1、神经内分泌肿瘤研究进展OBU140409096| Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only2神经内分泌肿瘤疾病概述流行病学命名和分类临床表现诊断治疗神经内分泌肿瘤是一组起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的异质性肿瘤NEN可以是功能性或非功能性，其包括一组异质性的肿瘤1,2胃肠胰腺神经内分泌肿瘤(GEP-NEN)2胰岛细胞瘤1嗜铬细胞瘤/副神经节瘤1,2分化差的/小细胞/非典型肺类癌1肺小细胞肺癌1,2Merkel细胞癌1,2神经内分泌肿瘤 (NEN): 是一组异质性肿瘤 1. National
2、 Comprehensive Cancer Network. Neuroendocrine tumors. In: NCCN Practice Guidelines in Oncology: Neuroendocrine Tumors. V.1. 2008. 2. Modlin IM, Kidd M, Latich I, Zikusoka MN, Shapiro MD. Gastroenterology. 2005;128(6):1717-1751.*2000年美国人群每100,000人的年龄调整年发生率;来自SEER 登记消化系统消化系统(2.89)胰腺 (0.32)肝脏 (0.04)胃 (
3、0.30)十二指肠(0.19)空肠/回肠(0.67)盲肠(0.16)阑尾(0.15)结肠 (0.20)直肠 (0.86)肺 (1.35)胸腺(0.02)其他/未知(0.74)(每100,000人的发生率)*1.Ramage JK, Davies AH, Ardill J, et al. Gut. 2005;54:iv1-iv16. 2.Yao JC, Hassan M, Phan A, et al. J Clin Oncol. 2008;26:3063-3072. 3.Kufe DW, Pollock RE, Weichselbaum RR, et al. eds. Holland-Frei
4、Cancer Medicine, 6th ed. Hamilton (ON): BC Decker; 2003. 神经内分泌肿瘤主要的肿瘤部位流行病学OBU140409096NEN发病率逐年增高*SEER =监测、流行病学和最终结果 (恶性NENs)* 从从1975年到年到2004年发病率约增长年发病率约增长5倍倍 挪威登记研究中发病率约增长挪威登记研究中发病率约增长7倍倍发病率（每发病率（每10万人）万人）1.401973年年197519771979198119831985198719891991199319951997199920012003NEN发病部位1.201.000.800.600
5、.400.200肺结肠小肠直肠胰腺Yao JC, Hassan M, Phan A, et al. J Clin Oncol. 2008;26:3063-3072.NRC = 挪威肿瘤注册项目.SEER = 美国“监督、流行病学和结局结果”组织此授权来自Hauso et al.1 1. Hauso O, Gustafsson BI, Kidd M, et al. Cancer. 2008;113(10):2655-2664. 2. Yao JC, Hassan M, Phan A, et al. J Clin Oncol. 2008;26(18):3063-3072.监测，流行病学和最终结果，
6、美国黑人监测，流行病学和最终结果，美国白人挪威癌症登记资料876543210总发病率（每10万人）1993-1997 2000-2004 2个最大的NEN数据库显示NEN发病率在升高1 升高的准确原因未知，但是可能包括：诊断技术的改善1,2疾病意识的增强/肿瘤筛查更加频繁1,2环境因素2 不同种族人群NEN发病率日益上升OBU140409096Yao JC, Hassan M, Phan A, et al. J Clin Oncol. 2008;26:3063-3072.第1列为2005年SEER数据；其它列为2004年SEER数据中29年患病率数据分析患病率患病率肿瘤肿瘤1,200,0001
