1、贵阳医学院附属医院药物临床试验机构办公室何 艳药物临床试验的基本概念药物临床试验的基本概念药物临床试验的发展历史药物临床试验的发展历史药物临床试验的相关法规药物临床试验的相关法规药物临床试验的定义l广义：任何在人体进行的药物的系统性研究，以证实或揭示试验药物的作用、不良反应及/或试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验药物的疗效和安全性。l狭义：以注册为目的而开展的药物临床评价研究。l药物临床试验的三要素：作用对象、干预因素和测定指标l药物临床试验的两个基本特点: 试验与观察的对象是人既有生物性又有心理与社会性，非常复杂 医学实践与科学实验的结合点既要有可行性又要有科学性药物临床试验在
2、新药开发中的地位l整个开发持续10-15年l经费10亿美元l临床试验时间、经费占50% 以上NCE实验室细胞模型动物模型临床试验9000-1000010010 I期淘汰30%，II期和III期淘汰50%，1-2临床试验分类耐受性试验药动学研究药物临床研究药物相互作用研究相对生物利用度研究期临床试验期临床试验期临床试验期临床试验开展的药物临床试验内容也不同药物临床试验分类阶 段 目 的注册分类药物临床试验与相关学科的关系l药物临床试验是一门多学科交叉的新型应用性学科，专业涵盖医学、药学、临床药理学、社会伦理学、统计学、管理学等学科，目标是利用尽量少的资源，高效、准确、全面地评价药物干预人体后的安
3、全性和有效性及人体对药物的处置规律，为是否获准上市提供依据，为上市后临床合理用药提供信息支撑。药物临床试验的基本概念药物临床试验的基本概念药物临床试验的发展历史药物临床试验的发展历史药物临床试验的相关法规药物临床试验的相关法规20世纪初至60年代，药物从无管理状态到药物临床试验管理体系逐步形成的时期第二个时期20世纪70年-80年代，各国药物临床试验规范化和法制化管理逐步形成的时期第三个时期20世纪90年代至今，药物临床试验管理国际统一标准逐步形成的时期 第一个时期药物临床试验发展史从无到有-第一个时期（20世纪初到60年代）l1935年药学家们发现磺胺的抗菌作用，各种磺胶片剂、胶囊相继问世。
4、l1937年美国一家公司为使小儿服用方便，用二甘醇和水作溶媒，配制色、香、味俱全的口服液体制剂，称为磺胺醑剂，未作动物试验，全部投入市场。l1937年，磺胺药的二甘醇溶剂引起肾功能衰竭至患者死亡。FDA未强制停止生产，导致107人死亡。l1938年美国国会通过了“联邦食品、药品及化妆品法”，规定药品上市前必须进行安全性临床试验，这是世界上第一个要求在药品销售之前进行科学实验的法律，并通过“新药审批”程序提交安全性临床试验的结果证明。 美国“磺胺醑剂”事件l犹太人被迫参加的气性坏疽后硫磺对这类感染的作用，对儿童进行的实验性创伤和烧伤试验l对23名纳粹医生进行审判l纳粹医生声称以科学的名义进行试验
5、 1948年颁布纽伦堡法典 1. 受试者的参加必须出于自愿； 2. 在参加任何临床试验前，必须知情同意； 3. 必须有实验研究提供科学的依据； 4. 不允许对受试者造成肉体或精神上的伤害； 5. 在试验进行中任何时间受试者有权退出。这个具有历史意义的法案是人体研究伦理方面的第一部规章1946年纽伦堡审判l反应停于1953年首先由西德一家制药公司合成，1956年进入临床并在市场试销，1957年获西德专利，这种药物治疗早孕期间的孕吐反应，有很好的止吐作用，对孕妇无明显毒副作用，相继在51个国家获准销售。l1961年，澳大利亚医生最先提出一些胎儿出生畸形，怀疑与妇女妊娠期间服用酞胺哌啶酮有关。l19
