1、胆汁性肝硬化胆汁性肝硬化 内4-弓艳霞1简介简介形成原因：形成原因：胆汁分泌或排泄障碍胆汁分泌或排泄障碍胆汁成分胆汁成分: : 胆红素胆红素 胆汁酸胆汁酸 胆固醇胆固醇2衰老红细胞破坏衰老红细胞破坏血红蛋白血红蛋白200250mg200250mg“旁路性旁路性”胆红素胆红素非衰老红细胞来源非衰老红细胞来源15-30 mg15-30 mg非酯型胆红素非酯型胆红素与血浆白 蛋白结合肝窦肝窦与白蛋白分离与白蛋白分离小胆管小胆管总胆管总胆管肠道肠道原胆元原胆元小部分尿胆原（约020%）体循环体循环尿胆素尿胆素粪胆素粪胆素Z蛋白Y蛋白高尔基氏体微粒体内多种酶UDGT毛细胆管毛细胆管酯化胆红素酯化胆红素肾
2、脏肾脏尿胆元尿胆元尿胆元尿胆元光面内质网正常胆红素代谢正常胆红素代谢肝细胞肝细胞34胆汁淤积病变的部位胆汁淤积病变的部位肝细胞胆管胆汁酸病原微生物药物激素PFIC, BRIC, ICP原发性胆汁性肝硬化囊性纤维化原发性硬化性胆管炎胆结石肿瘤5分类分类肝内胆汁淤积性肝内胆汁淤积性 肝内细小胆管肝内细小胆管免疫相关免疫相关原发性原发性. .胆汁性肝硬化胆汁性肝硬化肝外胆管梗阻肝外胆管梗阻性性肝外胆管梗阻肝外胆管梗阻继发性继发性. .6原发性胆汁性肝硬化原发性胆汁性肝硬化(PBC)7自身免疫性肝病自身免疫性肝病自身免疫肝炎（自身免疫肝炎（AIH）原发性胆汁性肝硬化（原发性胆汁性肝硬化（PBC）原发性
3、硬化性胆管炎原发性硬化性胆管炎(PSC）8 AhrensAhrens等于等于19501950年命名年命名 与自身免疫有关与自身免疫有关 累及累及肝内小胆管肝内小胆管系统系统 慢性进展性胆汁淤积性肝脏疾病慢性进展性胆汁淤积性肝脏疾病 好发于中老年妇女好发于中老年妇女 高发年龄：高发年龄：35-6535-65岁岁 男男VSVS女女:1 VS 9:1 VS 9PBC简介简介9原发性胆汁性肝硬化（原发性胆汁性肝硬化（PBC）总胆管Duodenum肝内小胆管的破坏肝内小胆管的破坏10 PBCPBC的发病机制为胆小管炎症导致胆汁排泄受阻。的发病机制为胆小管炎症导致胆汁排泄受阻。由于胆小管炎症，临床初期即有
4、血清中由于胆小管炎症，临床初期即有血清中ALPALP和和-GT -GT 的明显升高，而的明显升高，而ALTALT、ASTAST只是轻中度升高，随着病只是轻中度升高，随着病情发展，胆汁成分（如胆汁酸、胆固醇、胆红素）情发展，胆汁成分（如胆汁酸、胆固醇、胆红素）在血液中潴留，进而出现血清中相应成分的升高，在血液中潴留，进而出现血清中相应成分的升高，因此本病黄疸发生缓慢。因此本病黄疸发生缓慢。 11目前认为引起肝内胆管破坏的原因主要是自身抗原即目前认为引起肝内胆管破坏的原因主要是自身抗原即丙酮酸脱氢酶二氢硫辛酰胺转乙酰酶（丙酮酸脱氢酶二氢硫辛酰胺转乙酰酶（PDC-E2PDC-E2）与自）与自身抗体相
