1、药物溶解与溶出及药物溶解与溶出及释放释放 药物药物溶液的形成理论溶液的形成理论本章本章内容提要内容提要123药用溶剂的种类及性质药用溶剂的种类及性质药物的溶解度与溶出速度药物的溶解度与溶出速度药物溶液的性质与测定方法药物溶液的性质与测定方法内容提要内容提要 药物溶液的形成是制备液体制剂的基础，对药用溶剂的选择有一定的要求。尤其是注射用非水溶剂，其种类、用量均受限制。药物的溶解性是决定能否形成溶液剂的首要条件。 因此，本章对药物在溶剂中的溶解度及其影响因素、增溶方法、测定方法等进行了讨论；药物溶液的性质必须满足药用部位的要求，渗透压、pH、pKa、表面张力、粘度等是液体制剂的重要质量指标。第一节
2、第一节 药用溶剂的种类和性质药用溶剂的种类和性质 药物溶液的形成是制备液体制剂的基础，以溶液状态使用的制剂有：1.注射剂；2.内服的有：合剂、芳香水剂、糖浆剂、溶液剂和酊剂等；3.外用的有：洗剂、搽剂、灌肠剂、含漱剂、滴耳剂、滴鼻剂等；4.高分子溶液。一、药用溶剂的种类一、药用溶剂的种类（一）水（一）水 水是常用的极性溶剂，其理化性质稳定，有很好的生理相容性，根据制剂的需要制成注射用水、纯化水与制药用水使用。（二）非水溶剂（二）非水溶剂 醇类与多元醇；醚类；酰胺类；酯类；植物油类；亚砜类。l1.醇类：醇类：如乙醇、丙二醇、甘油、1，3-丁二醇、异丙醇、聚乙二醇-200、-300、-400、-6
3、00、苯甲醇等。这类溶剂多数能与水混合。l2.二氧戊环类：二氧戊环类：如甲醛缩甘油、4-羟甲基-1，3二氧戊环、5-羟基-1，3二氧戊环等，能与水、乙醇、酯类混合。l3.醚类：醚类：如四氢糠醛聚乙二醇醚、二乙二醇二甲基醚，能与水混合，并溶于乙醇、甘油。l4.酰胺类：酰胺类：如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、正-（羟乙基)乳酰胺、N,N-二乙基乳酰胺、N,N-二乙基吡啶酰胺等，能与水混合，易溶于乙醇中。 l5.酯类：酯类：如三醋酸甘油酯、乳酸乙酯、油酸乙酯、乙酰丙酸丁酯、苯甲酸苄酯、肉豆蔻酸异丙酯等。l6.植物油类：植物油类：如豆油、玉米油、芝麻油、花生油、红花油等，作为油性制剂与乳剂的油相。l7.
4、亚砜类：亚砜类：如二甲基亚砜，能与水、乙醇混溶。 二、药用溶剂的性质二、药用溶剂的性质 溶剂的极性直接影响药物的溶解度。溶剂的极性直接影响药物的溶解度。 溶剂的极性大小常以介电常数和溶解度参数的大小来衡量。 （一）介电常数（一）介电常数 (dielectric constant) 溶剂的介电常数表示在溶液中将相反电荷分开的能力，它反映溶剂分子的极性大小。 介电常数借助电容测定仪，通过测定溶剂的电容值C求得： = C/C0 介电常数大的溶剂的极性大，介电常数小的极性小。C0电容器在真空时的电容值，常以空气为介质测得的电容值代替，通常测空气的介电常数接近于1。 一些溶剂的介电常数（一些溶剂的介电常
5、数（2020）溶剂溶剂介电常数介电常数溶剂溶剂介电常数介电常数H2SO4110C4H9OH17.8HCONH2109C5H5N12.5H2O80.4ClCH2CH2Cl10.65HCOOH57.9CH3COOH6.15H2NNH253.0C6H5Cl5.71HCON(CH3)237.6CHCl35.00CH3OH33.6C6H62.28C2H5OH25.1CCl42.24CH3COCH321.2n-C6H141.89(CH3CO)2O20.0 物质的溶解性与溶剂介电常数物质的溶解性与溶剂介电常数溶剂的介电常溶剂的介电常数（近似值）数（近似值）溶剂溶剂溶质溶质 极极80水水无机盐无机盐,有机盐有
