1、高筑门诊他汀防线高筑门诊他汀防线 遏制冠心病向遏制冠心病向ACS转化转化再谈慢性稳定型冠心病患者他汀管理策略再谈慢性稳定型冠心病患者他汀管理策略主要内容主要内容n 慢性稳定型冠心病门诊长期管理的重要意义慢性稳定型冠心病门诊长期管理的重要意义n 从循证和指南看适当大剂量他汀对预防冠心病事件从循证和指南看适当大剂量他汀对预防冠心病事件转化的作用转化的作用n 临床中，慢性稳定型冠心病患者如何使用他汀临床中，慢性稳定型冠心病患者如何使用他汀AS进展期进展期稳定型稳定型心绞痛心绞痛斑块破裂斑块破裂ACS猝死猝死破裂斑块修复破裂斑块修复ACS后后PCI/CABG术后术后 Peter Libby, Circ
2、ulation 2001;104;365-372ACS病房病房围手术围手术期期慢性稳定型慢性稳定型CHD门诊长期管理门诊长期管理慢性稳定型慢性稳定型CHD门诊长期管理门诊长期管理斑块形成斑块形成从病理机制看临床冠心病患者类型从病理机制看临床冠心病患者类型及门诊管理的核心地位及门诊管理的核心地位需门诊管理的慢性稳定型冠心病类型需门诊管理的慢性稳定型冠心病类型n 稳定型心绞痛稳定型心绞痛n 有心肌梗死病史有心肌梗死病史n PCI/CABG术后术后门诊稳定型心绞痛患者门诊稳定型心绞痛患者冠脉内常存在多个不稳定斑块冠脉内常存在多个不稳定斑块Int J Cardiol. 2005 Jul 10;102(
3、2):201-6 结论：在稳定型心绞痛患者中，约结论：在稳定型心绞痛患者中，约1/3的患者冠脉中的患者冠脉中存在存在多个易损斑块多个易损斑块。易损斑块的出现具有累积。易损斑块的出现具有累积效应，一个易损斑块的出现意味着可能会出现更效应，一个易损斑块的出现意味着可能会出现更多的易损斑块。多的易损斑块。Circulation 2004;110:928-93331%的稳定型心绞痛患者会发生斑块破裂的稳定型心绞痛患者会发生斑块破裂稳定型心绞痛稳定型心绞痛(SAP, n=113)检测手段：检测手段：IVUS用用IVUS检测，稳定型心绞检测，稳定型心绞痛患者冠脉中至少一个斑痛患者冠脉中至少一个斑块破裂的发
4、生率块破裂的发生率31Circulation 2004;110:928-933ACS后患者也依然伴有众多潜在罪犯病变后患者也依然伴有众多潜在罪犯病变ACS(with or without ST-segment elevation).Rioufol G, et al. Circulation 2002;106:804-808. (with permission)除罪犯斑块外的易损斑块破裂数量除罪犯斑块外的易损斑块破裂数量(IVUS)患者患者(%)79% 的患者有的患者有 1个破损斑块个破损斑块N=240 1 2 3 4 52008 ACC/ADA发表共同声明中指出发表共同声明中指出CVD即为极高
5、危即为极高危同期发表于心血管病和糖尿病两大权威杂志：同期发表于心血管病和糖尿病两大权威杂志：JACC和和Diabetes Care已知已知CVD都是极高危患者都是极高危患者大部分时间在大部分时间在门诊管理门诊管理均为冠状动脉粥样均为冠状动脉粥样硬化性心脏病硬化性心脏病阶段表现为炎症的阶段表现为炎症的急性与慢性状态急性与慢性状态由于不稳定斑块的存在由于不稳定斑块的存在慢性慢性稳定型冠心病稳定型冠心病与与急性冠脉综合征急性冠脉综合征经常互相转换经常互相转换门诊门诊病房病房慢慢性性CHDACSPC I/CABG术后术后赵冬，第六届国际心脏病预防大会报告曾确诊冠心病58北京北京1994-2002年年因
6、因ACS入院治疗的入院治疗的患者中，患者中，58%既往既往有稳定性心绞痛或有稳定性心绞痛或ACS病史。病史。门诊管理的稳定心绞痛或门诊管理的稳定心绞痛或MI史的病人史的病人有有58%会再次转化为会再次转化为ACS入院入院 慢性稳定型冠心病慢性稳定型冠心病门诊长期管理门诊长期管理的重要意义：的重要意义：防止不稳定斑块破裂，减少慢性防止不稳定斑块破裂，减少慢性CHD向向ACS转换转换慢慢性性CHDACS门诊门诊病房病房大部分时间在门诊管理均为冠状动脉粥样硬化性心脏病阶段表现为炎症的急性与慢性状态PC I/CABG术后术后主要内容主要内容n 慢性稳定型冠心病门诊长期管理的重要意义慢性稳定型冠心病门诊
7、长期管理的重要意义n 从从循证和指南看适当大剂量他汀对预防冠心病事件循证和指南看适当大剂量他汀对预防冠心病事件转化的作用转化的作用n 临床中，慢性稳定型冠心病患者如何使用他汀临床中，慢性稳定型冠心病患者如何使用他汀稳定型冠心病事件预防稳定型冠心病事件预防更大剂量立普妥获益更多更大剂量立普妥获益更多主要心血管事件累积发生率相对危险相对危险降低降低22*主要心血管事件：CHD死亡，非致死性非手术相关性心梗，心脏骤停复苏， 致死或非致死性脑卒中时间(年)LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005,352阿托伐他汀阿托伐他汀10mg)阿托伐他汀阿托伐他汀80mgHR=0.
