1、肝素与抗凝李 阳1.-2019/11/12生理止血 是指血管受损后机体启动的引起出血自行停止的过程 一期止血-形成血小板止血栓 二期止血-可溶的纤维蛋白原转变成不溶的纤维蛋白（永久止血）2.-2022-4-9生理止血过程示意图3.-2022-4-9凝血过程示意图4.-2022-4-9凝血因子的某些特性5.-2022-4-9血液中的抗凝物质 丝氨酸蛋白抑制物 1、抗凝血酶（抗凝血酶） 2、HC 3、血浆肝素和肝素样物质？ 蛋白质C系统 TFPI（主要抗凝物质） 肝素：正常人血浆中肝素的含量为0.1U/毫升6.-2022-4-9肝素是什么 因最初得自肝脏而得名 是分子量大小各异的一种硫酸化的葡萄糖
2、胺聚糖的统称 肝素广泛存在于哺乳动物肝、肺、肠黏膜中，多与蛋白质结合成复合体存在7.-2022-4-9肝素的结构8.-2022-4-9肝素的发现及发展 1916 Mclean 1937 大规模生产 1968 肝素通过AT发挥作用（肝素纯化、凝血瀑布） 1976 只有部分肝素分子能与AT结合（30-50%） 1976 抗IIa活性与肝素分子长度有关，抗Xa活性与 肝素分子长度无关 1976 LMWH发明 1981 特殊的戊糖序列四肝素与AT的结合位点9.-2022-4-9UFH与LMWH 普通肝素（UFH）： 分子量 3K-56K T T1/21/2=1.0-2h 低分子量肝素： 分子量 4.5
3、K-5K T T1/21/2=3-5h10.-2022-4-9肝素的抗凝机制 作为抗凝血酶的辅因子 刺激VEC释放TFPI11.-2022-4-9肝素的抗凝机制 需要AT 加速AT活性 与AT形成复合物 -临床荟萃 2004年4月5日 第19卷 第7期 胡大一12.-2022-4-9肝素的抗凝机制UFH-AT复合物能够复合物能够灭活多数外源性凝灭活多数外源性凝血因子血因子抗抗a和a的效果的效果和肝素分子量的大和肝素分子量的大小有关小有关促进促进VEC释放组织释放组织因子途径抑制物因子途径抑制物13.-2022-4-9肝素的抗凝机制14.-2022-4-9肝素的特点 增强微血管增强微血管的的通透
4、性通透性 肝素肝素和血小板和血小板相互作用相互作用 药理药理作用和药物作用和药物清除都清除都受糖链长度的受糖链长度的影响影响15.-2022-4-9肝素的局限性 个体化差异大 反弹 骨质疏松症和血小板减少症（HIT） 脂肪代谢紊乱16.-2022-4-9LMWH的作用特点 作用机制来自于较低的结合力 灭活a的能力较差 抗栓作用大于抗凝17.-2022-4-9低分子肝素的作用机制-血液净化 无法同时与AT和凝血酶结合，因此对凝血酶的作用减弱 但与AT的结合力增强，从而可迅速灭活Xa 保留了抗栓活性，且抗栓作用大于抗凝18.-2022-4-9戊糖序列19.-2022-4-9特殊的戊糖序列是肝素与A
5、T的结合位点 20.-2022-4-921.-2022-4-9普通肝素、低分子肝素抗Xa与抗IIa活性22.-2022-4-9肝素低分子肝素23.-2022-4-9肝素低分子肝素作用比较普通肝素普通肝素低分子肝素低分子肝素蛋白、内皮细胞、巨噬细胞高低生物利用度15-30%90%激活血小板强弱血小板4因子强弱肝素诱导的血小板减少症（HIT）1%0.1%监测抗凝活性常规非常规根据体重调整需要需要骨质疏松高低T1/21-1.5h3-4h鱼精蛋白中和可以部分24.-2022-4-9肝素与抗凝 CRRT抗凝治疗的历史25.-2022-4-9CRRT抗凝治疗的目的26.-2022-4-9CRRT中影响凝血
6、的因素 自身的凝血病理生理变化 滤器膜材料及几何特性与凝血 血流速度与凝血 血路管理等其他因素与凝血27.-2022-4-9凝血状况的评估（一）出血及血栓形成风险的评估Swartz分级标准危险度危险度出血倾向出血倾向极高危活动性出血高危活动性出血停止或手术、创伤后3d而7d28.-2022-4-9凝血状况的评估 无出血风险重症患者行CRRT时，可采用全身抗凝 高出血风险的患者，如存在活动性出血、血小板2.0、APTT60s或24 h内曾发生出血者在接受RRT治疗时，应首先考虑局部抗凝29.-2022-4-9危重病患者的凝血状况的特殊性 脓毒血症患者凝血障碍特点与抗凝 创伤患者凝血障碍特点与抗凝
