1、胃肠胰神经内分泌肿瘤的诊断与治疗1ppt课件神经内分泌肿瘤概述l定义:神经内分泌肿瘤（Neuroendocrine s，NET）定义为产生多肽激素，具有共同神经内分泌标记的肿瘤l所有NET都有恶性潜能l分类： 根据起源部位：前肠NETs中肠NTEs后肠NETs 根据有无激素分泌过多产生 相关症状：功能性NETs无功能性NETs中肠中肠空肠回肠阑尾升结肠前肠前肠呼吸道胸腺胃胆囊十二指肠胰腺后肠后肠横结肠降结肠直肠2ppt课件神经内分泌肿瘤发病部位l胃肠道:75% l胃(10%)，胰腺(10%)l小肠(30%)l直肠(20%)l阑尾(20%)l结肠(1.5cm时往往诊断时已伴有远处转移 即使已有远
2、处转移，若技术条件允许，还是应当按照肿瘤外科手术原则予以切除 争取保留足够的肠管及回盲瓣，尤其是对于伴有类癌综合征的患者 因大部分此类患者可能终生伴有胆汁淤积，胆囊切除术是可取的19ppt课件各部位局限期NETs手术原则l胃 I和II型胃NETs通常表现为惰性，故肿瘤直径小于2cm （最大为6cm）应由内镜切除，并予以术后随访。 肿瘤直径大于2cm、复发肿瘤或6个以上息肉，建议进行手术切除。 具有慢性萎缩性胃炎病理背景的I型胃NETs，应予以胃窦切除术以减少胃泌素分泌。 孤立的、散发III型胃NETs常常需要胃大部切除术及淋巴结清扫术。20ppt课件各部位局限期NETs手术原则l远端结肠和直肠
3、 肿瘤体积较小（12cm）且局限于黏膜或黏膜下层（T1）的情况下可以采用内窥镜下切除 经肛门切除术通常用于广基底或中等大小（12cm）局限于黏膜下(T1)远端直肠肿瘤 肿瘤体积较小、侵及固有肌层（T2）、EUS排除了淋巴结转移也考虑使用经肛门切除术 肿瘤大于2cm、肿瘤侵犯固有肌层或区域淋巴结阳性的肿瘤处理办法通常与直肠腺癌相似，根据距肛缘的距离 来原则经典的直肠低位前切除术（LAR）或经腹会阴联合切除术(APR) 21ppt课件各部位局限期NETs手术原则l胰腺 对于功能性的胰腺NETs，除了伴有ZES或小NF-PNETs （2cm）的患者，应尽可能考虑手术切除治疗 常规手术治疗对MEN1/
4、ZES患者的作用存在争议，因为这些患者若未接受广泛切除（Whiple切除术）则几乎无法得到治愈 pNETs的局部切除或摘除逐渐被推荐，更高的手术切除如胰腺十二指肠切除术（Whiple切除术）并没有作为常规推荐 除了胰岛素瘤，pNETs外科途径是经过剖腹手术，以便于对整个腹部进行探查和寻找转移的淋巴结 在非-MEN I胰岛素瘤患者，可采用腹腔镜的方法治疗，且有70%-100%的患者可以治愈 通常，在条件允许的情况下，应尽可能切除胰腺NETs原发病灶22ppt课件局限期其他治疗l症状控制 同广泛期疾病 常用药物生长抑素类似物 质子泵抑制剂l辅助治疗 目前没有证据表明，局限期GEP-NETs能够从任
5、何辅助药物治疗中获益 应当定期随访23ppt课件GEP-NETs治疗l广泛期GEP-NETs治疗24ppt课件NCCN推荐方案总结局部无法切除疾病伴或不伴远处转移 治疗 药物举例 理由/注释生长抑素类似物 奥曲肽 主要用于控制症状,(Category 2B) 兰瑞肽 对控制疾病进展作用有限化疗药物 链脲酶素;多柔比星; 细胞毒化疗药物疗效有限 达卡巴嗪;5-FU;替莫唑胺 舒尼替尼(cat 2B) 依维莫司(cat 2B)联合化疗 链脲酶素+ 多柔比星 链脲酶素+ 多柔比星+ 5-FU针对肝脏的治疗 动脉栓塞 可能是肝转移病灶为主(Category 2B) 栓塞放疗 患者姑息治疗的一种选择 (