8、78(95%CI 0.69,0.89)P2ULN）Pasceri V, et al. Circulation. 2004;110:674-678.ARMYDA-1研究无研究无LDL-C靶目标靶目标稳定型心绞痛稳定型心绞痛患者大剂量立普妥治疗获益更多患者大剂量立普妥治疗获益更多患者百分比患者百分比% 临床实践中临床实践中应提升应提升冠心病患者冠心病患者他汀使用观念他汀使用观念关注关注LDL-C达标达标（达标是手段是起点）（达标是手段是起点）关注预防事件转化关注预防事件转化（预防事件是终极目标）（预防事件是终极目标）除除LDL-C外，多种因素影响冠心病事件风险外，多种因素影响冠心病事件风险CHD诱
9、因与车祸危险因素比较诱因与车祸危险因素比较 超载 =LDL过高刹车失灵 =内皮受损疲劳驾驶 =炎症反应 超速行驶 = 加剧氧化 路面结冰 =斑块活跃 Liao JK. Am J Cardiol. 2005;96(suppl 1):24F-33F. 血小板活化血小板活化 血凝血凝 内皮祖细胞数目内皮祖细胞数目 胶原的作用胶原的作用 金属基质蛋白酶金属基质蛋白酶 AT1 受体受体 血管平滑肌细胞增殖血管平滑肌细胞增殖 内皮素内皮素 巨噬细胞巨噬细胞 炎症炎症 免疫调节免疫调节 内皮功能内皮功能 活性氧活性氧 NO 生物活性生物活性研究表明他汀具有多效性作用研究表明他汀具有多效性作用他汀类药物他汀类
10、药物AMYDA-1获益机制讨论：大剂量立普妥多效性获益机制讨论：大剂量立普妥多效性多项研究显示：阿托伐他汀的多效性呈剂量依赖多项研究显示：阿托伐他汀的多效性呈剂量依赖Pasceri V, et al. Circulation. 2004;110:674-678.n 降低炎症反应降低炎症反应n 改善内皮功能改善内皮功能n 抗血小板聚集，减少微血栓形成抗血小板聚集，减少微血栓形成ARMYDA-CAMs探讨探讨AMYDA-1获益机制：获益机制：阿托伐他汀显著降低内皮炎症反应阿托伐他汀显著降低内皮炎症反应术后术后24小时各参数自基线变化百分比小时各参数自基线变化百分比%Patti G,et al. J
11、 Am Coll Cardiol 2006;48:15606ICAM-1E-选择素选择素VCAM-1P=0.0001P=0.0001P=0.20100806040200阿托伐他汀40mg安慰剂阿托伐他汀阿托伐他汀10mg阿托伐他汀阿托伐他汀80mgUSPIO增强型增强型MRI信号强度差值（信号强度差值（SI）USPIO(ultrasmall superparamagnetic iron oxide )增强型增强型MRI 信号强信号强度越高，代表巨噬细胞活性越低度越高，代表巨噬细胞活性越低巨噬细胞活性巨噬细胞活性低低高高大剂量阿托伐他汀的抗炎症作用更强大剂量阿托伐他汀的抗炎症作用更强P=0.30
12、39P0.000180mg阿托伐他汀显著抑制巨噬细胞活性，减少巨噬细胞浸润，阿托伐他汀显著抑制巨噬细胞活性，减少巨噬细胞浸润，10mg阿托伐他汀未能抑制巨噬细胞活性阿托伐他汀未能抑制巨噬细胞活性J Am Coll Cardiol 2009;53:00000ARMYDA-EPCs：大剂量阿托伐他汀显著增加外周血大剂量阿托伐他汀显著增加外周血EPCs数量数量2009 ESCEPCs计数（%）P=NSP=0.004P=0.005P=0.002Vasa M, et al. Circulation. 2001;103:2885-2890.ARMYDA-EPCs结果与以前研究结果一致结果与以前研究结果一致
13、010020030040050060070007142128治疗天数治疗天数EPCs/mm2n = 15n = 13n = 12n = 14n = 12*P 2%/年）年）推荐推荐大剂量他汀治疗大剂量他汀治疗European Heart Journal 2006;27:1341-1381ESC稳定型心绞痛防治指南：稳定型心绞痛防治指南：强调强调CHD患者应使用大剂量他汀治疗患者应使用大剂量他汀治疗（鉴于他汀存在多效性）对（鉴于他汀存在多效性）对稳定型心绞痛稳定型心绞痛治疗推荐，治疗推荐，不不只依据胆固醇水平，只依据胆固醇水平，更要依更要依据患者心血管危险程度据患者心血管危险程度European
