1、精细降糖安全达标(ppt)（优选）精细降糖安全达标正常的血糖波动每日血糖图三日血糖叠加图餐前1h及餐后3h图苹果图餐后血糖升高的影响因素 营养因素进餐量和成分零食 (调味品, 饮料等) 胃肠道功能胃排空肠道内消化小肠的吸收 激素胰岛素的早期相分泌胰岛素敏感性GLP1和其他肠道激素胰高糖素餐后血糖升高的影响因素正常人血糖升幅的产生与消除正常人血糖升幅的产生与消除4.555.566.570 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100Dunning BE, Foley JE. In: Diabetes Mellitus. In press.内容内容 正常的血糖波动 糖尿病的高血糖糖
2、尿病的高血糖 传统降糖方案不足 对策：精细降糖，安全达标正常人和糖尿病患者的血糖升幅正常人和糖尿病患者的血糖升幅05101520正常人正常人2型糖尿病型糖尿病Glucose (mg/dl)Glucose (mg/dl)12:00 a.m.12:00 a.m.12:00 a.m.12:00 p.m.12:00 p.m.050100150200250300400Type I Diabetic - SensorType I Diabetic - SensorType I Diabetic - BloodType I Diabetic - BloodType I Diabetic - Finger S
3、tickType I Diabetic - Finger StickNon-Diabetic - BloodNon-Diabetic - BloodDinnerLunchLunchBreakfastBreakfastLunchLunchDinnerBreakfastBreakfastBedtimeBedtime 导致高血糖的病理生理机制 胰岛素分泌缺陷胰岛素分泌缺陷 胰岛素抵抗 肝糖输出增加 (HGP)2型糖尿病的自然病程：型糖尿病的自然病程：细胞功能进行性衰竭细胞功能进行性衰竭肥胖肥胖IFG糖尿病糖尿病未控制的高血糖未控制的高血糖5010015020025030035050100150200
4、250血糖血糖(mg/dL)相对功能相对功能 (%)105051015202530糖尿病病程糖尿病病程餐后血糖餐后血糖空腹血糖空腹血糖胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰岛素水平胰岛素水平 细胞衰竭细胞衰竭Graph adapted from International Diabetes Center (IDC), Minneapolis, Minnesota.IFG = impaired fasting glucosebeta-cell function in the UKPDSYears since diagnosisBeta-cell function (%)100806040200121086420
5、246Holman RR et al. Diabetes Res Clin Pract 1998;40(Suppl):S21S2. Diabetes 1995;44:1249-58诊断前诊断前10-15年年around 10 years50-60% 以后以后4-5%/年年再再25%Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988 2型糖尿病患者型糖尿病患者(n=16)8006am时时 间间 10am2pm6pm10pm2am6am700600500400300200100 健康对照者健康对照者(n=14)胰胰岛岛素素分分泌泌速速率率pmol/min2型糖尿病人的
6、胰岛素分泌模式快速静脉推注葡萄糖后胰岛素反应2型糖尿病患者静注葡萄糖后的血浆胰岛素应答Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 19882型糖尿病型糖尿病健康对照健康对照IRIU/ml6040200-601005分钟分钟精氨酸精氨酸 2.5g葡萄糖葡萄糖 20g-601005导致高血糖的病理生理机制 胰岛素分泌缺陷 胰岛素抵抗胰岛素抵抗 肝糖输出增加 (HGP)胰岛素抵抗：葡萄糖摄取减少与高血糖胰岛素抵抗：葡萄糖摄取减少与高血糖0100200300400NIGT270*对照2型糖尿病葡萄糖摄取葡萄糖摄取(mL/m2/min)FPG (mg/dL)*Represen
