1、特应性皮炎治疗的理念特应性皮炎治疗的理念Advanced administration of atopic dermatitis特应性皮炎面临的困惑或思考特应性皮炎面临的困惑或思考? 特应性（特应性（atopicatopic）与非特应性（）与非特应性（non-atopicnon-atopic）界定；）界定；1.1.遗传过敏家族史遗传过敏家族史2.2.合并哮喘、鼻炎的必要性合并哮喘、鼻炎的必要性3.3.内源性与外源性的关系（内源性与外源性的关系（allergen & autoallergenallergen & autoallergen）4.4.自幼发病与“迟发”可能? 临床特征与诊断临床特征与
2、诊断1.1.皮肤干燥（先天与继发）皮肤干燥（先天与继发）2.2.总总IgEIgE与特异性与特异性IgEIgE检测检测3.3.皮肤点刺试验（皮肤点刺试验（SPTSPT）与变应原斑贴试验（）与变应原斑贴试验（APTAPT）? 病情控制与复发病情控制与复发? 疾病的转归疾病的转归特应性皮炎临床治疗的理念特应性皮炎临床治疗的理念?皮肤屏障的恢复与保护（皮肤屏障的恢复与保护（skin barrier managementskin barrier management）1.日常护理的重要性2.润肤剂（emollientemollient）选择、规范使用3.抗炎与皮肤屏障的保护?抗炎治疗的管理抗炎治疗的管理
3、 （antiinflammatory therapyantiinflammatory therapy ）1.外用药物与系统用药2.外用皮质激素（TCSsTCSs）与外用钙调神经磷酸酶抑制剂（TCIs）3.免疫调节剂或免疫抑制剂系统应用及其价值?过度治疗、积极治疗、维持治疗（过度治疗、积极治疗、维持治疗（excessive or proactive or excessive or proactive or maintenace therapy maintenace therapy ）?对症治疗（对症治疗（symptomatic treatmentsymptomatic treatment）?治疗
4、抵抗治疗抵抗（refractory patientsrefractory patients）?患者教育（患者教育（patient doctor to patient patientpatient doctor to patient patient）特应性皮炎: 病因与发病机制? 遗传背景遗传背景? 干性皮肤干性皮肤 / 屏障功能缺陷屏障功能缺陷? 微生物定植微生物定植? 植物神经功能紊乱植物神经功能紊乱? 生理与心理相互作用生理与心理相互作用? 炎症炎症:非免疫性非免疫性 (刺激刺激)过敏性过敏性 迟发型超敏反应迟发型超敏反应 (Th1)特应性过敏特应性过敏(Th2, IgE) 自身免疫性自身
5、免疫性 (IgE 抑制表皮蛋白抑制表皮蛋白)不同种族的丝聚蛋白突变谱各不相同 ,其他角质层相关蛋白也与之相关AD的丝聚蛋白突变谱. Akiyama BJD 2009丝聚蛋白突变和AD风险之间的关系丝聚蛋白：非特应皮炎所必须的丝聚蛋白：非特应皮炎所必须的? 丝聚蛋白是目前所知的特应性皮炎发生最密切的危险因丝聚蛋白是目前所知的特应性皮炎发生最密切的危险因素，但是：素，但是：丝聚白缺陷的特征仍不清楚丝聚白缺陷的特征仍不清楚仅有仅有20-30% 20-30% 高加索患者存在丝聚蛋白缺陷高加索患者存在丝聚蛋白缺陷丝聚蛋白突变外显率低丝聚蛋白突变外显率低丝聚蛋白缺陷仅能解释丝聚蛋白缺陷仅能解释9%9%的易