7、,100,000100,000021,42728,66432,35365,836103,3121,168,000结直肠神经内分泌胃胰腺食道肝胆NEN病例甚至多于胃癌和胰腺癌病例总和NEN是一组起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的异质性肿瘤过去30年间，NEN发病率增加了5倍消化道是NEN最常见的原发部位NEN起源及流行病学小结命名和分类OBU1404090961111NEN命名的变迁19世纪初提出NEN的名称NEN的自然病程和临床表现常被误解不同的命名引起混淆百年以前被称作“类癌”最初定义为“类似于癌症的”暗示惰性的疾病状态，未认识到所有内分泌肿瘤均有恶性潜能“类癌”名称的使用应局限于“类癌综合
8、征”要根据肿瘤部位、分化和进展程度来定义1. Klppel G. Endocr Pathol. 2007;18:141-144. 2. Williams ED, Sandler M. Lancet. 1963;1:238-239. 3. Ong SL, Garcea G, Pollard CA, et al. Pancreatology. 2009;9:583-600. 4. Klimstra DS, Modlin IM, Adsay NV, et al. Am J Surg Pathol. 2010;34:300-313. NETAPU瘤类癌癌像不同部位NENOBU140409096不同部位
9、NEN通常根据是否能产生多肽引起相关症状而分类（有功能VS无功能）1,2既往根据胚胎起源来划分3前肠中肠后肠目前推荐以原发肿瘤部位 来进行NEN的分类1. Modlin IM, berg K, Chung DC, et al. Lancet Oncol. 2008;9:61-72. 2. Modlin IM, Kidd M, Latich I, et al. Gastroenterology. 2005;128:1717-1751. 3. NCCN. In: Practice Guidelines in Oncology. V.1. 2008. February, 2008. 4. Klims
10、tra DS, Modlin IM, Adsay NV, et al. Am J Surg Pathol. 2010;34:300-313. 前肠前肠 胸腺 食道 肺 胃 胰 十二指肠中肠中肠 阑尾 回肠 盲肠 升结肠后肠后肠 远端大肠 直肠NEN命名NEN是指所有高、中、低分化的肿瘤NETs（neuroendocrine tumors）是指高、中分化的神经内分泌瘤NEC（neuroendocrine carcinoma）是指低分化的神经内分泌癌中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识. 临床肿瘤学杂志. 2013; 18(9):815.CSCO 神经内分泌肿瘤专家委员会, 临床肿瘤学杂志,2013,
11、18(9): 815-832.病理学特征ENETSENETSNCCN/WHO(2010)NCCN/WHO(2010)NANETSNANETS分化好的神经内分泌瘤G1(类癌)高分化分化好的神经内分泌瘤G2高分化分化差的神经内分泌癌(小细胞)G3(大细胞或小细胞)低分化混合性外分泌-内分泌癌(MEEC)混合性腺神经内分泌癌(MANEC)低分化瘤样病变(TLL)增生性和癌前病变注:组织学上分化好的神经内分泌肿瘤，而Ki-67指数高(20%50%)的病例，推荐诊断为高增殖活性NETs，以提供临床医师在治疗上考虑选用不同于NEC的治疗方案2010 年WHO 版NENs 分级与以往的ENETS 及NANE
12、TS 分级的比较本共识pNENs部分推荐使用2010年WHO的TNM分期系统重要重要: 所有的神经内分泌肿瘤都是潜在恶性的所有的神经内分泌肿瘤都是潜在恶性的WHO Classification 2010: Neuroendocrine Neoplasms of the GEP SystemWHO Classification 2010WHO Classification 2010NEN要根据肿瘤部位、分化和进展程度来定义根据其胚胎起源，一般分为前肠、中肠或后肠肿瘤目前推荐以原发肿瘤部位来进行NEN的分类根据WHO2010分类，胃肠胰神经内分泌肿瘤分为神经内分泌瘤 （ 1 级 、 2 级 ） 和