6、61年10月，三位德国医生同时在妇科学家会议上报告了他们发现的畸形婴儿，全部长骨缺如，无臂和腿，手和脚直接与躯体相连，形同海豹，故称“海豹肢畸形”。l1956-1963年在17个国家中发现海豹肢畸形儿有1万余例，其中德国6000多例，日本1000多例，畸形儿半数死亡，生存下来的智力正常。有5000名仍存活着，1600人需要安装人工肢体。1950-1960“反应停事件”各国政府采取的措施l“反应停”事件后，公众再次到国会示威，促使国会于1962年颁布了科沃夫-合里斯（Kafarver-Harris）修正案，对人体使用药物的批准制定了更严格的规定，要求所有临床研究在启动前其试验方案 必须经FDA的
7、审查。自1969年起为使新药得到 FDA的批准，必须提供随机对照临床研究的结果。 l英国于1963年设立了药物安全委员会，1968年建立了医学安全委员会；从1963年起英国政府规定在新药进入临床研究及新药投入市场之前均需得到官方批准。l 1963年日本，氯碘喹啉，造成亚急性脊髓变性、视神经炎，导致失明，受害人达7856人，5%死亡。1967年日本厚生省采取了严格审批新药，实行药品再评议以及制药企业有义务向国家报告药品副作用情况等措施。第二个时期：药物临床试验规范化和法制化管理形成时期（70-80年代）l1964.7. 1964.7. 第1818届世界医学大会上通过赫尔辛基宣言。详细规定了人体生
8、物研究的道德原则，提出了一些新概念，首先，它规定应有一个独立的伦理委员会审查并批准试验方案。第二，研究者对受试者医疗照顾的责任。第三，知情同意必须是书面形式而非口头形式。l赫尔辛基宣言，历经多次修订，目前是第六版（2008年韩国首尔） 构成了药物临床试验管理规范的核心内容的基础。 lWillowbrook州立学校事件，智力发育迟缓的儿童：被接种肝炎病毒以观察疾病的进程和发现何种方法保护人类免患疾病l犹太慢性病医院：终末期患者被接种活癌细胞以观察癌症能否以这种方式传播lTuskegee实验：19301970年阿拉巴马的一组黑人患梅毒后多年未给予治疗以观察梅毒的自然病程l 上述三个案例促使FDA于
9、1977年颁布联邦管理法典，适应于在美国进行的所有药物临床研究。该法规开创性地提出了“药物临床试验管理规范”（Good Clinical Practice,GCP）的概念，它不仅包括了研究的伦理和科学方面的原则，还提出了高质量试验数据的概念，以保证研究结果可靠。 l1978年，美国国会任命的一个专门审查临床研究基本原则和伦理问题的国家委员会提出一份名为Belmont的报告，规定了临床研究中的三条伦理学原则，即自主性原则、受益原则和公正性原则。60-70年代美国三大科学 不当行为l1989年北欧药品管理组织颁发第一个国际区域性的GCP，北欧CCP指导原则l1991年7月颁布了欧共体国家药品临床试
10、验规范，1992年1月生效， 该原则由欧共体的成员国一起制订，并共同实施至1997年前，大多数的欧洲国家已经在按照该原则进行临床试验。l美国(1988)、日本(1990)、澳大利亚(1991)、加拿大(1989)、法国(1995)、德国(1994)、意大利(1992)、西班牙(1993)、比利时(1994)、奥地利(1994)、荷兰(1993)、瑞士(1995)等，均先后制定和颁布了其各自的药物临床试验管理规范 。l1993年WHO颁布了药物临床试验管理规范指南（WHOGCP），被认为是发展中国家如何进行临床研究所应遵循的最重要的指导原则。各国相继制定了临床试验管理规范美国FDA美国制药工业协
11、会(PhRMA)欧盟委员会(EMEA)欧洲制药工业协会(EFPIA)日本厚生省卫生福利部(MHW)日本制药工业协会（JPMA）1990年. 人用药物注册技术要求国际协调会议（ICH）指导委员会成立International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH)ICH-GCP确立的两个主题使全球任何地方进行的临床研究都遵守同样的规则成为可能涵盖了临床研究中关注的三个主要问题 1. 保护受试者； 2. 试验的科学性；
