1、系统性红斑狼疮的诊治进展系统性红斑狼疮的诊治进展主要内容2、狼疮肾炎的治疗1、SLE治疗目标3、狼疮精准医疗的曙光SLE 的达标治疗策略Thong B, Olsen NJ. Rheumatology (Oxford). 2016 Dec 24. epub PMID 28013206；Ann Rheum Dis. 2016;75(9):1615-21；Ann Rheum Dis,2014,73(6): 958-967 SLE 的治疗目标应当设定为临床症状的缓解；缓解；当缓解不能实现时，应将目标设定为尽可能低的疾病活动度尽可能低的疾病活动度。2014年6月，SLE的Treat to Target理
2、念应运而生，发表于Ann Rheum Dis4国际工作组国际工作组-“定义定义SLESLE缓解缓解”框架框架Ann Rheum Dis. 2017 Mar;76(3):554-561定义定义SLESLE缓解的重要原则缓解的重要原则1. 应该包括症状、体征、实验室检查等特征持续状态： 血清学检查应该包括在内；2. 应使用公认的活动指数 包括：临床SLEDAI=0; BILAG 2004 D or E only; 临床ECLAM=0 医生总体评价应该作为补充 (eg, 0.50.5可以替代可以替代2424小时尿蛋白定量，小时尿蛋白定量， 活动活动性尿沉渣（性尿沉渣（55个个RBCRBC/ /HPF
3、HPF，55个个WBCWBC/ /HPFHPF）可以替代细胞）可以替代细胞管型。管型。 最佳标准是肾组织活检证实的免疫复合物介导的肾小球肾炎。最佳标准是肾组织活检证实的免疫复合物介导的肾小球肾炎。 LN定义为临床和实验室表现满足ACR标准（蛋白尿0.5g/d或大于3+，和/或细胞管型包括红细胞、血红蛋白)。“满堂亮满堂亮”免疫复合物沉积免疫复合物沉积狼疮肾炎的自身抗体多种自身抗体抗DNA抗体起主导作用 循环免疫复合物 原位免疫复合物v临床现象n部分狼疮肾炎抗DNA抗体阴性n抗DNA抗体阳性不一定有肾损害 狼疮肾炎患者血清存在抗HMC抗体 靶抗原存在于 HMC细胞膜上 结合为抗原抗体反应Du e
4、t al. J Clin Immunol 2005 ;25(3):279-285Chen et al. Renal Failure 2005;27:507-513抗肾小球系膜细胞抗体抗肾小球系膜细胞抗体 IgG型抗C1q抗体与狼疮肾炎相关 SLE：6/30（20%） LN：84/150（56%）， p0.005 LN-IV：71.95% 正常对照：3/63（4.8%）p0.001 IgG型抗C1q抗体与病情活动相关 IgG2最为突出Fang QY, et al. Nephrol Dial Transplant 2009;24:1728抗补体抗补体C1q抗体抗体型轻微系膜性狼疮肾炎(Minima
5、l mesangial LN)型系膜增殖性狼疮肾炎(Mesangial proliferative LN)型局灶性狼疮肾炎(Focal lupus nephritis) 50%肾小球受累 III型(A)： 活动性损害 III型(A/C)：活动性及慢性损害 III型(C)： 慢性损害型弥漫性狼疮肾炎(Diffuse lupus nephritis) 50%肾小球受累弥漫节段性（IV-S）或弥漫性球性（IV-G）LN IV (A)： 活动性损害 IV (A/C)：活动性及慢性损害 IV (C)： 慢性损害型膜性狼疮肾炎(Membranous Lupus Nephritis)VI型硬化型(Advan
6、ced sclerotic Lupus Nephritis)90以上的肾小球球性硬化 没有残余的活动狼疮肾病理分型狼疮肾病理分型-ISN/RPS（2003年）Weening et al. J Am Soc Nephrol 2004;15:241-250特殊病理类型IV-G vs IV-SIV-G vs IV-S血栓性微血管病血栓性微血管病(TMA)(TMA)新月体形成新月体形成TMAIV-G vs IV-SIV-SIV-GP valueNumber of patients20152Hemoglobin (meanSD) (g/L)104.621.7692.7621.810.024Urine p
7、rotein (g/24 hours)3.215,2-125.35,3-210.003Serum creatinine (meanSD) (mg/dL)1.00.272.072.050.021Creatinine clearance rate (meanSD) (ml/min)81.2919.7456.1234.150.002Number of positive ANA (%)20(100%)100(100%)1.0Number of anti-cardiolipin antibody (%)5/15(33.3%)8/98(8.2%)0.014C3 (meanSD) (g/L)0.460.19