6、射频消融, 冷冻疗法, 微波)25ppt课件ESMO治疗流程GEP-NET手术（根治切除、减瘤术、射频、栓塞）WHO 1Ki 67 20%生物治疗生长抑素类似物（ SMS）-干扰素联合治疗SMS +-干扰素SMS + 依维莫司SMS + 贝伐单抗化疗STZ + 5-Fu/DoxSTZ + Radoo1替莫唑胺+ 卡培他滨SMS控制症状化疗顺铂+ 足叶乙甙替莫唑胺+ 卡培他滨+ 贝伐单抗SMS控制症状 靶向放疗Lu277 DOTA-奥曲肽， Y90DOTATOC试验方案26ppt课件GEP-NETs的化疗l细胞毒性药物治疗对低增殖（Ki 6710%）的GEP-NETs 肿瘤的治疗价值有限，如典型
7、的中肠来源类癌（缓解率约10-15%），但是化疗是恶性胰腺内分泌肿瘤的标准治疗（缓解率约30-50%）。l目前常用的化疗药物有下列药物： 链脲霉素加5-氟脲嘧啶/阿霉素（缓解率约30%）， 替莫唑胺单药或联合卡培他滨（缓解率约35-40%）。 分化差的肿瘤（WHO分级3级）最常用顺铂/奥沙利铂加足叶乙甙（缓解率约40-60%），通常缓解期较短！l1982年，链脲霉素因其在小样本研究中观察到的ORR，被FDA批准用于神经内分泌肿瘤的化疗，未在中国上市。l之后未有化疗药物批准用于神经内分泌肿瘤。27ppt课件GEP-NETs的生物治疗l生物治疗，如生长抑素类似物和-干扰素已经被证实可以有效控制由于
8、激素产生和释放引起的相关临床综合征（类癌综合征，VIP瘤和胰高血糖素综合征）。 l这类药物用于无功能性肿瘤仍有争议，但是最近的一项研究提示，生长抑素类似物对功能性和无功能性肿瘤均有抗增殖效应（PROMID研究）。 l对生长抑素类似物和-干扰素其中一个药物耐药的患者，应用生长抑素类似物联合-干扰素依然有效。此外，-干扰素可以上调生长抑素2型受体的数量。28ppt课件生长抑素类似物及症状控制 有效率 l症状控制，% 7090 l生化指标控制，% 3575 l肿瘤客观缓解率，% 5 奥曲肽2 50 to 3 500 g s.c.，每天 至疾病 或症状 l 剂量 长效奥曲肽20, or 30 mg i
9、.m.，每月 进展或 不能耐受 兰瑞肽, 60120 mg s.c.， 每月 29ppt课件PROMIDPROMID研究结果：长效奥曲肽vs. vs. 安慰剂l样本量小（n=85）l研究达到主要研究终点：提高至疾病进展时间（14.3m vs. 6.0m ）l研究未达到次要研究终点：总生存期，症状控制率，生化指标缓解率，生活质量l对肝脏肿瘤负荷较低及原发部位肿瘤可切除患者疗效较好l对功能性及无功能性NETs的疗效无明显差异l作者推荐长效奥曲肽用于初治的肝脏肿瘤负荷较低的分化良好的转移性中肠来源神经内分泌肿瘤患者Rinke A et al. J Clin Oncol 2009; 27: 46564
10、66330ppt课件干扰素- - l作用 抗肿瘤增殖&抗分泌功能l用法 剂量范围：3 - 24106 l疗效 生化缓解率： 40% 疾病控制率： 15-40% 客观缓解率： 5-12%l毒性: 乏力 骨髓抑制 发热 流感样症状 抑郁Strosberg JR et al. Gastrointest Cancer Res 2008; 2: 113125.31ppt课件分子靶向治疗l抗血管形成药物（索坦，贝伐单抗）和m-TOR抑制剂（依维莫司）已经应用于GEP-NETs治疗，客观缓解率约10- 20%。 l2010年12月2日欧盟批准索坦，用于治疗不可切除或转移的，分化良好，疾病进展的胰腺神经内分泌