6、机盐水水性性50二醇类二醇类糖糖,鞣质肥鞣质肥溶溶递递30甲醇甲醇,乙醇乙醇蓖麻油蓖麻油,蜡蜡性性减减20醛醛,酮酮,氧化物氧化物树脂树脂,挥发油挥发油递递 5己烷己烷,苯苯,四氯化碳四氯化碳,乙乙醚醚,石油醚石油醚脂肪脂肪,石蜡石蜡,烃类烃类,汽油汽油减减0矿物油矿物油,植物油植物油 二、药用溶剂的性质二、药用溶剂的性质 溶解度参数是表示同种分子间的内聚力，也是表示分子极溶解度参数是表示同种分子间的内聚力，也是表示分子极性大小的一种量度。溶解度参数越大，极性越大。性大小的一种量度。溶解度参数越大，极性越大。（二）溶解度参数（二）溶解度参数(solubility parameter)(solu
7、bility parameter)E Ei i是分子间的内聚能；是分子间的内聚能；V Vi i是物质在液态时的摩是物质在液态时的摩尔体积；尔体积；是溶解度参是溶解度参数。数。 H Hv v是摩尔气化热；是摩尔气化热；R R是摩尔气体常数；是摩尔气体常数；T T是是热力学温度。热力学温度。l两组分的溶解度参数越接近，他们越能互溶。两组分的溶解度参数越接近，他们越能互溶。 i=(Ei / Vi)1/2；Ei= Hv-RT； i=(Hv-RT)/ Vi1/2由于整个生物膜的由于整个生物膜的 i平均值平均值(21.070.82与与正辛醇的正辛醇的 i值值(21.07)接接近，因而近，因而正辛醇常用正辛
8、醇常用来模拟生物膜相求分来模拟生物膜相求分配系数的一种溶剂。配系数的一种溶剂。 第二节第二节 药物药物溶解度与溶解度与溶溶出速度出速度溶解度(solubility)系指在一定温度（气体在一定压力）下，在一定溶剂中达饱和时溶解的最大药量，是反映药物溶解性的重要指标。 有两种表示方法： 1.溶解度常用一定温度下100g溶剂中（或100g溶液或100ml溶液）溶解溶质的最大克数来表示； 2.溶解度也可用物质的摩尔浓度mol/L表示。一、药物的溶解度一、药物的溶解度药物溶解度有七种提法：极易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、极微溶解、几乎不溶或不溶。（一）药物溶解度的表示方法（一）药物溶解度的表示方法 例
9、如：例如：咖啡因在20水溶液中溶解度为1.46%，即表示在100g水中溶解1.46g咖啡因时溶液达到饱和。 各国药典中常以近似溶解度的术语（如，1g药物所需溶剂量ml）表示：极易溶解极易溶解(1:1)(1:1)；易溶；易溶(1:10)(1:10)；溶；溶解解(1: 30)(1: 30)；略溶；略溶(1: 100)(1: 100)；微溶；微溶(1: 1000)(1: 1000)；极微溶；极微溶(1: (1: 10000)10000)；不溶；不溶(1:10000)(1:10000)。 药物的溶解度数据可查阅各国药典、默克索引各国药典、默克索引(The Merk Index)、专门性的溶解度手册专门
10、性的溶解度手册等。对一些查不到的药物溶解度数据，就需要通过实验测定。（二）溶解度的测定方法（二）溶解度的测定方法1.药物的特性溶解度及测定方法l药物的特性溶解度（intrinsic solubility）是指药物不含任何杂质，在溶剂中不发生解离或缔合，也不发生相互作用时所形成饱和溶液的浓度，是药物的重要物理参数之一。l对新化合物而言更有意义。对新化合物而言更有意义。1.药物的特性溶解度及测定方法 特性溶解度的测定是根据相溶原理图来确定的。具体方法为： 在测定数份不同程度过饱和溶液的情况下，将配制好的溶液恒温持续振荡达到溶解平衡，离心或过滤后，取出上清液并作适当稀释，测定药物在饱和溶液中的浓度。