7、30.-2022-4-9重症患者抗凝的特点 对于重症监护病房的患者而言，大多数合并过度全身炎性反应，尤其是在脓毒血症早期常常伴有内皮细胞损伤，导致凝血因子激活，出现消耗性血小板减少和弥散性血管内凝血倾向。其次，部分创伤，手术重症患者，往往合并严重活动性出血或出血倾向。上述患者在需要行CRRT时，抗凝不当可能增加大出血和血栓形成的风险，甚至危及生命。31.-2022-4-9理想抗凝剂监测凝血功能简单、可靠有较为成熟可行的应用方案药物半衰期短，且有相应的拮抗剂廉价的商品化成品，体内外均有确切抗凝活性不影响血小板的数量及质量，严重出血并发症少，对代谢无影响32.-2022-4-9迄今为止，未有一种抗
8、凝剂可以完全符合上述要求33.-2022-4-9什么情况下选择肝素抗凝？ 对于临床上没有出血性疾病的发生和风险；没有显著的脂代谢和骨代谢的异常；血浆抗凝血酶III活性在50以上；血小板数量、血浆部分活化凝血酶原时间、凝血酶原时间、国际标准化比值、D一双聚体、纤维蛋白原定量正常或升高的患者，推荐选择普通肝素作为血液透析的抗凝药物。34.-2022-4-9肝素抗凝的优势 文献报道，UFH全身抗凝占所有抗凝方法的42.9% 有拮抗剂 可靠的监测指标35.-2022-4-9普通肝素（UH）的优缺点UH的最大优点是相关临床经验多，半衰期短，约为0.5-2h，有拮抗剂，常规实验室检查能监测其作用，价钱便宜
9、。不利之处：个体之间差异很大，无法预测，容易引发出血。肝素很少被滤器清除 选择普通肝素作为血液透析的抗凝剂，推荐在血滤器前给药以达到体外抗凝作用强于患者体内抗凝作用的效果。36.-2022-4-9肝素全身抗凝负荷剂量2 0005 000 IU，维持剂量500-2 000 IU/h负荷剂量2530 IU/kg，维持剂量510 IU/（kgh）每46 h监测APTT，调整普通肝素用量，以保证APTT维持在正常值的11.4倍 37.-2022-4-9推荐推荐意见意见 无无活动性出血且基线凝血指标基本正常患者的活动性出血且基线凝血指标基本正常患者的RRT，可采用普通，可采用普通肝素全身抗凝，并依据肝素
10、全身抗凝，并依据APTT或或ACT调整剂量调整剂量。(E级）级）38.-2022-4-9CRRT肝素抗凝的剂量和监测APTT(s)负荷剂量负荷剂量速率速率APTT复查间隔复查间隔65无减少100200U/h每4小时39.-2022-4-9肝素抗凝操作 1、普通肝素采用前稀释的患者，一般首剂量 1520mg，追加剂量 5 10mg/h，静脉注射；采用后稀释的患者，一般首剂量 2030mg，追加剂量 815mg/h，静脉注射；治疗结束前 3060 分钟停止追加。抗凝药物的剂量依据患 者的凝血状态个体化调整；治疗时间越长，给予的追加剂量应逐渐减少。40.-2022-4-9肝素抗凝操作 持续性肾脏替代
11、治疗（CRRT）采用前稀释的患者，一般首剂量 15 20mg，追加剂量 510mg/h，静脉注射或持续性静脉输注（常用）；采用后稀释 的患者，一般首剂量 2030mg，追加剂量 815mg/h，静脉注射或持续性静脉 输注（常用）；治疗结束前 3060min 停止追加。抗凝药物的剂量依据患者的凝 血状态个体化调整；治疗时间越长，给予的追加剂量应逐渐减少。41.-2022-4-9监测 1、以肝素作为抗凝剂时，推荐采用活化凝血时间（ACT）进行监测；也可 采用部份凝血活酶时间（APTT）进行监测。理想的状态应为血液净化过程中， 从血液净化管路静脉端采集的样本的 ACT/APTT 维持于治疗前的 1.