8、0.380.160.045ANCA4/20(20%)7/152(4.6%)0.008Fibrinoid necrosis 5/20(25%)7/152(4.6%)0.006AI score(meanSD) 8.752.73 10.933.36 0.006 Endocapillary hypercellualrity(meanSD) 2.350.59 2.920.34 0.001 Interstitial inflammation(meanSD) 1.050.22 1.510.78 0.01 Scr doubling at 5-year follow up1/1929/1520.149Yu F,
9、 et al. Lupus In pressTMA in LN LN+TTP-HUSLN-IV-GP valueNo of patients755HGB (g/L)75.622.495.621.60.022Thrombocytopenia 7(100%)8(14.5%)0.001PLT(x109/L)64.723.0161.972.20.001AKI (%)6(85.8)6(10.9)0.001SLEDAI 21.47.117.55.20.087ADAMTS-13 activity 40.77.34%81%13%（n）0.001IgG ADAMTS-13 Ab 6/70/50 (n)AECA
10、6/70/50 (n)AI score 11.73.1 10.92.8 0.494 CI score 4.862.54 2.711.76 0.005 Yu F, et al. Nephrol Dial Transplant 2009 Aug 23, Epub狼疮肾炎病理改变活动性与慢性指标狼疮肾炎病理改变活动性与慢性指标病变部位活动性指标慢性指标肾小球细胞增殖性改变肾小球硬化纤维素样坏死纤维性新月体核碎裂陈旧性球囊粘连细胞性新月体透明栓子白金耳样改变炎细胞浸润苏木素小体肾小管间质肾小管间质炎症肾小管萎缩肾小管坏死间质纤维化水肿血管纤维素样坏死血管硬化LNLN治疗的目标治疗的目标（EULAREU
11、LAR）最终目的最终目的: :长期保护肾功能，预防复发，避免治疗相关的损害，长期保护肾功能，预防复发，避免治疗相关的损害，改善生活质量和生存率。改善生活质量和生存率。应以完全缓解为目标，应以完全缓解为目标，尿蛋白尿蛋白/ /肌酐肌酐50 mg/mmol50 mg/mmol（尿蛋白（尿蛋白0.5g/24h)100 mg/dL 时使用他汀类药物CAACHCQ的使用与更高的肾响应率、较少的肾病复发和减少肾损害。LNLN-激素和激素和免疫抑制免疫抑制剂的指征剂的指征EULAR 尿蛋白1 g/24h的II型LN，存在肾小球源性血尿时，低到中剂量的激素（强的松 0.25-0.5mg/kg/d)或与AZA（
12、1-2mg/kg/d）联合。v在电镜下有足细胞病（微小病变）或间质性肾炎的I型LN，可考虑单独的糖皮质激素或与免疫抑制剂联合。ACRI型和II型：一般不需免疫抑制治疗。III型和IV型：激素和免疫抑制剂积极治疗。V型合并III/IV型：治疗方案同III型或IV型。单独的V型：处理稍有不同。VI型：替代疗法。III/IV型型LN诱导治疗诱导治疗吗替麦考酚酯联合静脉激素冲击3天，然后强的松0.5-1mg/kg/d，几周后逐渐减少至最小有效维持量环磷酰胺联合静脉激素冲击3天，然后强的松0.5-1mg/kg/d，几周后逐渐减少至最小有效维持量或6个月6个月低剂量500mg IV /每2周X6（欧洲白人
13、）高剂量500-1000mg/m2体表面积 静滴/每月X6或非亚洲人日目标剂量是3g，亚洲人2g。大部分病人应该用CYC或MMF初始诱导治疗6个月，除非3个月时有明确恶化的证据对诱导治疗有对诱导治疗有/ /无响应患者的维持缓解推荐无响应患者的维持缓解推荐改善未改善改善未改善MMF6个月环磷酰胺6个月MMF 1-2g/d或AZA 2mg/kg/d+/-每天低剂量激素环磷酰胺（低或高）联合激素冲击然后每天激素 MMF1-2g/d或AZA 2mg/kg/d+/-每天低剂量激素MMF2-3g/d 6个月联合激素冲击然后每天激素 改善未改善利妥昔或钙调磷酸酶抑制剂联合激素改善ACCCCV V型无增殖病变