6、感率的易感率丝聚蛋白突变仅能部分解释丝聚蛋白突变仅能部分解释1q211q21上的连锁信号上的连锁信号遗传基础：不仅仅是丝聚蛋白遗传基础：不仅仅是丝聚蛋白? 屏障功能缺陷屏障功能缺陷 / /干性皮肤干性皮肤 ( (如丝聚蛋白等如丝聚蛋白等) )? 固有免疫固有免疫 (NOD, CARD (NOD, CARD 等等) )? 获得性免疫获得性免疫( (总总 IgE, FcER I IgE, FcER I 等等) )? 新的未知关联新的未知关联(11q13, EMSY (11q13, EMSY 等等) )AD患者皮肤屏障功能障碍? 遗传相关的皮肤屏障功能障碍使之更容易罹患AD? 环境因素，例如: 肥皂
7、、洗涤剂、橄榄油将提高皮肤表面的pH值和蛋白酶活性，导致皮肤屏障功能下降? 长期外用糖皮质激素会损伤皮肤屏障MJ Cork et al J Invest Dermatol 2009;129:1892-908特应性皮炎的自然病程+/-AsthmaRhinitisAtopic marchBieber T., N Eng J Med, 2019, 358:1483-1494AD治疗的目标? 欧洲特应性皮炎工作组 /EADV 湿疹工作组 对于急性症状短期控制 长期维持治疗、预防复发、避免不良反应“特应性皮炎是一种慢性皮肤病，应该着眼于长期疗效来确定治疗计划.”European Task Force o
8、n Atopic Dermatitis/ EADV Eczema Task Force, position paper on diagnosis and treatment of atopic dermatitisDarsow U, et al.J Eur Acad Dermatol Venereol2019; 24:317328.特应性皮炎的综合治疗基础皮肤护理措施，包括清洁和保湿，帮助屏障功能修复1合理的抗炎治疗1皮肤屏障功能异常情感支持1特应性皮炎免疫调节异常患者/父母/护理人员教育1通过行为调整2或 采取物理屏障3打破瘙痒-搔抓的恶性循环明确诱发因素并进行回避11. Darsow U,
9、 et al. J Eur Acad Dermatol Venereol2019; 19:286295;2. Hoare C & Williams H. Health Technol Assess2000; 4:1191;特应性皮炎的分级治疗第4步:环孢素，光疗，甲氨蝶呤，硫唑嘌呤+患者教育第3步: 外用普特彼软膏或氟替卡松每周2次，预防复发第2步: 发作期 外用糖皮质激素/钙调磷酸酶抑制剂+ 患者教育第1步:润肤剂, 明确并回避诱发因素或过敏原+ 患者教育TCS = topical corticosteroid; TCI = topical calcineurin inhibitor AD非
10、皮损处皮肤可见亚临床炎症表现和皮肤屏障功能受损Henry J et al FASEB 2019AD治疗目标：控制亚临床炎症? 维持治疗的目的在于临床症状完全缓解后持续控制亚临床炎症，从而预防病情复发Inflammation (flare)Inflammation (flare)外用强效抗炎药物短期治疗+皮损炎症程度既往受累区域积极维持治疗联合全身外用润肤剂亚临床炎症无炎症No inflammationNo inflammation时间非皮损皮肤亚临床炎症非皮损皮肤无炎症Wollenberg A & Bieber T. Allergy 2009; 64:276278.CONTROL研究: 他克莫
11、司软膏一周2次维持治疗的患者复发次数显著少于复发治疗的患者组*50患者百分比(%)403020成人组他克莫司软膏一周 2次维持治疗P10患者百分比(%)儿童组30201000134671010* 中重度患者，根据在研究中的时间长度进行数据调整。复发的定义为复发第1天IGA 2 并使用他克莫司软膏治疗 7天Reitamo S & Allsopp R. J Dermatol Treatment2019; 21:3444.CONTROL研究:他克莫司软膏一周2次维持治疗的患者组无复发的患者比例显著更高50403020100他克莫司软膏一周 2次维持治疗组 vs 仅在复发时治疗组： P 0.00150