5、互作用的结果。身抗体相互作用的结果。PDC-E2PDC-E2抗原不仅存在于线粒抗原不仅存在于线粒体中，也存在于体中，也存在于PBCPBC患者胆管的上皮细胞膜中，胆管患者胆管的上皮细胞膜中，胆管的上皮细胞膜上的的上皮细胞膜上的PDC-E2PDC-E2与血清中的与血清中的AMAAMA结合导致胆结合导致胆管上皮细胞的破坏。管上皮细胞的破坏。AMAAMA分分 M1M1M9 9M9 9个亚型，而个亚型，而M2M2亚亚型为型为PBCPBC的特异性致病抗体。的特异性致病抗体。12细胞免疫细胞免疫: :胆管的破坏与细胞毒胆管的破坏与细胞毒T T细胞或与细胞或与CD4CD4和和CD8CD8细胞产生的细胞因子直接
6、相关细胞产生的细胞因子直接相关遗传因素遗传因素:HLADR8:HLADR8抗原相关抗原相关13无症状期无症状期有症状期有症状期起病隐匿起病隐匿,10%,10%疲劳：似终末期肾病疲劳：似终末期肾病瘙痒：昼夜节律瘙痒：昼夜节律慢性进行性梗阻性黄疸慢性进行性梗阻性黄疸脂肪泻及脂溶性维生素吸收不良脂肪泻及脂溶性维生素吸收不良代谢性骨病代谢性骨病 骨质疏松骨质疏松 高胆固醇血症高胆固醇血症 脂黄瘤脂黄瘤( (眼睑眼睑) )肝脾肿大肝脾肿大 皮肤黏膜出血倾向皮肤黏膜出血倾向肝硬化和肝功能衰竭肝硬化和肝功能衰竭 14干燥综合征干燥综合征7272100100关节炎关节炎/ /关节病关节病444242硬皮病硬皮
7、病1515 2020自身免疫性甲状腺炎自身免疫性甲状腺炎1515 2020胆结石胆结石3333肾小管酸中毒肾小管酸中毒50506060恶性肿瘤恶性肿瘤 5.9 5.915尿尿RT:RT:尿胆红素阳性尿胆红素阳性 尿胆原减少或缺如尿胆原减少或缺如粪粪RT:24hRT:24h小时粪胆原定量减少小时粪胆原定量减少凝血酶原凝血酶原:,:,维生素维生素K K血清白蛋白血清白蛋白, ,球蛋白球蛋白, ,白球比例倒置白球比例倒置16ALP:ALP: 成人血清成人血清ALPALP主要来自肝脏，半衰期为主要来自肝脏，半衰期为7 7天。在胆汁淤积、肝天。在胆汁淤积、肝脏炎症及肝癌时，肝细胞过度制造脏炎症及肝癌时，
8、肝细胞过度制造ALPALP，经淋巴道及肝窦进，经淋巴道及肝窦进入血流，使血清入血流，使血清ALPALP升高。升高。 在肝细胞内在肝细胞内ALPALP与脂性膜紧密结合，胆汁淤积时，胆汁酸凭与脂性膜紧密结合，胆汁淤积时，胆汁酸凭借其表面活性作用，可将肝细胞内借其表面活性作用，可将肝细胞内ALPALP从脂性细胞膜上渗析从脂性细胞膜上渗析出来，引起血清出来，引起血清ALPALP显著升高。显著升高。 96% PBC96% PBC患者血清患者血清ALPALP升高，可见于疾病早期或无症状患者。升高，可见于疾病早期或无症状患者。 17-谷氨酰转肽酶（谷氨酰转肽酶（-GT-GT）正常人血清正常人血清-GT-GT
9、主要来自肝脏，肝内主要来自肝脏，肝内-GT-GT主要分布于肝细主要分布于肝细胞浆和肝内胆管上皮。胆汁淤积、肝脏炎症及肝癌时，血清胞浆和肝内胆管上皮。胆汁淤积、肝脏炎症及肝癌时，血清-GT-GT升高的机制与升高的机制与ALPALP相似。相似。-GT-GT的敏感性高于的敏感性高于ALPALP，但，但-GT-GT在体内分布广，在体内分布广，易受药物、易受药物、酒精等酒精等诱导，其特异性不如诱导，其特异性不如ALPALP。血清血清-GT-GT升高可以协助判断血清中升高的升高可以协助判断血清中升高的ALPALP为肝源性为肝源性18 ALT ALT 和和 AST:PBCAST:PBC患者的血清患者的血清A