7、ts glucose toxicity.Reaven GM et al. Diabetologia. 1989;32:52-55.胰岛素抵抗的概念n基本概念n超过正常量的胰岛素始能够在其效应器官产生正常的生理效应。n现代概念n胰岛素使周围组织摄取和清除葡萄糖的能力下降。胰岛素抵抗的部位n器官水平n肝脏胰岛素抵抗：是空腹胰岛素抵抗的主要成因，其表现为肝糖输出（HGP）增加，尤其当FPG7.8mmol/L时，增高的胰岛素不能抑制HGP。n外周胰岛素抵抗:在吸收后状态，由胰岛素介导的骨骼肌对葡萄糖的摄取减少。而胰岛素介导的肝对葡萄糖的摄取不是吸收后状态的主要因素。胰岛素抵抗的部位n受体水平n受体前：
8、结构异常的胰岛素，胰岛素抗体。n受体：受体数目减少或/和亲和力下降，受体结构异常。n受体后：IRS异常，IRS丝氨酸、酪氨酸残基磷酸化障碍，GLUT异常，胞内葡萄糖氧化磷酸化障碍。导致高血糖的病理生理机制 胰岛素分泌缺陷 胰岛素抵抗 肝糖输出增加肝糖输出增加 (HGP)2 22 2型糖尿病中的肝糖产生增多型糖尿病中的肝糖产生增多肝糖产生增多肝糖产生增多FPG(mg/ dL)4.050肝糖产生肝糖产生(mL/kg/min) 对照对照对照对照 2 2 2 2 型糖尿病型糖尿病型糖尿病型糖尿病3.53.02.52.01.5100150200250300DeFronzo RA Diabetes. 19
9、98;37:667 -687.r=0.847p 0.001 吸收的葡萄糖出现与内源性葡萄糖生成吸收的葡萄糖出现与内源性葡萄糖生成Kelley D et al. Metabolism. 1994;43:15491557.吸收的葡萄糖吸收的葡萄糖(mol/min/kg)内源性葡萄糖内源性葡萄糖 (mol/min/kg)6101418-226101418内容内容 正常的血糖波动 糖尿病的高血糖 传统降糖方案不足传统降糖方案不足 对策：精细降糖，安全达标传统降糖方案不足 HbA1c 不达标 低血糖发生频率高 Treatment failure in UKPDS%1020304050 25129 47
10、50 34 3728244434133 年年6 年年 9 年年 diet insulin SU MetHbA1c 7%者的比例者的比例 Turner RC 等等, JAMA 28(21); 2005-2012: 1999 NHANES III (19881994) NHANES 19992000Mean age (years) 61.3 (0.63) 59.0 (0.98)Mean BMI (kg/m2) 30.4 (0.24) 32.3 (0.82)Mean duration since diagnosis 9.3 (0.43) 11.9 (1.02)of diabetes (years)M
11、ean HbA1c (%) 7.7 (0.11) 7.9 (0.17)HbA1c levels 7% 44.5% 35.8% Glycemic Control From 1988 to 2000Among U.S. Adults Diagnosed With Type 2 Diabetes206789101112131400403060505Risk of severe hypoglycaemia as a function of HbA1c levelsHbA1c (%)Hypoglycaemia rate per 100 patient-yearsO Intensive groupAdap
12、ted from DCCT Research Group. 1996Why we could not bring the HbA1c to the normal levelHbA1C=8%HbA1C=7% Intensive treatment and hypoglycemiahypohypoControl level INSULIN低血糖的危害轻度低血糖交感神经兴奋，Smogyi现象头晕乏力、恐惧感，惧怕胰岛素严重低血糖不同程度的中枢神经功能障碍，严重者死亡夜间低血糖加重黎明现象老年人夜间卒死Insulin is a remedy primarily for the wise and not
13、 for the foolish, be they patients or doctors. Everyone knows it requires brains to live long with diabetes, but to use insulin successfully requires more brains-E. P. Joslin 1923Insulin is a double edge sward , with one edge blunt and other one Sharp胰岛素是一把双刃剑 能掌握胰岛素治疗的是聪明人而不是笨蛋，无论是医生还是患者。人人都知道糖尿病人长