12、成人研究儿童研究无复发患者比例(%)无复发患者比例(%)他克莫司软膏一周2次维持治疗仅在复发时治疗403020100他克莫司软膏一周2次维持治疗仅在复发时治疗在12个月内，他克莫司软膏一周2次维持治疗组 无复发的患者比例大约是仅在复发时治疗组的3倍多。* 中重度AD患者，疾病控制阶段Reitamo S & Allsopp R. J Dermatol Treatment 2019; 21:3444.CONTROL成人研究:他克莫司软膏一周2次维持治疗显著延长首次AD复发的时间无DE、无需治疗干预的患者比例1.00.90.80.7他克莫司软膏一周2次维持治疗组 vs 仅在复发时治疗组：P 0.00
13、1，数秩检验他克莫司软膏一周2次维持治疗0.60.50.40.30.2仅在复发时治疗01461121181时间（天）2413013610.10.0到首次AD复发的中位数时间 : 15天到首次AD复发的中位数时间 : 142天* 中重度AD患者，KaplanMeier曲线: 首次复发，需要治疗干预DE = 疾病恶化Reitamo S & Allsopp R. J Dermatol Treatment 2019; 21:3444.CONTROL 儿童研究: 他克莫司软膏一周2次维持治疗显著延长首次AD复发的时间*无DE、无需治疗干预的患者比例1.00.90.80.7他克莫司软膏一周2次维持治疗组
14、vs 仅在复发时治疗组：P 0.001，数秩检验他克莫司软膏一周2次维持治疗0.60.50.40.30.2仅在复发时治疗0.10.00 1461121181时间（天）241301361到首次AD复发的中位数时间: 36 天到首次AD复发的中位数时间: 217 天* 中重度AD患者，KaplanMeier曲线: 首次复发，需要治疗干预DE = 疾病恶化Reitamo S & Allsopp R. J Dermatol Treatment 2019; 21:3444.CONTROL 研究:他克莫司软膏2次/周维持治疗带来疗效，而并不增加使用量*总体他克莫司软膏平均用量成人研究1.68 g/天+一周
15、2次维持治疗+复发治疗仅在复发时治疗2.20 g/天1.29 g/天+一周2次维持治疗+复发治疗儿童(2次/周维持治疗)1.00 g/天1.70 g/天儿童研究1.42 g/天仅在复发时治疗? 应该注意到患者间软膏用量存在较高的变异性成人(2次/周维持治疗)他克莫司软膏用量（中位数）Upper quartile1.13 g/天2.12 g/天成人(仅在复发时治疗)1.21 g/天3.29 g/天儿童(仅在复发时治疗)0.57 g/天1.49 g/天90th percentile2.87 g/天4.65 g/天2.78 g/天3.87 g/天Reitamo S & Allsopp R. J De
16、rmatol Treatment 2019; 21:3444.发作期治疗方案和维持期治疗方案的比较发作期治疗方法用药周期适应症药物选择风险/反对意见每天用药 (对发作期皮损), 同时外用润肤剂间断用药急性发作期皮损TCS , TCI患者失去信心并惧怕病情复发大量使用糖皮质激素较高维持期治疗每周2- 3次连续用药缓解期持续治疗TCI, TCS应保证患者能坚持治疗较低复发风险每次复发治疗的时间TCI = 外用钙调磷酸酶抑制剂较长较短Wollenberg A, et al.J Dtsch Dermatol Ges2009; 7:117121.成人AD患者外用普他克莫司软膏和糖皮质激素维持治疗的疗效比