11、以测得药物溶液浓度为纵坐标，药物质量-溶剂体积的比率为横坐标作图，直线外推到比率为零处即得药物的特性溶解度。 直线1表明药物解离或缔合，杂质增溶；直线2表明药物纯度高，无解离与缔合，无相互作用；直线3表明存在盐析或离子效应。 特性溶解度测定曲线特性溶解度测定曲线2.药物的平衡溶解度及测定方法 药物的溶解度数值多是平衡溶解度，测量的具体方法是： 取数份药物，配制从不饱和溶液到饱和溶液的系列溶液，置恒温条件下振荡至平衡，经滤膜过滤，取滤液分析，测定药物在溶液中的实际浓度S并对配制溶液浓度C作图，图中曲线的转折点A，即为该药物的平衡溶解度。平衡溶解度的测定曲线平衡溶解度的测定曲线C00S0SA注意事
12、项： 无论测定哪种溶解度都需在低温（45）和体温（37 ）两种条件下进行； 如考察稳定性对溶解度的影响，应使用酸性和碱性两种溶剂系统； 应恒温搅拌并考虑药物达到溶解平衡的时间； 取样温度与测试温度应一致，并滤除未溶的药物。1.1.药物溶解度与分子结构药物溶解度与分子结构-相似相溶 氢键对药物的溶解度影响较大 药物分子与溶剂（极性）分子的氢键 有机弱酸弱碱药物制成可溶性盐可增加其溶解度。 难溶性药物分子中引入亲水基团可增加在水中的溶解度。（三）影响药物溶解度的因素及增加药物溶解度的方法（三）影响药物溶解度的因素及增加药物溶解度的方法溶溶解解度度药物分子形成药物分子形成分子内氢键分子内氢键极性溶剂
13、中的溶解度极性溶剂中的溶解度非极性溶剂中的溶解度非极性溶剂中的溶解度2. 2. 溶剂化作用和水合作用溶剂化作用和水合作用 药物离子的水合作用与离子性质有关，阳离子和水之间的作用力很强，一般单价阳离子结合4个水分子。 水合作用于离子大小、表面积也有关 药物的溶剂化会影响药物在溶剂中的溶解度。 晶型不同，导致晶格能不同，药物的熔点、溶解速度、溶解度等也不同。 无定型的溶解度和溶解速度比结晶型的大。3.3.多晶型的影响多晶型的影响4.4.溶剂化物溶剂化物 在多数情况下，溶解度和溶解速度按水合物无水物0，还是放热Hs0时，溶解度随温度升高而升高；如果Hs 阳离子型阳离子型 阴离子型阴离子型影响增溶的因
14、素：影响增溶的因素：l药物的性质：药物的性质：增溶剂的种类和浓度一定时，同系物药物的增溶剂的种类和浓度一定时，同系物药物的分子量愈大，增溶量愈小。不饱和分子量愈大，增溶量愈小。不饱和SS饱和饱和S S。解离度、多组。解离度、多组分药物影响分药物影响l加入顺序：加入顺序：一般先将药物与增溶剂混合，再加水稀释。一般先将药物与增溶剂混合，再加水稀释。l增溶剂的量：增溶剂的量：若配比不当则得不到澄清溶液，或稀释时变若配比不当则得不到澄清溶液，或稀释时变混浊。混浊。 l增溶：利用表面活性剂形成胶束进行增溶。增溶：利用表面活性剂形成胶束进行增溶。l助溶：通过溶剂中加入第三种物质与难溶性药物形成可溶助溶：通
15、过溶剂中加入第三种物质与难溶性药物形成可溶性的络合物、复盐、缔合物等。性的络合物、复盐、缔合物等。l潜溶：使用两种或多种混合溶剂，达一定比例，可得药物潜溶：使用两种或多种混合溶剂，达一定比例，可得药物溶解度的最大值。溶解度的最大值。增加溶解度的方法增加溶解度的方法-增溶作用与增溶剂增溶作用与增溶剂l盐型：将难溶性物质制成可溶性的盐类。盐型：将难溶性物质制成可溶性的盐类。l分子中引入相关基团分子中引入相关基团l晶型：无定型晶型：无定型 无水物无水物 水合物。水合物。增加溶解度的方法增加溶解度的方法-盐型和晶型盐型和晶型增加溶解度的方法增加溶解度的方法-固体分散体固体分散体增加溶解度的方法增加溶解