12、3. 完整真实性。1991年，ICH第一次会议在布鲁塞尔召开，制定出国际统一标准的临床试验质量管理规范1996年5月，ICH-GCP指导原则()定稿第三个时期（90年代）：药物临床试验管理规范-国际统一 标准逐步形成时期ICH-GCP的实施l1997年，ICH-GCP被加人到美国的联邦注册法 FDA希望所有在美国之外进行的，用于支持药品上市许可申请(NDA)的临床试验， 均须按照ICH-GCP原则进行 l日本于1997年4月施行了ICH-CCP l欧洲药品注册机构要求，自1997年1月1日起，所有在欧洲为药品注册的目的进行的临床试验，都必须按照ICH-GCP指导原则进行，替代了欧洲各国的CCP
13、指导原则l2001年欧盟颁发法令2001/20/EC，对GCP在各成员国的实施做出了进一步的规定 目前在全世界各国的临床试验，特别是国际中心药物临床试验越来越多，均以WHO和ICH的临床试验规范指导原则为参照标准，从而使世界的药物临床试验规范化管理进入了国际统一标准时期。临床试验的新发展l1997年国际临床数据交换标准协会（CDISC）发展和支持全球化的独立数据标准平台，使全球电子信息系统相互兼容以改善医药研究和保健领域的药政监督和交流，成为ICH指南指导下的全球临床研究模式的标准。欧美和日本明确要求药政申请数据必须符合CDISC的要求才能受理l2006年由WHO牵头正式启动ICTRP（Int
14、ernational Clinical Trial Registry Platform, ICTRP），并发表其宗旨保证将研究信息完整纳入医疗卫生决策，改进研究透明度，最终加强科学证据的真实性和价值。l2008年赫尔辛基宣言2008版第19条规定“每个临床试验必须于纳入第一例受试者前在供公众使用的公共注册机构注册”，使临床试验注册成为医学研究伦理学国际公约。临床试验全程透明化入口入口 注册 向公众公开试验计划过程过程 试验数据实时管理出口出口试验结束后一年试验结果统计数据向公众公开临床试验报告规范化我国GCP发展l从2005年国家食品药品监督管理局发布药物临床试验机构资格认定公告（第1号）开始
15、，截至目前，我国共有356家医疗机构的2438个临床专业通过GCP认证l临床试验是药物研发的必经阶段，因此临床试验产业的发展会越来越兴旺，药物临床试验产业从欧、美向亚洲等发展中国家的转移是一种必然趋势。l药物临床试验机构是医疗机构发展到一定阶段后寻求进一步发展的重要支柱，也是是评价一个医疗机构临床质量水平高低的重要标准。随着社会进步、科学发展、医学进步，临床试验逐步成为药物从科研走向临床的必由之路。l医疗机构及相应专业获得药物临床试验资格，不仅在于可以承担药物临床试验项目，还对医疗机构及其研究人员带来诸多益处，包括有利于促进医疗机构和国内、外同行间的交流合作，提升医疗机构的整体科研水平。培养一批精通临床试验技术的专业人才，提高临床试验专业的整体实力和管理水平。研究人员可以获得合法的收入。 药物临床试验的基本概念药物临床试验的基本概念药物临床试验的发展历史药物临床试验的发展历史药物临床试验的相关法规药物临床试验的相关法规2001年全国人大常委会药品管理法 2007年SFDA药品注册管理法其他：药物临床试验机构资格认定办法药物临床试验机构资格复核检查标准药物临床试验伦理审查工作指导原则2002年国务院药品管理法实施条例2003年药物临床试验质量管理规范GCP其他医疗器械监督管理条例医疗器械临床试验规定体外诊断试剂临床研究技术指导 原则药品研究实验记录暂行规定药品临床研究的若干规定
