肝癌靶向药物的研发进展-ppt课件.ppt

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1、肝癌靶向药物研究进展1ppt课件Contents目录01HCC信号通路研究进展信号通路研究进展02抗血管生成治疗在肝癌诊治中的应用抗血管生成治疗在肝癌诊治中的应用及及肝癌靶向药物的研发进展肝癌靶向药物的研发进展03阿帕替尼在肝癌诊治中的研究探索阿帕替尼在肝癌诊治中的研究探索2ppt课件VEGF/VEGFR是血管生成的重要通路Anna-Karin Olsson et al. Nature Reviews Molecular Cell Biology 7, 359-371 (May 2006)lVEGFR2 VEGFR2 在血管内皮激活的下游效应包括细胞增殖,迁移,通透性和生存,在血管发生和血管生

2、成中起首要作用首要作用。VEGFR1VEGFR3VEGFR2l VEGFR1 主要负责对单核细胞和巨噬体迁移的正调控。l VEGFR3 主要与淋巴管的生成相关。3ppt课件TACE术后残余癌组织VEGF阳性细胞数显著增加对照组TACE组VEGF阳性肿瘤细胞通过褐染鉴别Wang B(1), Xu H, Gao ZQ,er al. Increased expression of vascular endothelial growth factor in hepatocellularcarcinoma after transcatheter arterial chemoembolization. A

3、cta Radiol. 2008 Jun;49(5):523-9.4ppt课件TACE术后快速进展患者VEGF-A水平显著升高Rapid growth of HCC (+) (n =25)Rapid growth of HCC (-) (n =15)Differences of data caused by TACE:VEGF-A (pg/mL)127.6 pg/mL, vs. 46.1 pg/mL, p=0.057Hsieh MY, Lin ZY, Chuang WL. Serial serum VEGF-A, angiopoietin-2, and endostatin measureme

4、nts in cirrhotic patients with hepatocellular carcinoma treated by transcatheter arterial chemoembolization. Kaohsiung J Med Sci. 2011 Aug;27(8):314-22.5ppt课件Contents目录01HCC信号通路研究进展信号通路研究进展02抗血管生成治疗在肝癌诊治中的应用抗血管生成治疗在肝癌诊治中的应用及及肝癌靶向药物的研发进展肝癌靶向药物的研发进展03阿帕替尼在肝癌诊治中的研究探索阿帕替尼在肝癌诊治中的研究探索6ppt课件抗VEGF/VEGFR的主要药

5、物概览制剂类型作用主要靶点代表制剂抗VEGF 抗体结合和中和游离的 VEGFVEGFBevacizumab(贝伐珠单抗)抗VEGFR 抗体通过与受体结合阻断 VEGFVEGFR-2IMC-1121B (Ramucirumab)可溶性VEGFR结合和中和游离的 VEGFVEGF, PIGFVEGF-BVEGF Trap (AVE0005 Aflibercept)小分子TKIs直接作用于VEGFR酪氨酸激酶,阻断VEGFR信号传递VEGFR-1VEGFR-2PDGFR-c-kit, Flt-3BAY 43-9006(索拉非尼)SU11248(舒尼替尼)Regorafenib(瑞格非尼)Apatin

6、ib(阿帕替尼)7ppt课件奠定索拉非尼肝癌适应症的大型研究8ppt课件Contents目录01HCC信号通路研究进展信号通路研究进展02抗血管生成治疗在肝癌诊治中的应用抗血管生成治疗在肝癌诊治中的应用及及肝癌靶向药物的研发进展肝癌靶向药物的研发进展03阿帕替尼在肝癌诊治中的研究探索阿帕替尼在肝癌诊治中的研究探索9ppt课件阿帕替尼具有高效抗血管生成作用10ppt课件阿帕替尼体外对VEGFR-2激酶活性产生高度、选择性抑制1. Li et al. BMC Cancer 2010, 10:529 2.Wilhelm SM, et al. Cancer Res. 2004:64;7099-7109

7、. 3.Mendel DB, et al. Clin Cancer Res, 2003, 9(1), 327-337. 4.Harris PA, et al. J Med Chem. 2008, 51(15), 4632-4640.11ppt课件阿帕替尼临床前研究结论阿帕替尼高度选择性抑制剂VEGFR-2,避开其他血管靶向小分子抑制剂的脱靶效应(如由于对c-KIT, FLT3抑制而产生的骨髓抑制)通过抗肿瘤新生血管发挥抗肿瘤作用口服给予大鼠后在肝脏、小肠、肺部分布较高;有效剂量下动物耐受性良好。12ppt课件阿帕替尼晚期肝癌期临床研究单臂、随机、开放、多中心期临床研究肿瘤药物临床研究Simon

8、二阶段设计法 主要研究终点:疾病进展时间(TTP) 次要研究终点:总生存期(OS),客观缓解率(ORR),疾病控制率(DCR),血清甲胎蛋白(AFP)水平,生活质量评分(QoL),药物的安全性 无法或不愿意进行手术和经肝动脉介入治疗 未经过系统化疗和分子靶向治疗 Child-pugh肝功能评级:A级 BCLC分期:B或C期 ECOG 评分0-2 预计生存期12周(第一阶段为36例,第二阶段扩大样本至121例)R阿帕替尼850 mg qd(28天为1周期)(N=70)阿帕替尼750 mg qd(28天为1周期)(N=51)随访至疾病进展或符合终止标准13ppt课件主要研究终点mTTP (全分析集

9、)分组mTTP (95% CI), 月p 值850 mg4.21 (2.14,5.86)0.2629750 mg3.32 (2.04,5.86)疾病进展时间(月)非头对头研究Oriental StudyApatinib Phase II索拉非尼:mttp=2.8月阿帕替尼:mttp=4.21月/3.32月分组mTTP (95% CI), 月p 值索拉非尼28 2633580.0005安慰剂14 13515514ppt课件次要研究终点OS (全分析集)分组mOS (95% CI), 月p 值850 mg9.71 (6.61,12.04)0.7671750 mg9.82 (5.71,12.07)存

10、活率总生存期(月)p=0.7671分组mOS (95% CI), 月p 值索拉非尼6.5 (5.56,7.56)0.014安慰剂4.2 (3.72,5.46)Apatinib Phase IIOriental Study阿帕替尼:mOS=9.71月/9.82月索拉非尼:mOS=6.5月15ppt课件阿帕替尼肝癌期临床研究受到国际认可 入选2014 ASCO 壁报 highlights session16ppt课件III期临床研究正在开展中17ppt课件肝癌III期临床研究进行中f随机、双盲、安慰剂平行对照、全国多中心随机、双盲、安慰剂平行对照、全国多中心主要入选标准 年龄18严格符合临床诊断标准或经病理学确诊的HCC系统化疗或索拉非尼等靶向治疗失败或不可耐受Child-Pugh肝功评级:A级和较好的B级(7分);BCLC分期: B-C期ECOG 评分0 -1(N=360)随 机阿帕替尼阿帕替尼 750 mg, P.O., Q.D.750 mg, P.O., Q.D.安慰剂安慰剂 P.O., P.O., Q.Q.D.D.随访至死亡(N=240)(N=120)主要疗效指标:总生存期(OS)次要疗效指标:至疾病进展时间(TTP),无进展生存期(PFS),3/6/12个月的无进展生存率,客观缓解率(ORR),疾病控制率(DCR)等18ppt课件THANK YOU!19ppt课件

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