13、 神 经 内 分 泌 癌 （ 3 级 ）所有的神经内分泌肿瘤都是潜在恶性的NEN命名分类小结临床表现Vinik A, et al. Pancreas. 2009 Nov;38(8):876-89123456789原发原发肿瘤生长肿瘤生长转移转移皮肤皮肤潮红潮红*腹泻腹泻*死亡死亡非典型腹部症状非典型腹部症状诊断预计时间诊断预计时间: 5 到到 7 年年*类癌综合征症状类癌综合征症状时间（年）时间（年）NEN自然病史自然病史OBU140409096NEN根据是否具有激素分泌功能和有无出现激素引起的临床症状，可以分为功能性和非功能性两大类NEN的临床表现变化范围较大，且大部分是恶性的NEN能分泌有
14、生物学活性的肽类和胺类，有时与类癌综合征以及其他功能性症状有关 胃泌素瘤 胰岛素瘤 血管活性肠肽瘤 胰高血糖素瘤最初的临床症状通常是非特异性的 多种症状如潮红、腹泻和腹部绞痛，且经常错被误地认为是由于其它病变造成的Vinik A, et al. Pancreas. 2009 Nov;38(8):876-89.NEN的临床表现的临床表现GEP-NENGEP-NEN的症状主要包括以下三类的症状主要包括以下三类与激素相关的特异性症状（激素特异综合征）： 胰腺NEN的患者会表现出该症状 表现为低血糖（胰岛素瘤）、消化性溃疡症状（胃泌素瘤）、霍乱样症状（VIPoma）等 症状出现多在疾病早期 症状特异性
15、强，容易引起临床重视，诊断多不困难GEP-NEN的症状的症状与激素释放相关的非特异性症状（类癌综合征）（类癌综合征）： 多出现在中肠NEN（阑尾、空回肠、盲肠、升结肠） 与血液中的5-羟色胺升高有关 由于5-羟色胺可经肝脏灭活，因此典型症状出现时，往往都已经发生了肝脏转移 表现为潮红、腹泻等 症状不典型，不容易引起临床重视肿瘤本身引起的非特异症状（肿瘤综合征）（肿瘤综合征） 出现在疾病晚期 表现为腹部肿块、消瘦、乏力、黄疸、腹痛等 症状尽管不典型，但是能够引起临床重视GEP-NEN的症状的症状OBU140409096NEN分为功能性和非功能性两大类NEN通常无症状或症状不明确NEN的症状可分为
16、激素特异综合征、类癌综合征、肿瘤综合征NEN在诊断时，往往已经到了疾病晚期NEN临床表现小结临床表现小结诊断OBU140409096病史和体格检查 特征性症状 (干燥性潮红、绞痛和夜间腹泻)发生于8%-35%转移性NEN患者1,2肿瘤标记物3嗜铬蛋白A (CgA)尿5-羟吲哚乙酸 (5-HIAA)其它生物标记物, 包括胰高血糖素、胃泌素等影像学检查4生长抑素受体显像 （Octreoscan)CT超声内镜 (仅对于胰腺NEN)正电子发射断层扫描 (PET)病理诊断1. Rorstad O. J Surg Oncol. 2005;89(3):151-160. 2. Toth-Fejel S, Po
17、mmier RF. Am J Surg. 2004;187(5):575-579. 3. Ferolla P, Faggiano A, Mansueto G, et al. J Endocrinol Invest. 2008;31(3):277-286. 4. Barakat MT, Meeran K, Bloom SR. Endocr Rel Cancer. 2004;11(1):1-18.诊断诊断NEN的系统方法的系统方法组织病理学分化好分化差表达NE标记物突触素（Synaptophysin，Syn）嗜铬粒蛋白（ Chromogranin A ，CgA）增殖活性G1-G3分期pTNMNEN