14、期生存需动脑子，而成功地使用胰岛素更需要动脑子。内容内容 正常的血糖波动 糖尿病的高血糖 传统降糖方案不足 对策：精细降糖，安全达标对策：精细降糖，安全达标精细降糖，安全达标 减少血糖波动 HbA1c达标 减少低血糖人胰岛素应用的局限性人胰岛素应用的局限性吸收较慢吸收较慢作用时间长作用时间长 注射时间不方便注射时间不方便餐后高血糖餐后高血糖低血糖危险增加低血糖危险增加 普通胰岛素治疗的不足普通胰岛素治疗的不足 达峰时间慢达峰时间慢9090分钟达峰，较难与血糖达峰同步分钟达峰，较难与血糖达峰同步 由于起峰慢，为控制餐后由于起峰慢，为控制餐后2 2小时血糖，往往用剂小时血糖，往往用剂 量偏大。量偏
15、大。 餐后餐后2 2小时血糖控制达标用的胰岛素剂量极易造小时血糖控制达标用的胰岛素剂量极易造 成下餐前低血糖成下餐前低血糖 长期加餐体重长期加餐体重 ; ;不加餐不加餐 进餐固定，生活局限性大进餐固定，生活局限性大, ,低血糖发生较多低血糖发生较多 药物吸收半衰期长药物吸收半衰期长 药物达到稳态浓度需时长（约药物达到稳态浓度需时长（约3-43-4天）天） 胰岛素调整周期长。胰岛素调整周期长。 预混胰岛素类似物预混胰岛素类似物-诺和锐诺和锐 3030 含含30%30%门冬胰岛素，门冬胰岛素，70%70%精蛋白结合的结晶门冬胰岛素精蛋白结合的结晶门冬胰岛素 作为人胰岛素作为人胰岛素3030R的升级
16、产品，保持减少注射次数的的升级产品，保持减少注射次数的优点，更好的控制餐后血糖，减少低血糖的危险优点，更好的控制餐后血糖，减少低血糖的危险 适合于大多数适合于大多数2 2型糖尿病患者型糖尿病患者双相胰岛素的概念双相胰岛素的概念-人胰岛素人胰岛素3030R生理胰岛素曲线生理胰岛素曲线可溶人胰岛素可溶人胰岛素人胰岛素人胰岛素3030R-生理性胰岛素分泌曲线生理性胰岛素分泌曲线: :基础胰岛素分泌基础胰岛素分泌餐时相关的峰值餐时相关的峰值-可溶性人胰岛素缺乏正常胰岛素的峰值可溶性人胰岛素缺乏正常胰岛素的峰值-人胰岛素人胰岛素30R30R不能满足正常胰岛素的需要不能满足正常胰岛素的需要 -中效胰岛素可
17、以提供基础的胰岛素中效胰岛素可以提供基础的胰岛素NPH门冬胰岛素吸收迅速，控制餐门冬胰岛素吸收迅速，控制餐后高血糖后高血糖精蛋白结合的结晶门冬胰岛素精蛋白结合的结晶门冬胰岛素提供基础胰岛素水平提供基础胰岛素水平诺和锐诺和锐30-30-更接近生理性胰岛素分泌模式更接近生理性胰岛素分泌模式生理性胰岛素分泌模式生理性胰岛素分泌模式门冬胰岛素门冬胰岛素精蛋白结合的结晶门冬胰岛素精蛋白结合的结晶门冬胰岛素诺和锐诺和锐3030诺和锐诺和锐 3030药代动力学药代动力学Jacobsen L et al. Eur J Clin Pharm 2000;56:399403*p 0.0001n = 24全天时间全天
18、时间(小时小时)血浆胰岛素血浆胰岛素 (mU/l)25201510508:00 11:00 14:00 17:00 20:00 23:002:005:008:00*人胰岛素人胰岛素3030R诺和锐诺和锐3030诺和锐诺和锐 3030药效学药效学Weyer C et al. Diabetes Care 1997;10:16121614葡萄糖输注率葡萄糖输注率 (mg/kg/min)128642010时间时间 ( (分分) )024048072096012001400诺和锐诺和锐 3030人胰岛素人胰岛素3030Rn = 24, 剂量剂量= 0.3 U/kg诺和锐诺和锐 3030的药代动力学与药效
19、学特点的药代动力学与药效学特点吸收快吸收快-较人胰岛素较人胰岛素3030R起效快起效快50%50%峰值高峰值高-较人胰岛素较人胰岛素3030R高高50%50%具有更快更强的降糖作用具有更快更强的降糖作用与人胰岛素与人胰岛素30R30R相比基础胰岛素作用时间相似相比基础胰岛素作用时间相似预混胰岛素类似物诺和锐预混胰岛素类似物诺和锐 3030仍保持了门冬胰岛素更快更强的特点仍保持了门冬胰岛素更快更强的特点Jacobsen L et al. Eur J Clin Pharm 2000;56:399403Weyer C et al. Diabetes Care 1997;10:16121614诺和锐诺