14、且伴肾性蛋白尿型无增殖病变且伴肾性蛋白尿 ( (3g/24h)3g/24h)MMF 2-3g/d 6个月，联合激素0.5mg/kg/d 6个月改善未改善MMF 1-2g或AZA 2mg/kg/d 环磷酰胺500-1000mg/m2/月X6联合激素冲击，然后强的松0.5-1.0mg/kg/dA亚洲狼疮肾炎治疗研究的系统回顾亚洲狼疮肾炎治疗研究的系统回顾65 RCTThirteen 2-arm, two 3-arm, and two 4-arm trials (1388 patients). LN：亚洲人 vs 欧洲 发生率高 病情重 基因： FcRIIIA基因多态性； Integrin alph
15、a M (ITGAM) 的SNP位点； TNFSF4 rs2205960 (T) and rs10489265 (G)； MTMR3（自噬相关）SNP位点免疫抑制剂免疫抑制剂优势优势诱导缓解CTX（NIH）0.5-1.0mg/m2/mX6m有效CTX（欧洲）0.5, Q2Wx6MCTX暴露量少亚洲使用不广泛CTX(口服）2-2.5mg/kg/dX6M有效，方便长期使用毒性与静脉用相似MMF 1.5-2.0g/dX6M或以上有效，耐受可价格高，致畸维持阶段AZA 2-2.5mg/kg/d有效，便宜，耐受好，怀孕可用预防复发较MMF差 MMF 1.5-2g/d有效，预防复发较AZA优致畸，价格高亚
16、洲常用的LN治疗方案LN：替代免疫抑制治疗：替代免疫抑制治疗亚洲用药亚洲用药免疫抑制剂免疫抑制剂优势优势TAC两联或三联用药时对III/IV/V LN有效对其他治疗效果不佳时有效（降低蛋白尿）长期安全性数据较好价格高需要监测血药浓度其他副作用LEF探索性研究：对中国探索性研究：对中国III/IV/V LN与与CTX疗效相当疗效相当肝毒性和骨髓毒性肝毒性和骨髓毒性Mizorbine日本应用三联治疗有效可能的骨髓毒性增殖信号抑制剂：mTOR中国的pilot研究证明有效口腔溃疡、血脂异常、骨髓抑制Mizoribine is an imidazolenucleoside that inhibits i
17、nosine monophosphate synthetaseand guanosine monophosphate synthetase. 欧洲小剂量500mg/2WX6次，（B级） 环磷酰胺环磷酰胺NIH大剂量500-1000mg/m2/月X6（A级）低剂量和高剂量方案疗效相当，低剂量严重感染少。低剂量和高剂量方案疗效相当，低剂量严重感染少。每日口服每日口服CYC与高剂量静脉相比疗效和安全性相当。与高剂量静脉相比疗效和安全性相当。随访随访10年显示，低和高剂量有相似的复发率、终末肾发生率。年显示，低和高剂量有相似的复发率、终末肾发生率。用于用于LN的诱导缓解治疗的诱导缓解治疗经典治疗方案及
18、其限制激素联合环磷酰胺仍为基本治疗方案 Pred：1mg/kg/d: 4-6周 CTX：0.6-0.8/m x 6超过15的病人对环磷酰胺治疗不敏感 环磷酰胺的毒副作用干扰合成干扰合成 ，抑制淋巴细胞增殖，抑制淋巴细胞增殖ribose-5p+ATPGMPPRPP一膦酸腺苷一膦酸腺苷IMPDNA RNA合成合成霉酚酸霉酚酸IMPDHPRPP合成酶合成酶GuanineHGPRT酶酶经典合成途径经典合成途径补救合成途径淋巴细胞淋巴细胞ribose-5p+ATPGMPPRPP一膦酸腺苷一膦酸腺苷IMPDNA RNA合成合成IMPDHPRPP合成酶合成酶其他体细胞其他体细胞MMFMMF在在LNLN诱导缓
19、解中的作用诱导缓解中的作用 方法：系统回顾与荟萃分析（4项RCT研究） 268例病人（ MMF治疗133例， CTX治疗 135例） 两组病人的基线资料匹配 主要研究指标：诱导缓解失败率Michael Walsh. Mycophenolate Mofetil for Induction Therapy of Lupus Nephritis: A Systematic Review and Meta-Analysis. Clin J Am Soc Nephrol. 2007;2:968-75LN诱导缓解失败的相对危险性诱导缓解失败的相对危险性（MMF与与CTX相比）相比）Forest plotP
20、 = 0.004Michael Walsh. Mycophenolate Mofetil for Induction Therapy of Lupus Nephritis: A Systematic Review and Meta-Analysis. Clin J Am Soc Nephrol. 2007;2:968-75MMF在诱导在诱导LN缓解方面缓解方面较较CTX更有效更有效 LN病人发生死亡或病人发生死亡或ESRD的相对危险性的相对危险性（MMF与与CTX比较）比较）Forest plotP = 0.10在研究期限内，在研究期限内，MMF与与CTX相当相当Michael Walsh.