16、度的方法-固体分散体固体分散体增加溶解度的方法增加溶解度的方法-固体分散体固体分散体增加溶解度的方法增加溶解度的方法-固体分散体固体分散体增加溶解度的方法增加溶解度的方法-固体分散体固体分散体增加溶解度的方法增加溶解度的方法-固体分散体固体分散体增加溶解度的方法增加溶解度的方法-固体分散体固体分散体增加溶解度的方法增加溶解度的方法-包合物包合物增加溶解度的方法增加溶解度的方法-包合物包合物增加溶解度的方法增加溶解度的方法-包合物包合物增加溶解度的方法增加溶解度的方法-包合物包合物增加溶解度的方法增加溶解度的方法-包合物包合物增加溶解度的方法增加溶解度的方法-包合物包合物增加溶解度的方法增加溶解
17、度的方法-包合物包合物增加溶解度的方法增加溶解度的方法-包合物包合物增加溶解度的方法增加溶解度的方法-包合物包合物增加溶解度的方法增加溶解度的方法-包合物包合物增加溶解度的方法增加溶解度的方法-包合物包合物增加溶解度的方法增加溶解度的方法-纳米化纳米化原理：减少粒径方法：粉碎法（球磨机、气流粉碎） 纳米结晶法 沉淀法二、药物的溶出速度二、药物的溶出速度l药物的溶出速度是指单位时间药物溶解进入溶液主体的药物的溶出速度是指单位时间药物溶解进入溶液主体的量。量。l溶出过程包括溶出过程包括溶解和扩散溶解和扩散两个过程，固体药物的溶出速两个过程，固体药物的溶出速度主要受扩散控制。度主要受扩散控制。l溶出
18、速度可用溶出速度可用Noyes-WhitneyNoyes-Whitney方程表示：方程表示： dC/dt = KS(Cs-C) dC/dt = D/VhS(Cs-C) （一）药物溶出速度的表示方法（一）药物溶出速度的表示方法当当Cs C时时 (C0.1Cs )dC/dt = KSCsS 不变不变dC/dt=此时的溶出条件称为漏槽条件（sink condition)，可理解为药物溶出后立即被移出，或溶出介质的量很大，溶液主体中药物浓度很低。 为特性速度常数，是指单位时间单位面积药物溶解进入溶液主体的量。固体药物的小于1时，应考虑溶出对药物吸收的影响。 根据Noyes-Whitney方程分析：l1
19、.固体的表面积：同一重量的固体药物，其粒径越小，表面积越大；对同样大小的固体药物，孔隙率越高，表面积越大；对于颗粒状或粉末状的固体药物，如在溶出介质中结块，可加入润湿剂以改善固体粒子的分散度润湿剂以改善固体粒子的分散度，增加溶出界面，这些都有利于提高溶出速度。l2.温度：温度升高，药物溶解度Cs增大、扩散增强、粘度降低，溶出速度加快。二、药物的溶出速度二、药物的溶出速度（二）影响药物溶出速度的因素和增加溶出速度的方（二）影响药物溶出速度的因素和增加溶出速度的方法法l3.溶出介质的性质：常用溶出介质：新鲜蒸馏水、不同浓度的盐酸、不同PH的缓冲液或加入少量表面活性剂。l4.溶出介质的体积：溶出介质
20、的体积小，溶液中药物浓度(C)高，溶出速度慢；反之则溶出速度快。 l5.扩散系数：药物在溶出介质中的扩散系数越大，溶出速扩散系数越大，溶出速度越快。度越快。在温度一定的条件下，扩散系数大小受溶出介质的粘度和药物分子大小的影响。l6.扩散层的厚度：扩散层的厚度愈大，溶出速度愈慢。扩散层的厚度愈大，溶出速度愈慢。扩散层的厚度与搅拌程度有关，搅拌速度快，扩散层薄，溶出速度快。第三节第三节 药物溶液的性质与测定方法药物溶液的性质与测定方法 半透膜一侧的溶剂透过半透膜进入溶液侧，最后达到渗透平衡时两侧所产生的压力差即为溶液的渗透压(osmotic pressure)，此时两侧的浓度相等。 渗透压对注射液