20、和锐 3030的特性的特性更好的模拟生理性胰岛素分泌模式更好的模拟生理性胰岛素分泌模式有效降低餐后血糖有效降低餐后血糖 (PPG) 和改善和改善HbA1c降低夜间及严重低血糖的风险降低夜间及严重低血糖的风险简单方便简单方便 注射时间注射时间 胰岛素特充装置胰岛素特充装置诺和锐诺和锐 3030显著降低餐后血糖的升幅显著降低餐后血糖的升幅00.511.522.53诺和锐诺和锐 30 30人胰岛素人胰岛素3030R平均餐后血糖升幅平均餐后血糖升幅(mmol/l)Boehm B et al. Diabet Med 2002;19(5):393399p 0.02(n = 126)(n = 142)诺和锐
21、诺和锐 3030与与NPH: : 降低餐后血糖升幅降低餐后血糖升幅-0.69*-1.33*0.56-1.26*-2-1.5-1-0.500.51 不同组别餐后血糖升幅的差值不同组别餐后血糖升幅的差值 (mmol/l) 早餐早餐 午餐午餐 晚餐晚餐 * p 0.005* p 0.0001倾向倾向NPH倾向倾向诺和锐诺和锐 3030平均餐后血糖增幅平均餐后血糖增幅Christiansen JS et al. Diabetes, Obesity & Metabolism 2003;5(6):445-452The Christiansen study比较诺和锐比较诺和锐 3030与与NPH一天两次注射
22、一天两次注射 对糖化血红蛋白的影响对糖化血红蛋白的影响诺和锐诺和锐 3030较较NPH更好的改善更好的改善HbA1c诺和锐诺和锐3030( (n = 66) = 66)NPH( (n = = 6666) )糖化血红蛋白改变糖化血红蛋白改变 (%)(%)-1.0-0.8-0.6-0.4-0.20.0p = 0.03Christiansen JS et al. Diabetes, Obesity & Metabolism 2003;5(6):445-452与与glargine胰岛素相比诺和锐胰岛素相比诺和锐 3030组更多组更多患者患者HbA1c达标达标1c INITIATE Raskin et
23、alDiabetes, June 2004, vol 53, suppl. 2, p. A14366%42%40%28%010203040506070HbA1C 7.0% (ADA goal) HbA1C 6.5% (ACE and IDF goal)HbAtarget治疗治疗2828周中患者达标率周中患者达标率 (%)(%)诺和锐诺和锐 30 (n = 100)30 (n = 100)Glargine (n = 109)(n = 109)p =0.0002p =0.0356降低夜间及严重低血糖的风险降低夜间及严重低血糖的风险严重低血糖发生率减少严重低血糖发生率减少Boehm et al. A
24、ccepted by Eur J Int Med024681012第一年第一年第二年第二年研究年研究年至少发生一次严重低血糖患者的比例（至少发生一次严重低血糖患者的比例（% %）p = NSp = 0.04诺和锐诺和锐3030人胰岛素人胰岛素3030夜间低血糖发作夜间低血糖发作512（夜间低血糖发作例数）（夜间低血糖发作例数）诺和锐诺和锐 3030进口注册临床试验进口注册临床试验,Data on file,Data on file胰岛素治疗期间血糖测定低于胰岛素治疗期间血糖测定低于3.53.5mmol/l 并不少并不少见见72% 72% 的参加者至少一次测定的参加者至少一次测定的血糖的血糖 3
25、.5 3.5 mmol/l4.63.48.50123456789白天白天 (06.00-24:00(06.00-24:00) )夜间夜间 (24:00-06.00)(24:00-06.00)24-24-小时期间小时期间血糖测定值血糖测定值 3.5 mmol/l (%)McDougall A et al. Diabetologia 2004;47(suppl 1):A275. 与人胰岛素与人胰岛素30R30R相比诺和锐相比诺和锐3030治疗组夜间血糖低于治疗组夜间血糖低于3.5mmol/l者明显减少者明显减少4.43.27.93.82.96.34.43.37.80 01 12 23 34 45 56 67 78 89 9p = 0.067 = 0.067p = 0.02 = 0.02血糖测定值血糖测定值 3.5 mmol/l (%)2424小时期间小时期间白天白天 (06.00-24:00(06.00-24:00) )夜间夜间 (24:00-(24:00-06.00)06.00)人胰岛素人胰岛素3030R R诺和锐诺和锐 3030McNally P et al. Diabetologia 2004;47(suppl 1):A327. Data on file, Novo Nordisk.