21、Mycophenolate Mofetil for Induction Therapy of Lupus Nephritis: A Systematic Review and Meta-Analysis. Clin J Am Soc Nephrol. 2007;2:968-75biopsy-proven proliferative lupus nephritis (classes III, IV, V+III, and V+IV).Randomized controlled trials.Henderson LK, Australia, Am J Kidney Dis. 2012 Nov 22
22、. CYCVsMMFMMF与CTX诱导LN缓解的疗效一样，但对性腺的安全性更好；MMF较AZA维持治疗、预防复发的疗效更好，两者副作用相似。钙调蛋白抑制剂他克莫司（FK506)环孢霉素作作 用用 机机 制制Calcineurin: 钙调神经素酶Cyclophylin: 亲环素共共26例例CYC 治疗治疗6月以上月以上 (总量总量 8 g)，无效。，无效。他克莫司起始量他克莫司起始量 2 mg/d ( 60 kg) 或或3mg/d( 60 kg), 观察观察 6月月. Low-dose tacrolimus in treating lupus nephritis refractory to cy
23、clophosphamide: a prospective cohort study.小剂量小剂量FK506治疗治疗CTX无效的无效的LN：前瞻性队列研究：前瞻性队列研究 Fei Y, Wu Q, Zhang W, et al. Clin Exp Rheumatol. 2012 Augproteinuriaserum albumin level治疗后尿蛋白和血清白蛋白的变化治疗后尿蛋白和血清白蛋白的变化SLEDAIFK506治疗后反应率治疗后反应率The Netherland Journal of Medicine 2003;61:233-8从多环节抑制自身免疫反应抑制树突状细胞功能抑制嘧啶从
24、头合成，减少T、B细胞生成减少B细胞合成和分泌自身抗体减少抗原抗体复合物在肾脏内沉积、抑制炎症因子和局部炎症艾拉莫德抑制人B B细胞产生的IgGIgG和IgMIgMTanaka K, Yamamoto T, Aikawa Y, et al. Inhibitory effects of an anti-rheumatic agent T-614 on immunoglobulin production by cultured B cells and rheumatoid synovial tissues engrafted into SCID mice. Rheumatology (Oxford
25、) 2003;42:1365-71Qingran Yan,et al.PLoS One 2014,9(10): e108273.艾拉莫德可有效预防狼疮小鼠的免疫性肾炎艾拉莫德可调节B细胞终末分化艾拉莫德可改善狼疮鼠肾炎、降低自身抗体水平DE艾拉莫德显著改善MRL/lpr小鼠血清标志物水平艾拉莫德显著降低anti-dsDNA抗体和免疫球蛋白水平艾拉莫德显著升高补体水平Qingran Yan,et al.PLoS One 2014,9(10): e108273.SLE的生物靶向治疗的生物靶向治疗作用于作用于B B细胞细胞抑制抑制T-BT-B相互作用相互作用抑制炎性细胞因子抑制炎性细胞因子直接直接间
26、接间接 阻断阻断CD28-B7CD28-B7辅刺辅刺激信号：激信号： CTLA4-IgG CTLA4-IgG 阻断阻断CD40-CD40 LCD40-CD40 L辅刺激信号辅刺激信号 ：CD40LCD40L单抗单抗 抗抗IL-6IL-6 抗抗INFaINFa 抗抗IFNaIFNa 抗抗CD20CD20 抗抗CD22CD22 阻断阻断BAFFBAFFBLysBLys单抗单抗TACI-Ig TACI-Ig 融合蛋白融合蛋白Anti-CD20 therapy 顽固性狼疮肾炎：顽固性狼疮肾炎：Rheumatol Int. 2011 Jan 22.Rheumatol Int. 2011 Jan 22.