10、LTALT和和ASTAST水平多为正常或轻度升高，一般不超水平多为正常或轻度升高，一般不超过正常值上限的过正常值上限的5 5倍。倍。19 血清胆红素血清胆红素血清胆红素水平有助于判定血清胆红素水平有助于判定PBCPBC患者的预后及决定肝移植的患者的预后及决定肝移植的时机。血清胆红素（主要是直接胆红素）升高是时机。血清胆红素（主要是直接胆红素）升高是PBCPBC患者较患者较晚期的表现。如果血清胆红素急骤上升晚期的表现。如果血清胆红素急骤上升, ,提示预后不良。提示预后不良。 胆汁酸胆汁酸血清胆汁酸水平反映胆汁淤积的敏感性高于血清胆红素。血清胆汁酸水平反映胆汁淤积的敏感性高于血清胆红素。PBCPB
11、C早期即可升高，早期即可升高，UDCAUDCA治疗也可降低。治疗也可降低。 总胆固醇总胆固醇约约60%60%患者血清胆固醇增高患者血清胆固醇增高, ,在肝衰时降低。在肝衰时降低。20抗线粒体抗体（抗线粒体抗体（AMAAMA）:AMA M2:AMA M2抗体特异性更高抗体特异性更高 IgMIgM升高升高抗抗Sp100Sp100抗体抗体抗抗gp210gp210抗体抗体核心蛋白核心蛋白p62p62抗体抗体核纤层蛋白核纤层蛋白B B受体受体(LBR(LBR）抗体）抗体21）血清血清AMAAMA诊断诊断PBCPBC的敏感性和特异性均超过的敏感性和特异性均超过95%95%。PBCPBC患者血清患者血清AM
12、AAMA通常为高滴度阳性（通常为高滴度阳性（1 1：4040）。）。线粒体膜上存在线粒体膜上存在9 9种自身抗原（种自身抗原（M1-9M1-9），与），与PBCPBC关系关系最大的是最大的是M2M2，而其他亚型诊断，而其他亚型诊断PBCPBC的特异性不如的特异性不如M2M2亚型。亚型。 22AMAAMA的滴度水平与的滴度水平与PBCPBC的临床病情无关。的临床病情无关。应用药物治应用药物治疗及肝脏移植成功后，血清疗及肝脏移植成功后，血清AMAAMA不消失。不消失。如果如果AMAAMA高滴度阳性，即使无高滴度阳性，即使无PBCPBC的症状及生化异常，的症状及生化异常，亦强烈提示为亦强烈提示为PB
13、CPBC。有极少数患者临床、生化及组织学均符合有极少数患者临床、生化及组织学均符合PBCPBC的诊断的诊断但但AMAAMA检测阴性，称为检测阴性，称为AMAAMA阴性的阴性的PBCPBC，这些患者的自这些患者的自然病程及相关的自身免疫状况和然病程及相关的自身免疫状况和AMAAMA阳性的阳性的PBCPBC患者患者无差异。无差异。 23 利用间接免疫荧光观察到抗利用间接免疫荧光观察到抗Hep2Hep2细胞中分散的大小细胞中分散的大小不同的斑点，称多核斑点，与原发性胆汁性肝硬化不同的斑点，称多核斑点，与原发性胆汁性肝硬化关系密切。这一自身抗体也存在于结缔组织病或关系密切。这一自身抗体也存在于结缔组织