14、 Heart Journal 2006;27:1341-1381ESC稳定型心绞痛防治指南：稳定型心绞痛防治指南：强调强调CHD患者应使用大剂量他汀治疗患者应使用大剂量他汀治疗n 所有冠心病患者都应使用他汀治疗所有冠心病患者都应使用他汀治疗n 高危冠心病患者（心血管死亡风险高危冠心病患者（心血管死亡风险2%/年）年）推荐大剂量他汀治疗推荐大剂量他汀治疗循证和指南对门诊预防循证和指南对门诊预防慢性稳定型冠心病向慢性稳定型冠心病向ACS转化的启示转化的启示n 门诊稳定冠心病他汀管理门诊稳定冠心病他汀管理LDL-C达标是达标是基本起点基本起点n 降低降低LDL-C并非他汀获益的唯一机制，慢性稳定型冠
15、心病门诊他汀管并非他汀获益的唯一机制，慢性稳定型冠心病门诊他汀管理，理，应从关注应从关注LDL-C达标，提升至关注预防冠心病事件转化达标，提升至关注预防冠心病事件转化n 大剂量他汀能带来全面多效性，更多降低事件，门诊慢性稳定型冠心大剂量他汀能带来全面多效性，更多降低事件，门诊慢性稳定型冠心病也应尽可能考虑使用病也应尽可能考虑使用适当大剂量他汀（如立普妥适当大剂量他汀（如立普妥20MG以上剂量）以上剂量）主要内容主要内容n 慢性稳定型冠心病长期管理的重要意义慢性稳定型冠心病长期管理的重要意义n 从从循证和指南看适当大剂量他汀对预防冠心病事件循证和指南看适当大剂量他汀对预防冠心病事件转化的作用转化
16、的作用n 临床中，慢性稳定型冠心病患者如何使用他汀临床中，慢性稳定型冠心病患者如何使用他汀慢性稳定型冠心病患者他汀治疗慢性稳定型冠心病患者他汀治疗临床实践时需要衡量的问题临床实践时需要衡量的问题循证指导临床实践循证指导临床实践n 是否有充分影响力的是否有充分影响力的RCT支持？支持？n 是否有硬终点的是否有硬终点的RCT临床获益？临床获益？n RCT使用多大剂量？使用多大剂量？n RCT治疗多长时间？治疗多长时间？n 安全性经验是否充分？安全性经验是否充分？n 病人的个体化特点？病人的个体化特点？RCT？剂量与时间能否剂量与时间能否更好的减少事件更好的减少事件长期使用的安全性长期使用的安全性是
17、否已证实是否已证实类型类型人群人群剂量剂量时间时间有无有无CHD二级预防二级预防ACS证据证据多维梳理循证，行之有据干预多维梳理循证，行之有据干预门诊积极遏制门诊积极遏制CHD向向ACS转换转换CURVESNASDACPediatrics Study降脂疗效降脂疗效临床终点临床终点替代终点替代终点非心血管非心血管亚组分析亚组分析ALLIANCEASCOT-LLAASPENAVERTCARDS4DIDEALMIRACLSPARCLTNTARMYDA-1ARMYDA-RECAPTUREGREACEPROVE ITASAPBELLESESTABLISHREVERSALSAGETREADMILLVas
18、cular BasisARBITERADCLTBONESLEADe糖尿病亚组糖尿病亚组ASCOT-LLATNTPROVE IT代谢综合征亚组代谢综合征亚组MIRACLTNT老年患者亚组老年患者亚组CARDSPROVE IT阿托伐他汀里程碑研究是全球最大规模的他汀类药物临床研究：阿托伐他汀里程碑研究是全球最大规模的他汀类药物临床研究：超过超过400项临床研究项目项临床研究项目入选患者超过入选患者超过80,000名名循证证据的循证证据的类型类型梳理：梳理：阿托伐他汀各类型均具有丰富的阿托伐他汀各类型均具有丰富的RCT类类型型硬终点硬终点RCT最具指导价值最具指导价值ALLIANCEASCOT-LL
19、AAVERTCARDSIDEALMIRACLSPARCLTNTARMYDA-1RECAPTUREGREACEPROVE IT他汀预防冠心病他汀预防冠心病13546*10*六项研究分别是ASCOT-LLA、CARDS、TNT、IDEAL、PROVE IT和SPARCL，影响了NCEP、AHA/ACC、ADA、NKF和AHA/ASA指南的更新。他汀硬终点他汀硬终点RCT对指南的影响对指南的影响立普妥证据充分，临床指导价值大立普妥证据充分，临床指导价值大ACSCHD一级预防卒中阿托伐阿托伐MIRACL（+）PROVE IT（+）ARMYDA-ACS（+） -RECAPTURE（+）NAPLES II