27、非肾炎性狼疮：非肾炎性狼疮：Lupus. 2011;20(7):709-16. Lupus. 2011;20(7):709-16. 顽固性血小板减少：顽固性血小板减少：Rheumatology (Oxford). 2011 May 13Rheumatology (Oxford). 2011 May 13 严重狼疮肌病：严重狼疮肌病：Clin Rheumatol. 2011;30(7):981-6. Clin Rheumatol. 2011;30(7):981-6. 大疱性狼疮：大疱性狼疮：J Clin Rheumatol. 2011 Apr;17(3):142-4.J Clin Rheumat
28、ol. 2011 Apr;17(3):142-4. 狼疮肺泡出血：狼疮肺泡出血：Lupus. 2011;20(6):656-9. Lupus. 2011;20(6):656-9. 儿童狼疮心肌炎：儿童狼疮心肌炎：Rheumatol Int. 2011 Apr 6. Rheumatol Int. 2011 Apr 6. B B细胞活化因子细胞活化因子(BAFF)(BAFF)抑制剂抑制剂-贝利单抗贝利单抗 促进促进B B细胞成熟、维持细胞成熟、维持B B细胞存活和诱细胞存活和诱导自身免疫反应。导自身免疫反应。 BAFFBAFF产生过多导致免疫耐受异常，自产生过多导致免疫耐受异常，自身反应性身反应性
29、B B细胞避免被清除，发生细胞避免被清除，发生SLESLE等自身免疫病。等自身免疫病。2011年3月10日，FDA批准用于治疗SLE。是第一个被正式批准治疗SLE的生物制剂SRI response rate复发率严重复发率BILAG复发率激素的剂量医师整体评价复发补体变化抗ds-DNA激素减量50%的比例Efficacy and safety of subcutaneous belimumab in systemic lupus erythematosus: A randomized, double-blind, placebo-controlled, 52-week study. Objec
30、tive To assess the efficacy and safety of subcutaneous (SC) belimumab in patients with systemic lupus erythematosus (SLE). Conclusion In patients with moderate-to-severe SLE, weekly belimumab 200 mg SC plus SoC significantly improved SRI4 response, decreased severe flare compared with placebo, and h
31、ad a safety profile similar to placebo plus SoC. Arthritis Rheumatol. 2017 Jan 24. 主要内容2、狼疮肾炎的治疗1、SLE治疗目标3、狼疮精准医疗的曙光Rheumatology (Oxford). 2003 （IF 4.055） 基因表达谱和临床表型谱存在关联基因表达谱和临床表型谱存在关联基因表达谱分析发现一组受干扰素调节的基基因表达谱分析发现一组受干扰素调节的基因在狼疮中表达异常升高因在狼疮中表达异常升高基因表达谱揭示狼疮病人干扰素通路异常活化基因表达谱揭示狼疮病人干扰素通路异常活化受干扰素调节的基因受干扰素调节
32、的基因：IFIT1、Ly6e、OAS1、OAS2、IFIT4等等Lupus. 2008（IF 2.248）干扰素通路异常活化是狼疮主要的分子表型干扰素通路异常活化是狼疮主要的分子表型 i=Ly6E、OAS1、MX1三个基因中的一个基因 Gene iSLE=SLE患者的基因表达水平 Gene ictr=正常对照组的基因表达水平 筛选鉴定了代表性的干扰素诱导表达基因用于疾病分子分型筛选鉴定了代表性的干扰素诱导表达基因用于疾病分子分型建立了评估干扰素通路活化程度的计算方法建立了评估干扰素通路活化程度的计算方法干扰素积分指导疾病分子分型干扰素积分指导疾病分子分型干扰素诱导的趋化因子可作为狼疮脏干扰素诱
33、导的趋化因子可作为狼疮脏器受累及疗效评估的新型生物标志物器受累及疗效评估的新型生物标志物Arthritis Research & Therapy. 2008（ IF 4.04）趋化因子积分明显升高趋化因子积分明显升高趋化因子积分与疾病活动性相关趋化因子积分与疾病活动性相关趋化因子积分与脏器受累相关趋化因子积分与脏器受累相关趋化因子积分与药物疗效相关趋化因子积分与药物疗效相关与美国著名制药公司与美国著名制药公司MedImmuneMedImmune签订合作协议签订合作协议，应用干扰素通路相关，应用干扰素通路相关生物标志物指导狼疮新生物标志物指导狼疮新药临床试验（病人分群药临床试验（病人分群、疗效评估）。、疗效评估）。Anti-IFN treatment: effective in IFN Anti-IFN treatment: effective in IFN high patientshigh patientsAnti-IFNAnti-IFN receptorAnn Rheum Dis 2016, A&R 2017
