1、第三章第三章 外周神经系统药物外周神经系统药物重点药物地西泮地西泮 美沙酮美沙酮 氯丙嗪氯丙嗪 唑吡坦唑吡坦 苯妥英钠苯妥英钠 卡马西平卡马西平 氟哌啶醇氟哌啶醇 丙咪嗪丙咪嗪 吗啡吗啡 喷喷他佐辛他佐辛溴新斯的明溴新斯的明 氯贝胆碱氯贝胆碱 阿托品阿托品 阿曲库铵阿曲库铵 肾上腺素肾上腺素 氯苯那敏氯苯那敏 普鲁卡因普鲁卡因 利多卡利多卡因因普萘洛尔普萘洛尔 硝苯地平硝苯地平 胺碘酮胺碘酮 卡托普利卡托普利 氯沙坦氯沙坦 硝酸甘油硝酸甘油 洛伐他丁洛伐他丁西米替丁西米替丁 雷尼替丁雷尼替丁 法莫替丁法莫替丁 奥美拉唑奥美拉唑 阿司匹林阿司匹林 对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚 吲哚美辛吲哚美辛 双氯
2、芬酸钠双氯芬酸钠 布洛芬布洛芬 萘普生萘普生 环磷酰氨环磷酰氨 氟尿嘧啶氟尿嘧啶青霉素钠青霉素钠 头孢噻污钠头孢噻污钠 红霉素红霉素 氯霉素氯霉素环丙沙星环丙沙星 左氧氟沙星左氧氟沙星 异烟肼异烟肼 甲氧苄啶甲氧苄啶 氟康唑氟康唑 奥司他韦奥司他韦 阿昔洛韦阿昔洛韦 齐多夫定齐多夫定利巴韦林利巴韦林 青蒿素青蒿素甲磺丁脲甲磺丁脲 格列苯脲格列苯脲雌二醇雌二醇 丙酸睾酮丙酸睾酮 氢化可的松氢化可的松维生素维生素A 维生素维生素C第三章第三章 外周神经系统药物外周神经系统药物Peripheral Nervous System Drugs局部麻醉药局部麻醉药 local anestheticsloc
3、al anesthetics 组胺组胺H1H1受体拮抗剂受体拮抗剂 histamine H1 receptor antagonistshistamine H1 receptor antagonists 肾上腺素受体激动剂肾上腺素受体激动剂 adrenergic receptor agonistsadrenergic receptor agonists抗胆碱药抗胆碱药 anticholinergic drugsanticholinergic drugs拟胆碱药拟胆碱药 cholinergic drugscholinergic drugs 传入神经传入神经外周神经外周神经 传出神经传出神经 植物神
4、经系统植物神经系统（自主神经系统）（自主神经系统）运动神经系统运动神经系统交感神经交感神经副交感神经副交感神经Ach:乙酰胆碱 NA:去甲肾腺素o 1. 拟胆碱药拟胆碱药Cholinergic Drugso 一一. 概述概述o 乙酰胆碱的合成、贮存、释放、与受体作用、代谢乙酰胆碱的合成、贮存、释放、与受体作用、代谢 突触前膜突触前膜 突触间隙突触间隙 突触后膜突触后膜CholineAchAchRAchE _ Ser _ OHo 乙酰胆碱的生物合成乙酰胆碱的生物合成o 乙酰胆碱的代谢乙酰胆碱的代谢: (: (酯酶水解酯酶水解) )+OONacetyltransferaseCholine+HONN
5、_methyltransferaseCholineHONH2decarboxylaseSerineHOCOOHNH2AchE _ Ser _ OH+NOO+NOHOO _ Ser _ AchE+ANOH+OO _ Ser _ AchEBAchE _ Ser _ OH+OHOON+HO毒蕈碱Muscarine烟碱NicotineN受体受体分布分布生理功能生理功能激动剂药物作用激动剂药物作用拮抗剂药物作用拮抗剂药物作用MM1大脑皮质、海马、纹状体、周大脑皮质、海马、纹状体、周围神经节和分泌腺体围神经节和分泌腺体与传递神经元的兴奋与传递神经元的兴奋冲动有关、调节大脑冲动有关、调节大脑的各种功能，并调
6、节的各种功能，并调节汗腺和消化腺体的分汗腺和消化腺体的分泌泌治疗早老性痴呆治疗早老性痴呆治疗消化道溃疡治疗消化道溃疡M2中枢神经系统较低脑区和心脏中枢神经系统较低脑区和心脏等周围效应器组织等周围效应器组织引起心肌收缩力减弱、引起心肌收缩力减弱、心率降低、传导减慢心率降低、传导减慢有可能用于治疗有可能用于治疗冠心病和心动过冠心病和心动过速速治疗心动徐缓性心治疗心动徐缓性心率失常率失常M3腺体和平滑肌腺体和平滑肌血管平滑肌舒张、胃血管平滑肌舒张、胃肠道和膀胱平滑肌收肠道和膀胱平滑肌收缩、括约肌松弛、瞳缩、括约肌松弛、瞳孔缩小、腺体分泌增孔缩小、腺体分泌增加加治疗痉挛性血管治疗痉挛性血管病、手术后腹