17、较?中重度成人AD患者外用0.1%他克莫司软膏每日2次，连续治疗6个月，mEASI评分改善超过60%的患者显著多于采用标准糖皮质激素治疗方案的患者10090807060*mEASI评分改善?60%的患者百分比* P 0.001*0.1% 他克莫司软膏标准糖皮质激素治疗50*4030201000123时间 (月)456N = 972例中重度AD患者; ?0.1% 丁酸氢化可的松 软膏用于四肢和躯干； 1%醋酸氢化可的松软膏用于头颈部 ; mEASI = 改良的湿疹面 积和严重度指数。Reitamo S, et al. Br J Dermatol 2019; 152:12821289.维持治疗数年
18、AD患者病情严重度持续下降? 中重度成人和儿童患者，外用 0.1%他克莫司软膏?，每日2次181614* P 0.001*EASI 评分(平均)121086420基线*1周3个月12个月24个月36个月0.1% 他克莫司软膏未批准用于16岁以下儿童; N = 799 中重度成人和儿童AD患者;EASI = 湿疹面积和严重度指数; 0.1%普特彼软膏，每日2次? Hanifin JM, et al. J Am Acad Dermatol2019; 53:S186194.长期外用TCI或TCS积极维持治疗疗效欠佳的原因? 不能坚持治疗（low-compliance）? 持续存在疾病加重的诱因? 发
19、生接触性皮炎? 糖皮质激素不敏感/金葡菌定植? 糖皮质激素依赖? 外用TCI出现烧灼感? 严重、顽固性AD患者不能坚持治疗（不能坚持治疗（low-compliance）：患者）：患者教育?WHO(2019) 帮助患者获得在生活中进行慢性病管理的能力是患者综合治疗的一部分? 由内科医生、心理医生和专业护士组成的多学科团队?帮助患者自我管理，增加自信总体目标?减轻病情严重程度,提高生活质量，帮助患者更好地应对疾病坚持治疗方案? 流行病学研究发现，患者能够接纳并有效实施30-50%的外用治疗方案，用药量大概只有30-40%? 专业护士对患者提供治疗方法教育能提高疗效。指尖单位 (Finlay 199
20、1)1 指尖单位 =0.5g= 2% BSA调羹法则 (Schneider 2019)AD患者对外用药过敏：发病早、病情重的患者出现过敏的风险增高表. 与对外用药的皮肤增敏相关的危险因素无增敏性别(女性)年龄(岁)N(%)315(52.4)增敏N(%)19(47.5)0.80.4-1.61.2-7.61.5-1.41.3-5.51.2-4.41.8-7.60.5470.0160.0030.0070.01151-525223(37.1)262(43.6)116(19.3)315(53.1)157(26.5)237(40.9)6(15.0)21(52.5)13(32.5)30(75.0)18(45
21、.0)28(71.8)13.04.22.62.33.7哮喘IgE介导的增敏作用136(23.6)304(55.3)9(23.7)30(81.1)1.03.50.5-2.21.5-8.10.9960.002抗菌素,润肤剂, 防腐剂Claire Mailhol et al. Allergy 2009;64:801-6金葡菌定植/超抗原存在是治疗无效的原因之一金葡菌定植和外用糖皮质激素不敏感?外用糖皮质激素抵抗患者的临床研究 (n=72)?金葡菌定殖、存在超抗原与糖皮质激素抵抗有相关性Leung D et al. Br J Dermatol 2009; 161:435-43部分细菌定植患者，抗菌治疗
22、有效?0.005%次氯酸钠洗浴，每日2次（与安慰剂对照）?鼻内使用莫匹罗星（与安慰剂对照）?头孢氨苄 50 mg /kg，治疗2周EASIBSAHuang JT et al. Pediatrics 2009;123:e808外用药治疗抵抗的患者应该怎么办？? 皮肤试验（润肤剂，外用糖皮质激素）? 考虑抗金葡菌治疗? 实施患者教育计划明确需求一对一咨询及治疗小组会议专业护士、内科医生和心理医生参与对患者认识及自我满意度评价光疗, UVA/UVB, PUVA, UVA1环孢素甲氨蝶呤霉酚酸酯, 硫唑嘌呤1. Cork MJ, et al. Dermatology Update.Montreal,