20、（+）GREACE（+）ALLINCE（+）TNT（+）IDEAL（+）ASCOT（+）CARDS（+）SPARCL（+）辛伐辛伐ATOZ （-）4S（+）瑞舒伐瑞舒伐JUPITER（+）普伐普伐PACT（-）LIPID（+） CARE（+）WOSCOPS（+）ALLHAT-LLT（-）氟伐氟伐FLORIDA（-）LIPS（+）HPS（+）人群人群他汀硬终点他汀硬终点RCT各慢病人群梳理各慢病人群梳理立普妥在立普妥在ACS和和CHD人群中证据最充分人群中证据最充分16周周安慰剂安慰剂80mgMIRACLACS(n=3.086)ACS研究CHD研究一级预防研究4.8年年辛伐他汀辛伐他汀2040m
21、g80mgIDEAL冠心病冠心病(n=8,888)2年年4.9年年3年年3.9年年（提前（提前2年结束）年结束）3.3年年（提前（提前2年结束）年结束）普伐他汀普伐他汀40mg立普妥立普妥10mg常规治疗常规治疗安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂80mg80mg平均平均24mg10mg10mgPROVE ITACS(n=4,162)TNT冠心病冠心病(n=10,001)GREACE冠心病冠心病(n=1,600)CARDS糖尿病糖尿病(n=2,838) ASCOT高血压高血压(n=10,305)阿托伐他汀剂量对照组研究时间P0.000122P0.00111P=0.0716P=0.048事件事件事件事件事件
22、事件事件事件事件事件事件事件卒中卒中SPARCL卒中(n=4,731)36P=0.000537P=0.0015116P=0.005事件事件16P=0.05事件事件80mg安慰剂安慰剂4.9年年1.Sever PS, et al. Lancet. 2003;361:11491158. 2.Colhoun HM, et al. Lancet. 2004;364:685696. 3.Athyros VG, et al. Curr Med Res Opin. 2002;18(4):220-228. 4.LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435
23、. 5.Pedersen TR, et al. JAMA. 2005;294:2437-2445. 6.Schwartz GG, et al. JAMA. 2001;285:1711-1718. 7.Cannon CP, et al. N Engl J Med. 2004;350:1459-1504. 8.Amarenco P, et al. N Engl J Med. 2006;355:549-559 人群人群立普妥在立普妥在CHD和和ACS人群显著获益人群显著获益研究研究入选患者入选患者治疗干预治疗干预时间时间事件降低事件降低TNTIDEALGREACEALLINCEPROVE ITHPS
24、CHDCHDCHDCHDACS二级二级/一级预防一级预防阿托伐阿托伐80mg vs. 10mg阿托伐阿托伐80mg vs. 辛伐辛伐20-40mg阿托伐平均阿托伐平均24mg vs. 常规常规阿托伐平均阿托伐平均40mg vs. 常规常规阿托伐阿托伐80mg vs 普伐普伐40m辛伐辛伐40mg vs 安慰剂安慰剂4.9年年4.9年年3年年4.5年年2年年5年年22% p0.00111% P=0.0751% P3ULN1（0.58% ）1（0.58%）00AST 3ULN01（0.58%）00CPK5ULN0000阿托伐他汀积累了万例以上阿托伐他汀积累了万例以上80mg证据证据证实大剂量阿托伐