7、气病、手术后腹气胀、尿潴溜胀、尿潴溜治疗慢性阻塞性呼治疗慢性阻塞性呼吸道疾病、尿失禁吸道疾病、尿失禁M4腺体和平滑肌腺体和平滑肌抑制钙离子通道抑制钙离子通道缺乏特异性配基缺乏特异性配基M5大脑大脑孤儿受体孤儿受体缺乏特异性配基缺乏特异性配基NN1神经节神经节释放乙酰胆碱释放乙酰胆碱治疗早老性痴呆治疗早老性痴呆治疗高血压治疗高血压N2神经肌肉接头神经肌肉接头松弛骨骼肌松弛骨骼肌o 二.药物o 拟胆碱药的分类拟胆碱药的分类 胆碱能神经系统药物胆碱能神经系统药物 拟胆碱药拟胆碱药 抗胆碱药抗胆碱药 胆碱受体激动剂胆碱受体激动剂 胆碱酯酶抑制剂胆碱酯酶抑制剂o 1. 1. 胆碱受体激动剂胆碱受体激动剂
8、: : 胆碱受体胆碱受体 与乙酰胆碱结合与乙酰胆碱结合 M-胆碱受体胆碱受体 N-胆碱受体胆碱受体副交感神经节后纤维副交感神经节后纤维 神经节细胞和神经节细胞和支配的效应器细胞膜上支配的效应器细胞膜上 骨骼肌细胞膜上骨骼肌细胞膜上 毒蕈碱毒蕈碱 (Muscarine) 尼古丁尼古丁(Nicotine) M样作用样作用 N样作用样作用1. 胆碱酯类M受体激动剂名称名称 结构式结构式 临床应用临床应用 乙酰胆碱乙酰胆碱Acetylcholine Acetylcholine 醋甲胆碱醋甲胆碱Methacholine Methacholine 口腔黏膜干燥症；支口腔黏膜干燥症；支气管哮喘诊断剂气管哮喘
9、诊断剂 卡巴胆碱卡巴胆碱Carbachol Carbachol 青光眼；缩瞳青光眼；缩瞳 氯贝胆碱氯贝胆碱Bethanechol Bethanechol 腹气胀；尿潴留腹气胀；尿潴留 （1） 乙酰胆碱是神经化学递质乙酰胆碱是神经化学递质, ,但在胃、血液中易水解但在胃、血液中易水解, ,对对M-M-受体和受体和N-N-受体受体 均有作用均有作用, ,选择性不高选择性不高. . +OON乙酰氧基亚乙基桥季铵基发现过程（2）以乙酰胆碱为先导化合物）以乙酰胆碱为先导化合物,进行构效关系的研究进行构效关系的研究:被乙基或苯基取代活性下降若有甲基取代可阻止胆碱酯酶的作用，延长作用时间，且N样作用大于M样
10、作用氮上以甲基取代为最好，若以氢或大基团如乙基取代则活性降低，若三个乙基则为抗胆碱活性带正电荷的氮是活性必需的，若以As+(CH3)3、S+(CH3)2或Se+(CH3)2代替活性下降若有甲基取代，N样作用大为减弱，M样作用与乙酰胆碱相当以两个碳原子长度为最好ON+O“ 五原子规则”1.2.2.3.4.5.拟胆碱药的构效关系乙酰胆碱的结构修饰乙酰胆碱的结构修饰H3CON(CH3)3OON+O季胺盐季胺盐乙酰氧基乙酰氧基亚乙基桥亚乙基桥季胺盐：与内在活性和与受体的亲和力有关季胺盐：与内在活性和与受体的亲和力有关三乙基：则呈现抗胆碱作用三乙基：则呈现抗胆碱作用亚乙基桥：亚乙基桥： “五原子规则五原
11、子规则”，即在季铵氮原子和乙酰基末端氢原子，即在季铵氮原子和乙酰基末端氢原子之间，以不超过五个原子的距离（之间，以不超过五个原子的距离（HCCOCCN），才能获得最大拟胆碱活性），才能获得最大拟胆碱活性乙酰氧基：易于水解增加位阻，活性增加，乙酰氧基：易于水解增加位阻，活性增加， 氨甲酰基，氨基给电子，对羰基碳的亲电性降低氨甲酰基，氨基给电子，对羰基碳的亲电性降低Bethanechol ChlorideH2NON(CH3)3OCH3氯化氯化2-(氨基甲酰）氧基氨基甲酰）氧基-N,N,N-三甲基三甲基-1-丙胺丙胺性质：性质：1. S（+）R（-）氯贝胆碱氯贝胆碱（ Bethanechol Chl
12、oride）OH2NHH3CON(CH3)3OH2NCH3HON(CH3)3H2NON(CH3)3OCH3HOClCH3ClOClOCH3H2NOClOCH3H2NON(CH3)3OCH32.合成合成3.对胃肠道和膀胱平滑肌选择性较对胃肠道和膀胱平滑肌选择性较高（高（M3），对心血管系统的作用），对心血管系统的作用几乎无影响几乎无影响COCl2NH3N(CH3)32. 生物碱类M受体激动剂名称名称 结构式结构式 临床应用临床应用 毒蕈碱毒蕈碱Muscarine Muscarine 毛果芸香碱毛果芸香碱Pilocarpine Pilocarpine 青光眼青光眼 槟榔碱槟榔碱ArecolineA
13、recoline驱绦虫药，驱绦虫药，泻药泻药硝酸毛果云香碱硝酸毛果云香碱性质：性质： 1两个手性碳原子，两个手性碳原子，3Scis2酯键：水解和差向异构，失活酯键：水解和差向异构，失活N NN NC CH H3 3O OH HH HC CH H3 3O O. .H HN NO O3 3* * *用途：为用途：为M胆碱受体激动剂。具缩瞳、降低眼胆碱受体激动剂。具缩瞳、降低眼内压作用，治疗原发性青光眼（内压作用，治疗原发性青光眼（M1，M3）OOH3CNNH3CHOOH3CNNH3CONaOOH3CNNH3CNaOHepimerization3. N1：12.57； N3：7.15OOH3CNNH