11、瘤（pancreatic neuroendocrine tumors, pNET） l目前菲律宾，韩国，哥伦比亚等国已批准索坦用于类似适应症。Oberg, Ann Oncol. 2010 May;21 Suppl 5:v223-7 32ppt课件mTORmTOR抑制剂: :依维莫司（everolomuseverolomus）Yao J，et al. J Clin Oncol,2010,28:6976.Pavel M, et al. ESMO 2010,Abstract LBA-8. Yao JC, et al. ESMO 2010,Abstract LBA-9.33ppt课件RADIANT-2
12、RADIANT-2：结论lRADIANT-2 是针对晚期NET患者最大的III期随机、双盲、安慰剂对照研究。依维莫司+奥曲肽对比安慰剂奥曲肽，疾病进展延迟了5.1个月。 l随访31个月，依维莫司+奥曲肽治疗晚期NET患者的安全性良好。 l本研究结果支持依维莫司+奥曲肽能够使具有内分泌症状(潮红和/或腹泻)的进展性晚期NET患者获益。James C. Yao, et al. 2011ASCO abstr 401134ppt课件RADIANT-3RADIANT-3：结论lRADIANT-3 是针对晚期NET患者最大的III期随机、双盲、安慰剂对照研究。依维莫司PFS取得显著的统计学差异和临床获益(
13、提高6.4月)。 l不管生物学标记物基线水平如何，依维莫司的治疗均可改善NET患者的PFS。 l本研究结果支持依维莫司用于进展的低或中分级NET的标准治疗。H. Lee et al. 2011 ASCO abstr 4009 35ppt课件RADIANT-2研究多变量分析(摘要编号4014) James C. Yao, et al. 2012ASCO abstr 401436ppt课件RAMSETE研究Pavel (Pavel (2012ASCO-2012ASCO-摘要编号4122)4122) l研究目的l旨在评价依维莫司单药治疗晚期无症状非胰腺NET患者的安全性& 疗效 l研究方法l接受依维
14、莫司 (10 mg/天）单药治疗的患者l主要终点: 中心放射审查的客观缓解率（根据RECIST 1.0）l研究结果lN=73，中位治疗时间: 193 天l55 (75%) 患者中止治疗； 原因包括疾病进展(n=23), 不良事件 (AEs n=23), 撤回知情同意(n=4), 死亡 (n=3), & 方案违背(n=2)l69例 (95%) 患者报告了治疗相关的所有等级不良事件 包括皮疹 (n=28; 38%), 腹泻(n=20; 27%), 粘膜炎(n=18; 25%), & 食欲下降(n=17; 23%)。27 (37%) & 18 (25%)例患者发生治疗相关的3级和4级不良事件&严重不
15、良事件 。37ppt课件RAMSETE研究Pavel (2012ASCO-Pavel (2012ASCO-摘要编号4122) 4122) Conclusions结论结论原发肿瘤进展后依维莫司单药治疗显示了很高的疾病稳定率并且中位PFS明显延长安全性和既往研究一致意义意义证实了胰腺NET（RADIANT-3）和功能性NET (RADIANT-2)以外NET中依维莫司的疗效38ppt课件分化良好的3级消化道神经内分泌肿瘤: 神话还是现实? PRONET研究组Scoazec (2012ASCO-摘要编号4129) l研究目的探讨是否所有神经内分泌肿瘤（NET）都可以根据2010WHO分类标准进行分类