25、他汀安全性良好证实大剂量阿托伐他汀安全性良好诸多阿托伐他汀80mg大型临床研究中，没有发生与治疗药物相关的横纹肌溶解，且肌酶/肝酶升高的发生率低，这些研究一致证实：阿托伐他汀80mg的安全性也值得信赖1. Schwartz GG, et al. JAMA. 2001;285:1711-1718. 2. JAMA. 2004;291:1071-1080 3.Cannon CP, et al. N Engl J Med. 2004;350:1459-1504. 4.LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435国人国人80mg阿托伐他汀肝酶、肌
26、酶异常发生率与国外数据相似阿托伐他汀肝酶、肌酶异常发生率与国外数据相似0510151.71.01.34周周(n=526)肝酶异常患者比例%国外国外ALT,AST3ULN1.01.2IDEALTNT中国中国ALT,AST2ULN发生率发生率立普妥立普妥80mg8周周(n=382)12周周(n=190)0510150004周周(n=526)国外国外CK10ULN00IDEALTNT中国中国CK10ULN发生率发生率立普妥立普妥80mg8周周(n=382)12周周(n=190)肌酶异常患者比例%我国我国ACS强化他汀治疗同样具有良好的安全性强化他汀治疗同样具有良好的安全性1. 张明，辽宁中医药大学附
27、属医院心脏中心，09长城会报告。 2. LaRosa JC et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435. 3.Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445阿托伐他汀治疗阿托伐他汀治疗极低极低 LDL-C 水平患者不良反应无差异水平患者不良反应无差异CK=肌酸肌酶; ULN=正常上限Wiviott SD et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1411-1416.治疗后LDL-C (mg/dL)水平安全性指标80100n=2566080n=5764060n=63140n=193P 值肌肉不良
28、作用肌痛肌痛6.44.36.25.7.75肌炎肌炎0.40.60.60.64CK 3 ULN2.30.71.91.0.18CK 10 ULN000.30.45肝脏副作用ALT 3 ULN3.23.03.22.6.98由于肝酶升高停药由于肝酶升高停药2.02.62.41.6.83 没有肌溶解报导没有肌溶解报导.肾功能不全患者：不需调整立普妥肾功能不全患者：不需调整立普妥剂量剂量1, K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Managing Dyslipidemias in Chronic Kidney Disease. AJKD 2003;41(4):S1
29、-S912, 瑞舒伐他汀说明书eGFR（ mL/min/1.73 m2 ）降低调整 160-9015-5915立普妥不不不瑞舒伐他汀2不eGFR30时需降低剂量需要辛伐他汀？普伐他汀不不不氟伐他汀不？洛伐他汀不5050eGFR：估算肾小球滤过率?表示因证据少，无法评估患者所需的剂量慢性稳定型冠心病门诊他汀管理总结慢性稳定型冠心病门诊他汀管理总结预防事件为终预防事件为终行之有据实践行之有据实践防止CHD向ACS转化防止不稳定斑块破裂目标是减少冠心病事件RCT类型全他汀RCT人群广剂量大、时间长临床安全性经验多高筑他汀防线高筑他汀防线他汀降LDL-C他汀多效性保护血管大剂量更具多效性稳定型稳定型心绞痛患者心绞痛患者陈旧性陈旧性心梗患者心梗患者PCI/CABG术后患者术后患者讨论与提问讨论与提问n LDL-C已达标，是否意味着已达标，是否意味着CHD不会转化为不会转化为ACS？ CHD管理的终极目标是什么？管理的终极目标是什么？n 门诊门诊LDL-C可以明确的管理评估，不可见的病理变可以明确的管理评估，不可见的病理变化（如内皮损伤，炎症，斑块，氧化应激等）临床化（如内皮损伤，炎症，斑块，氧化应激等）临床如何有效可行的管理？如何有效可行的管理？n 他汀预防他汀预防CHD向向ACS转化，硬终点转化，硬终点RCT是否有差别？是否有差别？对临床实践的指导意义是什么？对临床实践的指导意义是什么？