14、3CORR3. 选择性M受体亚型激动剂o 西维美林 Cevimeline （M1/M3 ） 2000年上市，口腔干燥症 o 呫诺美林 Xanomeline （M1 ） 阿尔茨海默病 M受体亚型的选择性激动剂受体亚型的选择性激动剂ArecolineNCH3OCH3OH3CON(CH3)3ONNSNO 诺美林Xanomeline乙酰胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱酯酶抑制剂离子结合位点酯结合位点+NNHHisOHSerNOO-OOGlud+d-酯结合位点离子结合位点AChESerOH N+OHO O SerAChEN+OON+OHO SerAChEO+AChESerOH +OOHAB水解反应水解反应酶的复活
15、酶的复活AchEOSerPOORORAchEOSerPOOROAchEOSerPOOO可逆性抑制剂可逆性抑制剂酶的老化酶的老化不可逆性抑制剂不可逆性抑制剂可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂o 生物碱类：毒扁豆碱 o 季铵类：溴新斯的明o 溴新斯的明溴新斯的明(Neostigmine Bromide)化学名化学名：溴化：溴化-N,N,N-N,N,N-三甲基三甲基- 3-(- 3-(二甲氨基二甲氨基) )甲酰氧基甲酰氧基 苯苯铵铵 3-(dimethylamino)carboyloxy-N, N, N -trimethylbenzenaminium bromide+.Br_NOON溴新斯的明的发现NNOOH
16、NH3CCH3CH3CH3毒扁豆碱Physostigmine用用芳芳香香胺胺代代替替三三环环结结构构引引入入季季铵铵离离子子，增增强强与与酶酶的的结结合合，降降低低中中枢枢作作用用二二甲甲氨氨基基甲甲酸酸酯酯更更稳稳定定发现及优化X = -Br, -CH3SO4. XONON+Neostigmine氨甲酸酯芳环部分季铵碱部分NNOOHN毒扁豆碱PhysostigmineNOON+. Br-. Br-NOON+苄吡溴铵Benzpyrinium Bromide溴吡斯的明Pyridostigmine Bromideo 理化性质理化性质本品酚钠盐重氮苯磺酸偶氮化合物NaOHNNSO3NaNaONNNC
17、lSO3HNaOHNaONONN+ONaOH. Br-o 合成路线NH2HONHONNaONOON+.Br_NOON(CH3)2SO4NaOH(CH3)2NCOClBrCH3o 作用机制酶的复能C+.Br_NHO+.Br_NOONAchE _ Ser _ OH+NOO _ Ser _ AchEAchE _ Ser _ OH+NOHO(需几分钟)o 临床用途临床用途o 溴新斯的明为可逆性胆碱酯酶抑制剂溴新斯的明为可逆性胆碱酯酶抑制剂.o 用于重症肌无力、手术后腹气胀、尿潴留用于重症肌无力、手术后腹气胀、尿潴留.o 大剂量时可引起恶心呕吐腹泻流泪等大剂量时可引起恶心呕吐腹泻流泪等,o 可用阿托品对
18、抗可用阿托品对抗.o 抗老年痴呆药抗老年痴呆药(非经典非经典)o 经典的抗胆碱酯酶药经典的抗胆碱酯酶药:药物本身也是药物本身也是AChE催化反应的底物催化反应的底物o 非经典的抗胆碱酯酶药非经典的抗胆碱酯酶药:药物对药物对AChE 的亲和力比乙酰胆的亲和力比乙酰胆碱更强碱更强,药物本身不是药物本身不是AChE催化反应的底物催化反应的底物,只是在一段只是在一段时间内占据了酶的活性部位使之不能催化乙酰胆碱的水解时间内占据了酶的活性部位使之不能催化乙酰胆碱的水解. (可逆性可逆性AChE抑制剂抑制剂)溴新斯的明同型药物N+(CH3)3 Br - ONOH3CCH3 Br - NOON(CH3)2CH
19、3NOON(CH3)2 Br - +ON(CH3)3N+OCH3(CH2)10NON+(CH3)3CH3O. 2Br-溴新斯的明溴新斯的明 Neostigmine Bromide 溴吡斯的明溴吡斯的明 Pyridostigmine Bromide 苄吡溴铵苄吡溴铵 Benzpyrinium Bromide 地美溴铵地美溴铵 Demecarium Bromide o 1. 他克林他克林(Tacrine):o 氨基丫啶类；对氨基丫啶类；对AChE的抑制强度比毒扁豆碱弱的抑制强度比毒扁豆碱弱,对对AD症状有明显改症状有明显改善；善；1993年美国年美国FDA批准用于治疗批准用于治疗AD症的第一个药物