14、病或PBCPBC之外的肝病。之外的肝病。 24CT MRCP ERCPCT MRCP ERCP对诊断对诊断PBCPBC通常并非必须通常并非必须对排除大胆管梗阻性疾病及其他有帮助对排除大胆管梗阻性疾病及其他有帮助25病理特点为肝内胆管病理特点为肝内胆管非化脓性炎症非化脓性炎症、肉芽肿形成、小胆管内、肉芽肿形成、小胆管内胆汁淤积、胆管破坏或消失，门脉周围炎、肝细胞碎屑状胆汁淤积、胆管破坏或消失，门脉周围炎、肝细胞碎屑状坏死最终导致肝纤维化及肝硬化。坏死最终导致肝纤维化及肝硬化。分分4 4期：第一期（胆管炎期期：第一期（胆管炎期) ) 第二期（细小胆管增生期）第二期（细小胆管增生期） 第三期（瘢痕期
15、）第三期（瘢痕期） 第四期（肝硬化期）第四期（肝硬化期）26碱性磷酸酶、碱性磷酸酶、-谷氨酰转肽酶等反应胆汁淤积的生化谷氨酰转肽酶等反应胆汁淤积的生化指标升高指标升高; ;B B超或胆管造影检查示胆管正常超或胆管造影检查示胆管正常; ;血清线粒体抗体血清线粒体抗体AMA-M2AMA-M2亚型阳性亚型阳性; ;如果血清如果血清AMA/AMA-M2AMA/AMA-M2阴性，病理检查符合阴性，病理检查符合PBCPBC的改变的改变 27继发性胆汁性肝硬化继发性胆汁性肝硬化原发性硬化性胆管炎原发性硬化性胆管炎药物性肝病药物性肝病自身免疫性胆管炎自身免疫性胆管炎肝结节病肝结节病肝炎肝硬化肝炎肝硬化2829
16、病因不明病因不明对症治疗对症治疗支持治疗支持治疗30低脂肪低脂肪高碳水化合物高碳水化合物高蛋白饮食高蛋白饮食脂肪摄入：脂肪摄入：40-50g/l40-50g/l31瘙痒的治疗瘙痒的治疗 消胆胺消胆胺 UDCAUDCA SAMeSAMe 抗组胺药抗组胺药 肝酶诱导剂肝酶诱导剂 阿片拮抗剂阿片拮抗剂 5-HT5-HT受体拮抗剂受体拮抗剂 抗抑郁药抗抑郁药瘙痒瘙痒考来烯胺考来烯胺（消胆胺）（消胆胺）（用餐前后各（用餐前后各4g）利福平利福平150mg,2次次/d其他经验性治疗其他经验性治疗肝移植术肝移植术32骨质疏松症的治疗骨质疏松症的治疗 慢性胆汁淤积疾病如慢性胆汁淤积疾病如PBCPBC、PSCP
17、SC可加重骨质疏松症，某些胆可加重骨质疏松症，某些胆汁淤积病变如移植物抗宿主反应，患者需要激素治疗，从汁淤积病变如移植物抗宿主反应，患者需要激素治疗，从而导致骨质疏松症缓慢加重；而导致骨质疏松症缓慢加重； 这些患者应从乳制品或钙剂中补充钙，这些患者应从乳制品或钙剂中补充钙，1500mg/d1500mg/d，可同时，可同时补充维生素补充维生素D D400-1000400-1000IU/dIU/d； 应每应每1 12 2年定期检查骨质密度和血清维生素年定期检查骨质密度和血清维生素D D水平；水平； 绝经后妇女可予激素进行替代治疗；绝经后妇女可予激素进行替代治疗；33脂溶性维生素缺乏脂溶性维生素缺乏