21、、滴眼液、输液等剂型具有重要的意义。一、药物溶液的渗透压（一）渗透压（一）渗透压渗透压的单位以渗量渗透压的单位以渗量OsmOsm表示，即渗透摩表示，即渗透摩尔浓度。尔浓度。 1Osm1Osm是是6.0226.02210231023个粒子在个粒子在1L1L水中存在的浓度。通常用毫渗摩尔为水中存在的浓度。通常用毫渗摩尔为单位。单位。 用用冰点降低法冰点降低法可间接求得渗透压（P42）。 渗透压比率：供试品与0.9% NaCl(g/ml)溶液渗透压比率。 渗透压比=OT/OS 式中：OT测得药物溶液的渗透摩尔浓度； OS测得标准液0.9% NaCl溶液的渗摩尔浓度。 渗透压比等于1为等渗溶液，大于1
22、时为高渗溶液，小于1时低渗溶液。（二）渗透压的测定方法（二）渗透压的测定方法（三）毫渗透压摩尔浓度比的测定（三）毫渗透压摩尔浓度比的测定 毫渗透压摩尔浓度比=QT/QS QT-测得药物溶液的渗透压摩尔浓度；QS-测得标准溶液0.9%NaCl溶液的渗透压摩尔浓度。渗透压等于1时为等渗溶液渗透压大于1时为高渗溶液渗透压小于1时为低渗溶液 测定装置：渗透压计或精密的贝克曼温度计测定。 测定法：用一定体积新鲜制备的蒸馏水调节仪器的零点，然后先用标准溶液校正仪器，再测定供试品溶液的渗透压浓度。（四）等张溶液（四）等张溶液 是指溶液的张力与红细胞张力相等，也就是药物溶液与细胞接触时使细胞功能和结构保持正常
23、，红细胞在该溶液中不发生溶血。1.生物体内的不同部位的pH值 血清和泪液的pH值约为7.4，胰液的pH值约为7.58.0，胃液的pH值约为0.91.2，胆汁的pH值约为5.46.9，血浆的pH为7.4； 一般血液的pH值低于7.0或超过7.8会引起酸中毒或碱中毒，应避免将过高pH值的液体输入体内。二、药物溶液pH与pKa值测定（一）药物溶液的（一）药物溶液的pH值值 人体各种组织液及排泄物的人体各种组织液及排泄物的pHpH值值组织液组织液pH组织液组织液pH血清血清7.357.45泪液泪液7.40髓液髓液7.357.45唾液唾液6.356.85眼玻璃液眼玻璃液7.40胃液胃液0.91.2胰液胰
24、液7.58.0尿尿4.87.5肠液肠液7.08.0大便大便7.07.5胆囊胆汁胆囊胆汁5.46.9乳汁乳汁6.66.92.药物溶液的pH值 药物溶液的pH值偏离有关体液正常pH值太远时，容易对组织产生刺激，配制输液、注射液、滴眼液和用于伤口的溶液时，必须注意药液的pH值。 注射液的注射液的pH值应在值应在49范围内，否则将引起疼痛和组织坏范围内，否则将引起疼痛和组织坏死；滴眼液的死；滴眼液的pH值应为值应为68。 采用的pH值应考虑pH值对药物稳定性与药物溶解性的影响。（一）药物溶液的（一）药物溶液的pH值值3.药物溶液pH值的测定 一般采用pH计，用玻璃电极为指示电极，以甘汞电极为参比电极组
25、成电池进行测定。（一）药物溶液的（一）药物溶液的pH值值1.解离常数 pKa值是表示药物酸碱性的重要指示， pKa值越大，碱性越强；（二）药物的解离常数（二）药物的解离常数 pKapKa酸性强度酸性强度碱性强度碱性强度21212极弱酸极弱酸强碱强碱l药物的酸碱度按药物的酸碱度按pKapKa值可分为四级值可分为四级：药物在体内的吸收、分药物在体内的吸收、分布、代谢和疗效以及对布、代谢和疗效以及对皮肤、粘膜、肌肉的刺皮肤、粘膜、肌肉的刺激性都与药物的酸、碱激性都与药物的酸、碱性有关。性有关。解离常数的测定常解离常数的测定常采用电导法、电位采用电导法、电位法、分光光度法、法、分光光度法、溶解法等。溶