20、症的第一个药物.o 2. 多萘培齐多萘培齐(Donepezil):o 对对AChE具有高度专一性具有高度专一性,对外周神经系统的副作用较轻对外周神经系统的副作用较轻, 无肝毒性无肝毒性. 19971997年批准上市的第二个用于治疗年批准上市的第二个用于治疗ADAD症的药物症的药物. .口服口服 1次次/日日,用药方用药方便便.乙酰胆碱酯酶抑制剂，早老性痴呆症乙酰胆碱酯酶抑制剂，早老性痴呆症NNH2NOOOo 3. 雷沃斯的明雷沃斯的明(Rivastigmine):o 1997年在瑞士上市第三种用于治疗年在瑞士上市第三种用于治疗AD症药物症药物.o 4. 美曲磷脂美曲磷脂(Metrifonate
21、):o 前药前药体内经非酶促反应体内经非酶促反应活性物质敌敌畏活性物质敌敌畏抑制抑制AChE；口服；口服 1次次/周周 (缓释药物缓释药物)ClPOClClOHOOOONNOPOOOClCl5.氢溴酸加兰他敏氢溴酸加兰他敏胆碱酯酶抑制剂，脂溶性强。胆碱酯酶抑制剂，脂溶性强。治疗范围广，毒性较小，病人较治疗范围广，毒性较小，病人较易耐受易耐受临床上可用于治疗脊髓灰质炎后临床上可用于治疗脊髓灰质炎后遗症，肌肉萎缩及重症肌无遗症，肌肉萎缩及重症肌无力等，也可用于儿童脑型麻力等，也可用于儿童脑型麻痹。痹。2000年英国上市年英国上市O OH HO OH HH H3 3C CO ON NC CH H3
22、3. .H HB Br r6.石杉碱甲石杉碱甲H HN NH H3 3C CN NH H2 2O O可逆性胆碱酯酶抑制剂重症可逆性胆碱酯酶抑制剂重症肌无力，改善脑功能，对脑肌无力，改善脑功能，对脑血管硬化、血管性或早老性血管硬化、血管性或早老性记忆障碍。记忆障碍。1996年我国年我国AchEOSerPOOROR+HOPAMAchEOSerPO(OR)2HOPAMAchEOHSerOPO(OR)2MAP+NCH3NOHIPralidoxime iodidePralidoxime chloride乙酰胆碱酯酶复活剂乙酰胆碱酯酶复活剂1.M胆碱受体阻断剂：胆碱受体阻断剂：莨菪生物碱：莨菪生物碱：阿托
23、品阿托品，山莨宕碱，东莨菪碱，山莨宕碱，东莨菪碱，丁溴东莨菪碱丁溴东莨菪碱合成类：合成类：溴丙胺太林溴丙胺太林2.N1胆碱受体阻断剂：美卡拉明，六甲溴铵胆碱受体阻断剂：美卡拉明，六甲溴铵3.N2胆碱受体阻断剂胆碱受体阻断剂中枢：氯唑沙宗中枢：氯唑沙宗外周：外周：第二节第二节 抗胆碱药抗胆碱药去极化型：氯化琥珀胆碱去极化型：氯化琥珀胆碱非去极化型：苯磺酸阿曲库铵，泮库溴铵非去极化型：苯磺酸阿曲库铵，泮库溴铵硫酸阿托品硫酸阿托品1.莨菪醇（托品）莨菪醇（托品）: 有有3个手性中心，内消旋不产生旋光性个手性中心，内消旋不产生旋光性莨菪酸莨菪酸(羟甲基苯乙酸羟甲基苯乙酸)：Vitali反应反应一个手性
24、中心，一个手性中心，S(-)毒性和活性都大，临床用毒性和活性都大，临床用(+)，旋光度不得超过，旋光度不得超过0.42.叔胺，碱性较强，叔胺，碱性较强，pKa为为9.8，水溶液可使酚酞呈红色，水溶液可使酚酞呈红色3.酯键：酯键：pH3.5-4.0稳定，碱性下分解成莨菪醇和消旋莨菪酸稳定，碱性下分解成莨菪醇和消旋莨菪酸注射液注意调注射液注意调Ph .加加1氯化钠作为稳定剂氯化钠作为稳定剂采用硬质中性玻璃采用硬质中性玻璃 注意灭菌温度注意灭菌温度4. 用途：对于用途：对于M1和和M2受体均有作用，用作解痉，散瞳和有机磷中毒的解救受体均有作用，用作解痉，散瞳和有机磷中毒的解救 等。毒性大。等。毒性大
25、。NCH3OOOHH2.H2SO4H2O.1 23456*HOOHOHOOHONO2O2NNO2HOOHONO2O2NNHOOHOOKONO2O2NNKOOHNO3KOHC2H5OHKOH氢溴酸东莨菪碱氢溴酸东莨菪碱NCH3OO.HBrH2O.HHO3O天然品天然品654-1，合成品，合成品654-2特点：兴奋呼吸中枢，抑制大脑皮质特点：兴奋呼吸中枢，抑制大脑皮质用途：镇静药，全麻前给药，晕动病，震颤麻痹，用途：镇静药，全麻前给药，晕动病，震颤麻痹，狂躁型精神病，有机磷中毒及感染性休克。狂躁型精神病，有机磷中毒及感染性休克。环氧基：环氧基：脂溶性脂溶性极性极性中枢作用强于阿托品中枢作用强于阿托