12、52.5 倍 ， 治疗结束后从血液净化管路动脉端采集的样本 ACT/APTT 基本恢复治疗前水平。42.-2022-4-9传统凝血状态评估指标 PT APTT TT Fig PLT D-二聚体43.-2022-4-9（二）传统凝血状态评估指标1、凝血酶原时间（Prothrombintime，PT）2、部分凝血活酶时间（Activatedpartialthromboplastintime,APTT）3、凝血酶时间（Thrombintime，TT）4、纤维蛋白原（Fibrinogen,FIB）5、D-二聚体6、血小板计数血小板功能试验（1）：低于50*109/L时，即可有“出血”倾向，但仅说明数量
13、是否足够，而并不能说明其质量和功能。10-50 *109/L的患者，仍表现很好的凝血功能。44.-2022-4-9注意 由于肝素的抗凝作用取决于机体对肝素的反应性、肝素的活性，故个体及产品差异较大；尤其是血液灌流治疗中吸附剂对肝素有一定量的吸附，所以我们强调肝素用量个体化。45.-2022-4-9l 定义：所有定义：所有接受肝素治疗的患者，无论其接触的剂量、途经，接受肝素治疗的患者，无论其接触的剂量、途经，都可能发生都可能发生HITHIT，若同时伴有，若同时伴有血栓形成，则称为血栓形成，则称为HITTSHITTSl机制：机制：HIT抗体抗体与与PF4-肝素结合产生：肝素结合产生：1.血小板激活
14、，释放颗粒血小板激活，释放颗粒2.释放释放PF4，中和肝素，中和肝素3.活化内皮细胞，表达活化内皮细胞，表达TF4.激活单核细胞，释放激活单核细胞，释放TF46.-2022-4-9 从左到右：红细胞、血小板、白细胞从左到右：红细胞、血小板、白细胞47.-2022-4-948.-2022-4-949.-2022-4-9肝素诱导的血小板减少（HIT）HIT可分为I型和型。I型HIT较常见，不是免疫性反应，很可能与肝素直接激活血小板有关，是一种良性反应，血小板数量下降程度较轻且可自行恢复。型HIT则是免疫介导的综合征，能引起严重血小板减少，且主要并发症并非出血而是血栓形成，临床可发生广泛的动、静脉血
15、栓形成(HITwith thrombosis syndrome，HITTS，HIT伴血栓形成综合征)。50.-2022-4-9发病机制 血小板因子4(PF4)通常存在于血小板a颗粒内，PF4的C端含高浓度赖氨酸残基，而肝素分子带大量负电荷，PF4可以高亲和力与之结合，形成肝素-PF4(H-PF4)大分子复合物。形成H-PF4后肝素则失去活性，这是体内肝素灭活的途径之一。肝素和PF4本身都不是抗原，但形成H-PF4复合物后，二者构象均发生改变，PF4构象变得松散，在第3、4半胱氨酸残基之间暴露出多个抗原表位，机体内发生免疫反应，产生免疫球蛋白(通常是IgG，少数情况下是IgA或IgM)直接与HP
16、F4作用形成IgG-HPF4复合物。IgG-HPF4结合到血小板膜受体上，进而引起大量血小板激活、聚集，血小板数量下降。血小板广泛激活后，血小板膜囊泡释放微颗粒，激活凝血系统，凝血酶形成增加，活化的血小板与凝血因子相互作用最终导致血栓形成。51.-2022-4-9肝素诱导的血小板减少症(HIT)的作用机理52.-2022-4-9临床表现 血小板数量进行性下降往往是HIT的首发症状，常于应用肝素5天后出现(除非先前曾接受肝素治疗)，血小板计数常低于100109L，停药57天(也可能1个月)后，血小板计数常升至正常。动脉血栓栓塞最常发生于脑、外周动脉或留置导管部位，导致中风、四肢缺血或器官缺血、梗