18、病理诊断病理诊断治疗OBU140409096手术 根治性（少见）、 局部切除（常见）减瘤术 射频消融 栓塞 / 化疗性栓塞 / 放疗性栓塞（Spherex）药物治疗 化疗 生物疗法生长抑素类似物（善龙）、IFN- 分子靶向治疗 VEGF 受体抑制剂mTOR 抑制剂其它 TKIs放射治疗 非原发部位（骨、脑转移） 针对原发肿瘤（90Y- DOTATOC, 177Lu- DOTATATE）NEN治疗选择治疗选择对于局限性肿瘤，手术切除原发灶并对区域淋巴结进行清扫是首选的根治性治疗方法对于进展期肿瘤，姑息性减瘤手术也可以达到降低瘤负荷，减轻与激素分泌相关的临床症状或解除梗阻等并发症的目的手术治疗手术
19、治疗OBU140409096sst2sst5 凋亡凋亡 细胞生长细胞生长PI3KPDK1AktGSK3 p53Zac1mTOR p70S6Ksst2 JNKG proteinSHP1NF-KBG proteinG proteinSHP1SHP2SrcPTPMAPKp27 cGMPPKGsst2 和 sst5 结合可下调MAPKsst2 结合可激活P13K/Akt/mTOR 通路和SHP1 信号传导 抗增殖效应也是通过酪氨酸激酶调节来介导1. Theodoropoulou M, Zhang J, Laupheimer S, et al. Cancer Res. 2006;66:1576-1582
20、. 2. Florio T. Front Biosci. 2008;13:822-840. 3. Grozinsky-Glasberg S, Franchi G, Teng M, et al. Neuroendocrinol. 2008;87:168-181. 4. Susini C, Buscail L. Ann Oncol. 2006;17:1733-1742. 生物疗法生物疗法奥曲肽：直接抗增殖效应奥曲肽：直接抗增殖效应胃肠神经内分泌肿瘤（胃肠神经内分泌肿瘤（GI NENGI NEN）治疗）治疗OBU140409096以往的证据表明生长抑素类似物可能有抗肿瘤效应1-5 但这些研究都是小型
21、、单中心研究 研究没有使用安慰剂对照 研究纳入具有异质性的肿瘤人群 大多数研究不包括初治的患者PROMID研究标志着随机、安慰剂对照、III期临床试验时代的开始PROMID是一项随机、安慰剂对照、前瞻性研究，表明长效奥曲肽 30mg对高分化中肠NEN有着抗肿瘤效应6 1. Saltz L, Trochanowski B, Buckley M, et al. Cancer. 1993;72:244-248. 2. Arnold R, Trautmann ME, Creutzfeldt W, et al. Gut. 1996;38:430-438. 3. Di Bartolomeo M, Baje
22、tta E, Buzzoni R, et al. Cancer. 1996;77:402-408. 4. Arnold R, Rinke A, Klose KJ, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2005;3:761-771. 5. Panzuto F, Di Fonzo M, Iannicelli E, et al. Ann Oncol. 2006;17:461-466. 6. Rinke A, Mller HH, Schade-Brittenger C, et al. J Clin Oncol. 2009;27:4656-4663.长效奥曲肽抗肿瘤效应
23、临床研究长效奥曲肽抗肿瘤效应临床研究OBU140409096患者：高分化转移性中肠NEN患者未接受过治疗；进展情况未知N=85主要疗效终点：至肿瘤进展时间次要终点：肿瘤应答症状控制生存时间长效奥曲肽长效奥曲肽 30 mg im/28d安慰剂安慰剂im/28dRinke A, Mller HH, Schade-Brittinger C, et al. J Clin Oncol. 2009;27:4656-4663.1:1随随机机治疗直至治疗直至CT/MRI记录的肿瘤进展或死亡记录的肿瘤进展或死亡随机、双盲、安慰剂对照研究PROMID 长效奥曲肽长效奥曲肽III期研究期研究OBU140409096