26、品o特点：山莨宕醇（不对称）特点：山莨宕醇（不对称）o药用（药用（-），但（），但（+）也可）也可氢溴酸山莨菪碱氢溴酸山莨菪碱NCH3OO.HBrHHOHOH6-羟基：羟基：1. 极性大，难以透过血极性大，难以透过血脑屏障，中枢作用弱脑屏障，中枢作用弱2. 口服吸收差，注射尿口服吸收差，注射尿排迅速排迅速用途：感染性中毒休克，用途：感染性中毒休克，血管性疾病，各种神经血管性疾病，各种神经痛及平滑肌痉挛等。痛及平滑肌痉挛等。丁溴东莨菪碱丁溴东莨菪碱NCH3OO.BrHHOOCH31.在水中和氯仿中易溶，在乙醇中在水中和氯仿中易溶，在乙醇中略溶略溶2.显莨菪酸的特征反应显莨菪酸的特征反应3.为东莨
27、菪碱的季铵化物，中枢作为东莨菪碱的季铵化物，中枢作用较弱，为外周抗胆碱药，用于用较弱，为外周抗胆碱药，用于胃肠道痉挛等。胃肠道痉挛等。4.口服不吸收，肌注或静注给药。口服不吸收，肌注或静注给药。溴丙胺太林溴丙胺太林Propantheline Bromide2.季胺：不易吸收，不易透过血脑屏障，中季胺：不易吸收，不易透过血脑屏障，中枢副作用小枢副作用小3.主要用于胃及十二指肠溃疡的辅助治疗。主要用于胃及十二指肠溃疡的辅助治疗。 OONH3CCH3CH3CH3OCH3Br.OONaOOOHONaOHHCl1.酯键：水解酯键：水解遇硫酸显亮黄或橙黄遇硫酸显亮黄或橙黄色，并微显绿色荧光色，并微显绿色荧
28、光M受体拮抗剂的构效关系NCH3O COCHCH2OHAtropineN(CH2)nXCR1R2R3M胆碱受体拮抗剂基本结构阿托品氨基乙醇酯被认为是氨基乙醇酯被认为是“药效基本结构药效基本结构”1在M受体上乙酰胆碱结合位点周围是一个疏水区，拮抗剂上相应与此的R1和R2部分的较大基团，通过疏水性力或范德华力与M受体结合，阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合。当R1和R2为碳环或杂环时，可产生强的拮抗活性，尤其两个环不一样时活性更好。 R1和和R2也可以稠合成三元氧蒽环也可以稠合成三元氧蒽环如果环状基团太大，R1和R2为萘基时无活性，可能是立体位阻妨碍了与受体结合。 2R3可以是H，OH，CH2OH或C
29、ONH2。由于R3为OH或CH2OH时，可通过形成氢键使之与受体结合增强，比R3为H时抗胆碱作用强，所以大多数M受体拮抗剂的R3为OH 3. X是酯键-COO-，但是酯键并不是抗胆碱活性所必需的。X也可以是-O-或去掉。4大多数强效抗胆碱药物中，氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构。它们本身为N正离子或与酸成盐后形成N正离子，与M受体的负离子部位结合，对形成药物-受体复合物起重要作用。N上取代烷基通常以甲基、乙基、丙基或异丙基为好，甲溴贝那替嗪Benactyzine Methobromide盐酸贝那替嗪Benactyzine Hydrochloride盐酸羟苄利明Oxyphencyclimine H
30、ydrochloride克利溴铵Clidinium BromideOOHON. HClOOHON+. Br-N+OOHO. Br-OOHONN. HCl5环取代基到氨基氮原子之间的距离，以n=2为最好，碳链长度一般在24个碳原子之间，再延长碳链则活性降低或消失。总之，简单地说，M胆碱受体拮抗剂的分子结构是由一定长度的结构单元（例如酯基等）将一端的正离子基团和另一端的环状基团连接起来，分子中存在羟基利于与受体的结合。哌仑西平Pirenzepine替仑西平TelenzepineNNHNNOOHNNOOSNN发展方向发展方向M1受体拮抗剂受体拮抗剂M受体亚型选择性拮抗剂 HNNNOONNCH3NHN
31、OONNCH3SCH3哌仑西平哌仑西平 Pirenzepine 替仑西平替仑西平 Telenzepine M1，M4，胃及十二指肠溃疡，慢性阻塞性支气管炎，胃及十二指肠溃疡，慢性阻塞性支气管炎 M受体亚型选择性拮抗剂 奥腾折帕奥腾折帕 otenzepad 喜巴辛喜巴辛 himbacinehimbacine M2 M2 ，窦性心动过缓，心传导阻滞，窦性心动过缓，心传导阻滞 M受体亚型选择性拮抗剂 索利那新索利那新 solifenacin 达非那新达非那新 darifenacin M3 ，治疗治疗尿频、尿失禁尿频、尿失禁 咪达那新咪达那新 imidafenacin二、N受体拮抗剂N受体的结构及功能