17、死。深静脉血栓形成是HIT更常见的并发症，多见于下肢深静脉与肺动脉，静脉与动脉血栓栓塞之比为4：1。部分患者局部注射部位可出现痛性红斑或皮肤坏死。HIT的急性反应包括寒战、肌僵直、发热、心动过速、大汗及恶心等，罕见症状有急性一过性遗忘，重者出现顺行性遗忘，一般不超过24小时。53.-2022-4-9诊断 尚无可靠确诊方法，目前主要根据临床表现结合HIT抗体检测而确诊。HIT抗体检测方法有两大类：激活法(功能测定)和抗原测定法。激活法已应用二十余年，主要检测肝素依赖性血小板激活的IgG HIT抗体。而抗原测定法是Amiral等于1992年发现并证实PF4是HIT的主要抗原后开始应用。有人提出满足
18、以下条件者可确诊：应用肝素前，血小板计数正常(120109L)；应用肝素后血小板进行性降至(60100109L或较应用前下降50；或血小板计数较应用肝素前下降30，并伴有急性血栓形成；HIT抗体阳性；停用肝素后血小板计数恢复正常；排除其他引起血小板减少的原因。54.-2022-4-955.-2022-4-94T4T积分积分56.-2022-4-9临床快速诊断 03分：HIT可能性极小（5%） 45分：HIT可能性较小（10%-30%） 68分：HIT可能性较大（30-80%）一般需停用肝素57.-2022-4-9HIT的治疗 对于接受肝素治疗的患者出现血小板减少和血栓并发症，HIT并不是唯一的
19、原因，HIT很少从一开始就得到非常明确的诊断，因此我们所提出的治疗建议既包括那些高度可疑的HIT患者，也包括通过HIT抗体的检测呈阳性的确诊患者。如果发生了HIT首先要停用肝素，但应用肝素抗凝治疗的患者多数是为了预防或治疗动静脉血栓栓塞性疾病，发生HIT后血栓形成的危险就更大了，停用肝素后必须加用其他抗凝药物。由于普通肝素和低分子肝素都可以诱发HIT，因此在应用普通肝素过程中如果怀疑或确定发生了HIT，不可以用低分子肝素替代普通肝素。直接凝血酶抑制剂分子结构与肝素类药物完全不同，不会诱发HIT，抗凝效果与普通肝素相似且可以根据活化部分凝血活酶时问测定(APTT)或活化凝血时间(ACT)值来调整
20、抗凝强度，因此常用来作为肝素类药物的替代抗凝剂。两种直接凝血酶抑制剂阿加曲班、来匹卢丁已在美国被批准用于治疗HIT，比伐卢定也是一种直接凝血酶抑制剂，近期的一些研究显示其在HIT治疗方58.-2022-4-9谢谢 谨此纪念肝素被发现100周年59.-2022-4-9人工改建的戊糖序列-磺达肝癸钠60.-2022-4-9常用抗凝药物抗凝特性61.-2022-4-9 肝素诱发血小板减少问题肝素诱发血小板减少常会发生于再次使用肝素的病人轻者12天后出现血小板计数少于80109/L，重者714天少于50109/L。Belton认为这主要与免疫有关。首先肝素使机体致敏，当再次使用肝素可激发免疫机制而产生