18、慢性肝炎、肝外胆汁淤积可因肠内胆汁酸减少而慢性肝炎、肝外胆汁淤积可因肠内胆汁酸减少而发生脂肪泻，导致脂溶性维生素吸收障碍发生脂肪泻，导致脂溶性维生素吸收障碍补充维生素补充维生素A A、D D、E E和和K1K1应当注意的是这些继发症状的治疗只是使症状暂应当注意的是这些继发症状的治疗只是使症状暂时得到缓解，且其疗效有限，应注意原发病治疗时得到缓解，且其疗效有限，应注意原发病治疗对于严重肝功能受损患者，还是考虑尽早进行肝对于严重肝功能受损患者，还是考虑尽早进行肝移植治疗移植治疗34药物治疗药物治疗熊去氧胆酸熊去氧胆酸S S腺苷蛋氨酸腺苷蛋氨酸激素和免疫抑制剂激素和免疫抑制剂35熊去氧胆酸（熊去氧胆
19、酸（UDCA）剂量：剂量：13-15mg/kg13-15mg/kg2-42-4年年作用机制作用机制36抑制胆固醇的合抑制胆固醇的合成，促进其排成，促进其排泌和转化泌和转化促进胆酸排泌并抑促进胆酸排泌并抑制其重吸收制其重吸收拮抗疏水性胆酸拮抗疏水性胆酸细胞毒，保护细胞毒，保护肝细胞肝细胞免疫调节免疫调节炎症抑制炎症抑制清除自由基抗氧化清除自由基抗氧化UDCAUDCA作用机制作用机制37免疫调节免疫调节134使使PBCPBC患者自身淋巴免疫功能正常化患者自身淋巴免疫功能正常化减少肝细胞膜减少肝细胞膜MHC-1MHC-1和和HLAHLA的过度表达的过度表达直接与糖皮直接与糖皮质激素受体质激素受体结合
20、发挥免结合发挥免疫调节作用疫调节作用2抑制抑制IL-2IL-2、IL-4IL-4、干扰素干扰素IFNIFN和肿瘤和肿瘤坏死因子坏死因子TNFTNF的产的产生提高生提高IL-10IL-10、IL-IL-1212的水平的水平38抑制细胞凋亡抑制细胞凋亡UDCAUDCA线粒体膜转移功能线粒体膜转移功能抑制抑制毒性胆酸毒性胆酸其他毒物其他毒物细胞凋亡细胞凋亡抑制抑制39硫氨基酸衍生物，肝细胞转甲基中起重要作用硫氨基酸衍生物，肝细胞转甲基中起重要作用 膜磷脂甲基化可恢复肝细胞膜流动性和膜磷脂甲基化可恢复肝细胞膜流动性和NaNa-K-K-ATP-ATP酶活酶活性性促进胆酸转运，具有解毒和细胞保护作用促进胆
21、酸转运，具有解毒和细胞保护作用肝病时内源性肝病时内源性SAMeSAMe合成减少，导致谷胱甘肽减少或耗竭合成减少，导致谷胱甘肽减少或耗竭补充外源性补充外源性SAMeSAMe对肝内胆汁淤积有防治作用对肝内胆汁淤积有防治作用S-S-腺苷蛋氨酸腺苷蛋氨酸(SAMe)(SAMe)40激素：常用强的松激素：常用强的松1mg/kg1mg/kg硫唑嘌呤：常用剂量为硫唑嘌呤：常用剂量为50-100mg/d50-100mg/d环孢素环孢素(CSA) (CSA) ：2.5-3mg/kg/d2.5-3mg/kg/d秋水仙碱秋水仙碱甲氨蝶呤甲氨蝶呤皮质激素和免疫抑制剂皮质激素和免疫抑制剂41继发性胆汁性肝硬化继发性胆汁性肝硬化(PBC)42简介简介肝外胆管长期梗阻肝外胆管长期梗阻病因病因: :先天性肝外胆道闭塞或缺如先天性肝外胆道闭塞或缺如 胆总管结石胆总管结石 胆囊切除术后胆管狭窄胆囊切除术后胆管狭窄 胰头癌胰头癌 等等AMAAMA阳性率较低阳性率较低原发病治疗原发病治疗4344