32、：o神经节阻断剂，在交感和副交感神经节选择性拮抗N1受体，阻断神经冲动在神经节中的传递，主要呈现降低血压的作用，现多被其他降压药取代。 o神经肌肉阻断剂，与骨骼肌神经肌肉接头处的运动终板膜上的N2受体结合，阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递，导致骨骼肌松弛。临床用作麻醉辅助药。神经肌肉阻断剂o 去极化型（depolarizing）：肌松药与N2受体结合并激动受体，使终板膜及邻近肌细胞膜长时间去极化，阻断神经冲动的传递，导致骨骼肌松弛。 o 非去极化型（nondepolarizing）：肌松药和乙酰胆碱竞争，与N2受体结合，因无内在活性，不能激活受体，但是又阻断了乙酰胆碱与N2受体的结合及去极化
33、作用，使骨骼肌松弛，因此又称为竞争性肌松药。可给予抗胆碱酯酶药逆转。合成N2胆碱受体拮抗剂o 四氢异喹啉类N受体拮抗剂 n 苯磺阿曲库铵 o 甾类N受体拮抗剂 n 泮库溴铵 苯磺阿曲库铵Atracurium Besylate o避免了对肝、肾代谢的依赖性，解决了其他神经肌肉阻断剂应用中的一大缺陷蓄积中毒问题。o非去极化型肌松作用强度高，起效快（12 min），维持时间短（约半小时），不影响心、肝、肾功能，无蓄积性，是比较安全的肌松药。1. 对称的对称的1-苄基四氢异喹啉类药物，双季胺结构苄基四氢异喹啉类药物，双季胺结构2. 4手性碳，异构体混合物手性碳，异构体混合物3. 在体内经在体内经Hof
34、mann消除和酯解代谢，副作用小消除和酯解代谢，副作用小4. 阿曲库铵苯磺酸盐对心血管系统无影响，可用于肾阿曲库铵苯磺酸盐对心血管系统无影响，可用于肾衰病人，副作用小。衰病人，副作用小。 阿曲库铵的主要代谢方式a: Hofmann消除反应 b: 酯水解反应 阿曲库铵的同型药物o Atracurium分子结构中有4个手性中心，以1R-cis，1R -cis的苯磺顺阿曲库铵（Cisatracurium Besilate）活性最强，为Atracurium Besilate的3倍，无引起组胺释放和心血管副作用，已用于临床。阿曲库铵的同型药物o多库氯铵（doxacurium chloride）和米库氯铵
35、（mivacurium chloride），前者起效稍慢（46min），维持长（90120min），为一长效药物；而后者起效快（24min），维持短（1218min），为一短效药物。两者均较安全。泮库溴铵Pancuronium Bromideo 结构中环A和环D部分，各存在一个乙酰胆碱样的结构片段，属于双季铵结构的肌松药。o 虽为雄甾烷衍生物，却无雄性激素作用。o 肌松作用较高，起效时间（46min），持续时间（120180min），无神经节阻滞作用，不促进组胺释放，治疗剂量时对心血管系统影响较小。大手术辅助药首选药物 具有雄甾烷母核，但无雄激素活性。具有雄甾烷母核，但无雄激素活性。环环A和环
36、和环D，各有一个乙酰胆碱样结构片断，各有一个乙酰胆碱样结构片断大手术的首选药物大手术的首选药物甾类非去极化型神经肌肉阻断剂甾类非去极化型神经肌肉阻断剂1，1-3a，17b-双双-（乙酰氧基）（乙酰氧基）-5a-雄甾烷雄甾烷-2b，16b-二基二基双双-1-甲基哌啶鎓甲基哌啶鎓二溴化物二溴化物泮库溴铵泮库溴铵泮库溴铵的同型药物维库溴铵维库溴铵 vecuronium bromide 罗库溴铵罗库溴铵 rocuronium bromide 哌库溴铵哌库溴铵 pipecuronium bromide 瑞帕库溴铵瑞帕库溴铵 rapacuronium bromideo第三节第三节 肾上腺素受体激动剂肾上腺
37、素受体激动剂oAdrenergic receptor agonists根据生理效应的不同，肾上腺素能受体可分为：根据生理效应的不同，肾上腺素能受体可分为：&受体受体受体受体12心脏效应细胞心脏效应细胞血管平滑肌血管平滑肌扩瞳肌扩瞳肌毛毛 发运动平滑肌发运动平滑肌激动剂激动剂（拟似）（拟似）升压升压抗休克抗休克拮抗剂拮抗剂（肾上腺素作用的反转（肾上腺素作用的反转adrenaline neversal）降压降压改善微循环改善微循环突触前膜和后膜突触前膜和后膜血管平滑肌血管平滑肌血小板、脂肪细胞血小板、脂肪细胞降血压降血压1心脏、肾脏、脑干心脏、肾脏、脑干强心和抗休克强心和抗休克心率失常心率失常高血