24、PROMID 30mg长效奥曲肽可显著延长至肿瘤进展时间（长效奥曲肽可显著延长至肿瘤进展时间（TTP）中肠NEN长效奥曲肽长效奥曲肽 vs 安慰剂安慰剂HR=0.34 P=0.00007295% CI: 0.200.59基于保守性ITT分析患者（比例）患者（比例）1.0.75.50.2500612 18 24 30 36 42时间（月）时间（月）48 54 60 66 72 78长效奥曲肽 (n = 42)中位值：14.3 个月安慰剂 (n = 43)中位值：6.0 个月Rinke A, Mller HH, Schade-Brittinger C, et al. J Clin Oncol. 2
25、009;27:4656-4663.无论无论肝肿瘤负荷肝肿瘤负荷如何如何，长效奥曲肽长效奥曲肽30mg30mg都能延长患者的都能延长患者的TTPTTP 长效奥曲肽 : 10名患者 / 8例事件 中位TTP 10.35月安慰剂: 11名患者 / 10例事件 中位TTP 5.45月分层log-rank检验P10% 基于 ITTITT分析分析PROMID Rinke A, Mller HH, Schade-Brittinger C, et al. J Clin Oncol. 2009;27:4656-4663.长效奥曲肽具有稳定的安全性该研究中观察到的长效奥曲肽安全性与先前研究一致未观察到治疗相关的死
26、亡常见的严重不良事件: 胃肠道 (长效奥曲肽 n=6; 安慰剂 n=8) 造血系统 (长效奥曲肽 n=5; 安慰剂 n=1) 一般健康状态, 如疲劳、发热 (长效奥曲肽 n=8; 安慰剂 n=2)PROMID Rinke A, Mller HH, Schade-Brittinger C, et al. J Clin Oncol. 2009;27:4656-4663.PROMID研究的意义PROMID研究开启了 III期、随机、安慰剂对照试验的新时代PROMID研究证实： 长效奥曲肽30 mg能显著延长分化好的、转移性、中肠NEN患者的至疾病进展时间 与安慰剂相比， 长效奥曲肽降低肿瘤进展风险达
27、66% 无论是否是功能性NEN、肝肿瘤负荷大小或CgA升高与否， TTP均能得到很好的改善 安全性稳定1. Saltz L，et al. Cancer. 1993;72：244-248. 2. Arnold R，et al. Gut. 1996;38：430-438. 3. Di Bartolomeo M，et al. Cancer. 1996;77：402-408. 4. Arnold R，et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2005;3：761-771. 5. Panzuto F，et al. Ann Oncol. 2006;17：461-466. 6.
28、Rinke A，et al. J Clin Oncol. 2009;27：4656-4663.PROMID OBU140409096NCCN指南推荐奥曲肽用于晚期指南推荐奥曲肽用于晚期GI-NEN（有症状和无症状）（有症状和无症状）的一线治疗的一线治疗PROMID结果推动指南的更新结果推动指南的更新NCCN Guidelines Version 1.201338NCCN推荐奥曲肽用于有症状p-NEN的一线治疗p-NEN治疗的治疗的NCCN指南推荐指南推荐对于局限性肿瘤，手术切除原发灶并对区域淋巴结进行清扫是首选的根治性治疗方法。进展期肿瘤也可根据实际情况考虑姑息手术NCCN指南推荐奥曲肽用于晚
29、期GI-NEN（有症状和无症状）和有症状p-NEN的一线治疗NEN治疗总结OBU140409096飞尼妥 （依维莫司）40依维莫司适用于治疗以下患者： 不可切除的、局部晚期或转移性的、分化良好的（中度分化或高度分化）进展期胰腺神经内分泌瘤成人患者。推荐剂量 本品的推荐剂量为10mg每日一次。 本品每日一次口服给药，在每天同一时间服用，可与食物同服或不与食物同时服用（参见【药代动力学】）。 用一杯水整片送服本品片剂，不应咀嚼或压碎。对于无法吞咽片剂的患者，用药前将本品片剂放入一杯水中（约30ml）轻轻搅拌至完全溶解（大约需要7分钟）后立即服用。用相同容量的水清洗水杯并将清洗液全部服用，以确保服用了完整剂量。 价格：7500元/盒，每月两盒