16、l研究方法为期1年的前瞻性、流行病学研究，旨在评价新诊断神经内分泌肿瘤（NET）的特点及病理诊断自2010年8月至2011年7月，法国的所有病理实验室都受邀登记所有GEP-NET&pNET病例，小细胞癌除外研究者需对GEP-NET患者根据WHO2000进行形态学分类；并根据ENETS进行组织学分级(有丝分裂指数,Ki67指数)l研究结果在500家受邀中心中，80家参与了登记;共1417例新发病例被纳入&77例被排除(重复或符合排除标准)，共计得到1340个病例;778(58.1%)例为GEP-NET;660/778(85%)例分化良好,72(9%)例为低分化，&46(6%)例为类腺癌,未分类,
17、或无法评估;422(54.2%)例为G1,220(28%)例为G2,104(13.5%)例为G3,&32(4.1%)例未分级确认为G3的患者中,72(69%)例为低分化，21(20%)例为分化良好(平均Ki67指数为35%,范围介于25%-60%之间),&11(10.5%)例为类腺癌l结论分级&分化总体一致很大一部分G3NET都分化良好因而无法根据WHO2010进行分类。将来的分类中应该包含该类肿瘤，以便帮助临床医生确定是否应该按照NETG1/G2或NECG3来治疗39ppt课件靶向放疗- - 肽受体放射性核素治疗（PRRTPRRT）l生长抑素受体显像技术呈高摄取的患者可以选择应用多肽受体靶向
18、放射治疗。仍需通过进一步的随机临床试验确定PRRT的确切作用，通常PRRT用于二线治疗。40ppt课件类癌综合征的处理l表现： 皮肤潮红、腹泻、糙皮病l病因： 类癌肿瘤产生的激素、术后短肠综合症、由于胰腺外分泌功能不全引起的脂肪泻以及烟酸缺乏l治疗： 长效生长抑素类似物，增加剂量，缩短注射间隔时间，或增加短效剂 非特异性止泻药、减瘤术或使用干扰素(IFN)(IFN) 胆汁酸拮抗剂如考来烯胺（消胆胺）或考来替泊（降胆宁） 胰酶 补充烟酸或烟酰胺41ppt课件针对肝转移灶的治疗lNETs患者最常见的死亡原因：肝转移l治疗方案：肝叶切除、不规则的转移瘤切除术、术中射频消融或冷冻治疗或联合多种治疗方法
19、l影像引导技术下肝脏介入减瘤术：射频、冷冻和微波消融l栓塞、栓塞化疗、放射性微球栓塞术和经皮肝脏灌注42ppt课件GEP-NETs的预后l患者5年生存率降低的危险因素：l年龄增加危险比（HR）为1.05l未婚（HR=1.41）l肿瘤原发是位于胃（与原发部位为直肠者相比，位于胃的HR为2.26，位于十二指肠的HR为1.70，位于小肠的HR为1.85，位于结肠的HR为HR=1.83）l肿瘤分期晚（与未发生转移的相比，局部转移的HR为1.15，远处转移的HR为2.38，无法进行分期的HR为1.67）l早年间诊断（与在1995-1999年期间诊断的相比，诊断于2000-2004年期间的HR为0.70，诊断于2005-2009年期间的HR为0.43）43ppt课件 NET患者生存率降低主要与年龄增加、未婚、肿瘤的原发部位、晚期肿瘤及诊断的年份较早有关。相对于其他部位的NET，直肠NET患者的生存期较长。44ppt课件你重视NETNET了吗？左图2010 年年11 月月10 日日被定为第1 届神经内分泌肿瘤神经内分泌肿瘤全球年度宣传日，以此增进全球对该疾病的认知度。45ppt课件46ppt课件