21、抗体；此外肝素可作为半抗原，与血小板膜结合形成全抗原。62.-2022-4-9按时间分类1、急性HIT：使用肝素24h内血小板开始下降，100天内曾使用肝素循环中已有HIT抗体2、典型HIT使用肝素后5-7天，抗体产生，血小板开始下降，7-14天血小板下降至阈值3、迟发型迟发型HIT停停用肝素后几天发生血小板用肝素后几天发生血小板下降，下降，2001报道第报道第一例，一例，占占HIT3-5%。63.-2022-4-9HIT1. 近期近期（100天）使用肝素类药物天）使用肝素类药物2. 血小板下降血小板下降100109/L，或或较基础值下降较基础值下降50%较基础值下降较基础值下降50%3. 症
22、状性血栓形成如深静脉症状性血栓形成如深静脉血栓血栓4. HIT抗体抗体检测阳性检测阳性64.-2022-4-9处置1. 停停用用肝素类药物肝素类药物2. 直接凝血酶抑制剂直接凝血酶抑制剂(DTI）治疗）治疗3. 高高危险性或活动性出血患者，可输注危险性或活动性出血患者，可输注血小板，原则上血小板，原则上不主张预不主张预防性输注血小板防性输注血小板65.-2022-4-9HP时常规肝素使用方法 全身肝素化法（最常用）：由于吸附剂表面较透析膜粗糙，而且比表面积（800-1000/g)比一般透析膜（0.8-1.5)大,故与血液接触面也显著增加,因此HP时的肝素量也应该比普通透析要大,首次剂量为1.0
23、-2.0mg/kg体重，然后8-10mg/半小时，在灌流结束前30分钟停用。摘自血液净化学第355页/第十三章血液灌流/五、操作方法/（二）肝素化的方法66.-2022-4-9 灌流前的准备： 1、预冲液。 2、预冲顺序。 3、如果患者处于休克或低血容量状态时，可于灌流治疗开始前进行体外预冲，预冲液可采用生理盐水、代血浆、新鲜血浆或5%白蛋白，从而降低体外循环对患者血压的影响67.-2022-4-9 无凝血功能障碍，常规肝素抗凝的患者，在灌流前检测凝血功能（PT、APTT、）的基础值，治疗515分钟间检测，使各项指标延长至基础值的180%，治疗结束时，恢复到基础值的140%。68.-2022-
24、4-9对于有出血倾向的患者在灌流前检测凝血功能（PT、APTT、ACT）的基础值，治疗515分钟后检测，使各项指标延长至基础值的140%，治疗结束时，恢复到基础值的140%。过程中每半小时监测PT、APTT、ACT等，及时调整用量。推荐用量：比常规肝素用量减少，具体用量依据凝血功能患者情况及医生经验而定。69.-2022-4-9鱼精蛋白鱼精蛋白的作用及使用的作用及使用 肝素是最强的有机酸，在生理pH下带有较强阴电荷，鱼精蛋白是鱼精子衍生物，呈强碱性（负阳离子），它能与强酸性（负阴离子）的肝素紧密结合，使肝素与AT分离。 血液净化治疗后对抗肝素，最好根据肝素血中的浓度决定鱼精蛋白用量。鱼精蛋白中和肝素的作用很快，可维持2小时之久。 鱼精蛋白过量会削弱血凝块结构，降低血小板功能。70.-2022-4-9（三）全血粘弹性凝血检查指标lSonoclot凝血及血小板功能分析仪l血栓弹力图71.-2022-4-9生理止血 生理止血的定义 生理止血的基本过程：一期止血二期止血72.-2022-4-9血液凝固与抗凝l血液凝固的实质l血液凝固有赖于多种凝血因子的参与73.-2022-4-9肝素抗凝的剂量及方法 5000-2000U的UFH加入预冲液进行闭路循环74.-2022-4-9凝血过程示意图75.-2022-4-9