38、压，心绞痛高血压，心绞痛2子宫肌、气管子宫肌、气管胃肠道、血管璧胃肠道、血管璧平喘和改善微循环，平喘和改善微循环，可抑制组胺和慢可抑制组胺和慢反应物质的释放，防止早产反应物质的释放，防止早产3脂肪组织脂肪组织激动时分解脂肪，增加氧耗，减肥和糖尿病激动时分解脂肪，增加氧耗，减肥和糖尿病 肾上腺素能激动剂是一类使肾上腺素能受体兴奋，肾上腺素能激动剂是一类使肾上腺素能受体兴奋，产生肾上腺素样作用的药物。产生肾上腺素样作用的药物。HONH2HOOHHONHCH3HOOHHONH2HONorepinephrineEpinephrineDopamineEphedrineCH3CH3HNOH按化学结构分类：
39、按化学结构分类：1.儿茶酚胺类儿茶酚胺类2.非儿茶酚胺类非儿茶酚胺类按作用的受体分类按作用的受体分类1.肾上腺素能激动剂肾上腺素能激动剂2.肾上腺素能激动肾上腺素能激动肾上腺素肾上腺素受体对下列受体对下列肾上腺素的反应性肾上腺素的反应性NH2HOHOOH去甲去甲肾上腺素肾上腺素NorepinephrineHNHOHOOH肾上腺素肾上腺素AdrenalineHNHOHOOH异丙肾上腺素异丙肾上腺素Isoproterenol 受体：受体：去甲去甲肾上腺素肾上腺素 肾上腺素肾上腺素 异丙肾上腺素异丙肾上腺素 受体受体：异丙肾上腺素异丙肾上腺素 肾上腺素肾上腺素 去甲去甲肾上腺素肾上腺素拟肾上腺素药拟
40、肾上腺素药按其是否与按其是否与 受体受体或或 受体作用分为三类：受体作用分为三类：直接作用药，即肾上腺素激动剂直接作用药，即肾上腺素激动剂间接作用药间接作用药混合作用药混合作用药o 直接作用药(激动剂)o 兴奋1-1-受体受体-升血压抗休克如甲氧明升血压抗休克如甲氧明o 兴奋2-2-受体受体-降血压如去甲肾上腺素降血压如去甲肾上腺素o 兴奋1-1-受体受体-强心抗休克如多巴酚丁胺强心抗休克如多巴酚丁胺o 兴奋2-2-受体受体-平喘防止早产如沙丁胺醇平喘防止早产如沙丁胺醇o 药物药物o 肾上腺素肾上腺素(Adrenaline) 副肾碱副肾碱化学名化学名:(R)-4-1-Hydroxy-2-(me
41、thylamine)ethyl-1,2-benzendiolHOHOHHHON*肾上腺素的结构特点肾上腺素的结构特点:*HHOOHHHON12羟基苯乙胺光学活性邻苯二酚1_生物合成生物合成:Tyrosine hydroxylase1(R)(-) -肾上腺素 (L)(R)(-) -Adrenalin (L)HOHOHNOHN-Methyl-transterase43Dopamine -hydroxylase2Aromatic L-amino acid decarboxylase(R)(-) -去甲肾上腺素 (L)(R)(-) -Norepinephrine (L)多巴胺Dopamine(S)(-
42、) -多巴 (L)(S)(-) -Dopa (L)(S)(-) -Tyrosine (L)HONH2HOHONH3+OOHOHONH3+OOHOHONH2OHo 理化性质理化性质o 1.白色或类白色结晶性粉末白色或类白色结晶性粉末,无臭无臭,味苦味苦.o 2. 在水中极微溶在水中极微溶,在乙醇、氯仿、乙醚、脂肪在乙醇、氯仿、乙醚、脂肪油油和挥发油中不溶和挥发油中不溶 3. 酸碱性酸碱性:o 在矿酸和氢氧化钠溶液中易溶在矿酸和氢氧化钠溶液中易溶,在氨溶液和碳酸钠溶液中不溶在氨溶液和碳酸钠溶液中不溶o 在中性和碱性水溶液中不稳定在中性和碱性水溶液中不稳定o 饱和水溶液显弱碱性反应饱和水溶液显弱碱性
43、反应o 4. 还原性还原性: 易氧化易氧化OOH-红色儿茶酚胺O棕色多聚体光,空气弱氧化剂, 金属离子O水溶液露置空气及日光中水溶液露置空气及日光中氧化变色氧化变色,可加入抗氧化剂可加入抗氧化剂, 避光密闭保存避光密闭保存多聚体肾上腺素红n- H2O- H2ON+OHO-ONOHOONOHOOOOHNOHHOHOHNOH5. 消旋化消旋化R构型构型Adrenaline为左旋体为左旋体, 活性比右旋体活性比右旋体12倍倍, 消旋消旋体活性为左旋体的体活性为左旋体的1/2.注射剂应注意控制注射剂应注意控制pH .- H+H+HOHONH2+OHR(-)-AdrenalineHOHONH2+H2O+
44、HHOHONH2+HOH2+HOHONH2+OHS(+)-Adrenalineo 体内代谢体内代谢:COMTCOMTCOMTCOMTMAOMAOARADADARHOOHCH3OCOOHHOOHCH3OCH2OHHOHOOHCOOHHOHOOHCH2OHHOCHOOHCH3OHOHOCHOOHHOHNOHCH3OHOHOHNOHo 同时兴奋同时兴奋 -受体和受体和 -受体受体o 用于过敏性休克、心脏骤停、支气管哮喘的用于过敏性休克、心脏骤停、支气管哮喘的急救急救, 制止鼻粘膜和牙龈出血制止鼻粘膜和牙龈出血.o 与局麻药合用，可减少其毒副作用，减少手与局麻药合用，可减少其毒副作用，减少手术部位的出