23、Canada; 67 Nov 2019.? 光疗和系统治疗（难治性重度）控制AD复发 纠正皮肤屏障损伤和控制亚临床炎症反应使用外用糖皮质激素间歇性治疗在AD病情稳定后长期使用普特彼软膏一周2次维持治疗外用糖皮质激素对皮肤屏障的影响? 表皮变薄，角层内脂质成分破坏? 经皮水分丢失增加，角化细胞间连接破坏Jenssen JM et al J Aller Clin Immunol 2009;123:1124-33外用糖皮质激素:角质层显著变薄? 长期外用糖皮质激素治疗（平均15个月）后，角质层层数显著减少正常皮肤角质层为18层，糖皮质激素治疗后皮肤角质层为9.4层 (P 0.001)对照糖皮质激素T
24、CS = 外用糖皮质激素Sheu HM, et al. Br J Dermatol 2019; 136:884890. 面颈部皮炎-糖皮质激素依赖口服糖皮质激素：对AD患者疗效肯定，停药病情反跳风险高治疗组强的松龙(n=21)主要终点稳定缓解次要终点反应率复发率均值标准差，SCORAD相对改变基线直至积极治疗 终点基线直至12周随访终点42.724.817.229.29/21(43)8/9(89)1/21(5)环孢素(n=17)6/17(35)11/17(65)5/11(45)P值0.0310.1800.04354.524.028.431.70.1490.265Schmitt J et al.
25、 Br J Dermatol 2019;162总结: 长期治疗能够有效控制AD病情? 长期治疗的目标: 预防远期复发1 避免药物不良反应1? 分级治疗包括预防复发和患者教育2 治疗非皮损处皮肤的亚临床炎症? 外用钙调磷酸酶抑制剂是外用糖皮质激素的补充，对皮肤屏障无不良影响3? 对危重患者可系统使用免疫抑制剂和光疗1. Darsow U, et al. J Eur Acad Dermatol Venereol2019; 24:317328;2. Wollenberg A, et al. J Dtsch Dermatol Ges2009; 7:117121;3. Baldo A, et al. C
26、lin Cosmetic Invest Dermatol2009; 2:17;4. Hanifin JM, et al. J Am Acad Dermatol2019; 53:S186194. 常用治疗常用治疗AD的策略的策略外用糖皮质激素外用糖皮质激素, 外用免疫调节剂外用免疫调节剂外用糖皮质激素外用糖皮质激素, 外用免疫调节剂外用免疫调节剂临临床床评评分分外用糖皮质激素外用糖皮质激素, 外用免疫调节剂外用免疫调节剂时间时间? Bieber, 2019 推荐推荐AD治疗的策略：治疗的策略：基础治疗基础治疗 + 早期干预早期干预 + 维持治疗维持治疗Start 急性期治疗急性期治疗(外用糖皮质
27、激素或糖皮质激素或 TCI)间歇性维持治疗间歇性维持治疗症症状状(外用他克莫司软膏外用他克莫司软膏 , 1或或 2次次/周周)润肤润肤/保湿剂的应用保湿剂的应用过敏过敏?哮喘哮喘?自身免疫性自身免疫性 ? Bieber, 2019 小 结? AD的发病机制核心为的发病机制核心为 T细胞的异常活化。细胞的异常活化。? 他克莫司软膏是他克莫司软膏是AD外用治疗的主要药物之一，外用治疗的主要药物之一，其作用机理在于阻断其作用机理在于阻断 T细胞的异常活化。细胞的异常活化。? 推荐推荐AD治疗的新策略：治疗的新策略：基础治疗基础治疗 + 早期干预早期干预 + 维持治疗维持治疗? 他克莫司软膏长期间歇用药可有效控制他克莫司软膏长期间歇用药可有效控制 AD复发，复发，且安全性好，可作为且安全性好，可作为 AD维持治疗的优先选择。维持治疗的优先选择。谢谢！