26、解法等。常见药物的解离常数（常见药物的解离常数（2525）药物药物pKa药物药物pKa药物药物pKa氨基比氨基比林林5.10磺胺嘧磺胺嘧啶啶6.50利多卡利多卡因因7.90维生素维生素C4.04氯霉素氯霉素5.50戊巴比戊巴比妥妥8.00阿司匹阿司匹林林3.50苯巴比苯巴比妥妥7.40丁卡因丁卡因8.50苯甲酸苯甲酸4.20吲哚美吲哚美辛辛4.50茶碱茶碱8.70安替比安替比林林1.50可卡因可卡因8.40麻黄碱麻黄碱9.60保泰松保泰松4.40可待因可待因8.20苯海拉苯海拉明明9.00利血平利血平6.60普鲁卡普鲁卡因因9.00新思的新思的明明12.00 药物溶液的表面张力，直接影响药物溶
27、液的表面吸附及粘膜上的吸附，因此，对于粘膜给药的药物溶液需要测定表面张力。 测定方法： 最大气泡法 吊片法 滴重法三、药物溶液的表面张力滴体积法（或滴重法）测定装置如图。滴体积管是用一支刻度吸量管吹制成，管端磨平，用读数显微镜测准管端外直径，并垂直地安装在装试液的套管内，再放入玻璃夹层管中，其中加水，将夹层管与恒温槽相连，保持一定温度，以注射器控制液体自管中滴出，可以从液体的体积和滴数求得每滴液体的体积V（或称量滴出液体的重量）。 滴体积（滴重）法也适用于液液界面张力的测定。为此，要将滴液管管端伸入另一种密度小的液体中。让滴液管中的液体自由滴落。同样地测定液滴滴数和滴落液体体积（或称重），就可
28、由上式计算出液液界面张力。 药物溶液的粘度与注射液、滴眼液、高分子溶液等制剂的制备及临床应用密切相关，对药物制剂的流动性、在给药部位的滞留时间和稳定性有影响。 粘度有动力粘度、运动粘度和特性粘度等。 用粘度计（毛细管式和旋转式）测定粘度。四、药物溶液的粘度 释放度：药物在规定条件下从缓控释制剂、肠溶制剂及透皮贴剂等缓、控、迟释制剂中释放的速度与程度。 缓释制剂释放曲线评价至少3个取样点。 控释至少5个点第三节 药物的释放缓控释制剂类型：骨架、贮库、缓控释制剂类型：骨架、贮库、渗透压等。渗透压等。 影响释放因素： 盐类、药物粒径大小影响溶出 聚合物分子量、黏度、致孔剂影响扩散进而影响释放 膜的渗
29、透性能、聚合物吸水膨胀性能影响渗透压第三节 药物的释放 释放模型（P44）： 零级 一级 Higuchi方程（骨架型） Peppas(溶蚀+扩散)第三节 药物的释放习题1.名词解释 溶解度 特性溶解度、平衡溶解度 增溶 助溶 潜溶 等渗溶液 等张溶液 溶出速度单选1.在苯甲酸钠的作用下，咖啡因溶解度由1:50增大到1:1.2，苯甲酸钠的作用是（ ） A.增溶剂 B.助溶剂 C.潜溶剂 D.组成复方2.下列除哪种方法外，均可增加药物溶解度（ ） A.加助溶剂 B.加助悬剂 C.改变溶剂 D.成盐 3.以下各项中，对药物的溶解度不产生影响的因素是（ ） A.药物的极性 B.药物的晶型 C.溶剂的量 D.溶剂的极性 4.配制溶液时，进行搅拌的目的是（ ） A.增加药物的溶解度 B.增加药物的润湿性 C.增加药物的稳定性 D.增加药物的溶解速率 5.中国药典规定的注射用水应是（ ） A.纯水 B.蒸馏水 C.无热原的重蒸馏水 D.去离子水 6.下列哪种溶剂不能作为注射剂的溶剂（ ） A.注射用水 B.注射用油 C.乙醇 D.二甲基亚砜填空 1.药物溶出的漏槽条件是指（ ）。 2.渗透压对（ ）、（ ）、（ ）等剂型具有重要意义，0.9%的（ ）溶液或5%的（ ）溶液渗透压摩尔浓度与人体血液相当。