45、血。术部位的出血。临床用途临床用途o合成合成HOHOHOHOClOHOH.HClHONOClCH2COOH/POCl3CH3NH2/HClH2/Pd-CHOHOHHON.HClHOHOHHONNH3HOHOHHOND-(CHOHCOOH)2o 去甲肾上腺素去甲肾上腺素(Norepinephrine)o 去氧肾上腺素去氧肾上腺素o 间羟胺间羟胺o 天然的肾上腺素受体激动剂的天然的肾上腺素受体激动剂的-碳为碳为R构型构型,合成药物的活性构型也合成药物的活性构型也应是应是R构型构型.o 去甲肾上腺素去甲肾上腺素(Norepinephrine):HOOHHHONH2*兴奋兴奋 -受体用于治疗休受体用于
46、治疗休克和低血压克和低血压o 甲氧明甲氧明(Methoxamine) 多巴胺多巴胺(dopamine)OHCH3ONH2OCH3兴奋兴奋 1-受体受体, 用于低血压和抗休克用于低血压和抗休克HOHONH2为去甲肾上腺素和肾上腺素的生物前体为去甲肾上腺素和肾上腺素的生物前体兴奋兴奋 -受体和受体和 -受体受体, 尤其是对心脏的尤其是对心脏的1-受受体的激动作用较强体的激动作用较强异丙肾上腺素异丙肾上腺素(Isoprenaline)HOHOHHHON*兴奋兴奋 -受体抗休克、强心、平喘受体抗休克、强心、平喘盐酸麻黄碱盐酸麻黄碱Ephedrine HydrochlorideHOHN.HClo 苯环上
47、不带有酚羟基苯环上不带有酚羟基: 不受不受COMT的影响的影响,作用时间延长作用时间延长;化合物极性降低化合物极性降低,易进入中枢易进入中枢,产生兴奋作用产生兴奋作用o -碳上带有一个甲基碳上带有一个甲基: 不受不受MAO的氧化的氧化,作用时间延长作用时间延长,但但中枢毒性增加中枢毒性增加OHNHHHOOHHON结构特点结构特点: (与肾上腺素对比与肾上腺素对比)o 盐酸伪麻黄碱盐酸伪麻黄碱o (Pseudophedrine Hydrochloride)HOHN.HCl(1S, 2S) -2-甲氨基甲氨基-苯丙烷苯丙烷-1-醇盐酸盐醇盐酸盐(+)Pseodoepherine(1S,2S)没有直
48、接作用没有直接作用,只有间接作用只有间接作用, 中枢作用较小中枢作用较小,一些复方感冒一些复方感冒药中用其作鼻充血减轻剂药中用其作鼻充血减轻剂.沙丁胺醇沙丁胺醇(Salbutamol)HOHOOHN*H选择性兴奋选择性兴奋2-受体受体,扩张支气管作用明显扩张支气管作用明显,作用持久作用持久;对心脏的对心脏的1-受体激动作用较弱受体激动作用较弱.临床主要用于治疗支气管哮喘、哮喘型支临床主要用于治疗支气管哮喘、哮喘型支气管炎、肺气肿患者的支气管痉挛等气管炎、肺气肿患者的支气管痉挛等.克仑特罗克仑特罗(Clenbuterol)H2NClOHNClH*选择性兴奋选择性兴奋2-受体受体,瘦肉精头晕、心悸
49、、瘦肉精头晕、心悸、四肢颤抖、恶心、呕吐四肢颤抖、恶心、呕吐肾上腺素：肾上腺素：R（-）epinephrine酒石酸去甲肾上腺素（酒石酸去甲肾上腺素（norepinephrine）R（-），查比旋度应为），查比旋度应为-10-12盐酸异丙肾上腺素盐酸异丙肾上腺素：临床（：临床（+）isoprenaline盐酸多巴胺盐酸多巴胺：无手性无手性dopamine*. .H HC Cl lH HN NC CH H3 3H HO OH HO OO OH H盐酸多巴酚丁胺盐酸多巴酚丁胺：（：（+）dobutamine*pH4以下以下易易消旋消旋HONHCH3HOOHHONH2HOOHHOHOOHHNCH3C
50、H3*HOHONH2&肾上腺素：肾上腺素：对对和和受体均有较强的激动作用，受体均有较强的激动作用，主要用于治疗过敏性休克、心脏骤停的急救、主要用于治疗过敏性休克、心脏骤停的急救、支气管哮喘等支气管哮喘等去甲肾上腺素去甲肾上腺素用于各种休克用于各种休克盐酸异丙肾上腺素：为盐酸异丙肾上腺素：为受体激动剂。用于支气管受体激动剂。用于支气管哮喘，以及传导阻滞、心哮喘，以及传导阻滞、心肌梗死后的心源性抗休克肌梗死后的心源性抗休克和败血性休克等和败血性休克等 盐酸多巴胺盐酸多巴胺 ：为为和和受体激动剂；多巴受体激动剂；多巴胺受体激动剂。用于各种类型休克胺受体激动剂。用于各种类型休克. .H HC Cl l
