1、细胞信号转导异常与疾病(ppt)（优选）细胞信号转导异常与疾病signalBiological changeProliferationDifferentiationMetabolismFunctionStressApoptosisCell signal transduction oror lossdiseasecellsignalBiological changeProliferationDifferentiationMetabolismFunctionStressApoptosiscell 第一节第一节 细胞信号转导的概述细胞信号转导的概述细胞信号转导的概念：（细胞信号转导的概念：（conc
2、ept） 细胞通过位于胞膜或胞内的受体感受胞外信号分子的刺激，细胞通过位于胞膜或胞内的受体感受胞外信号分子的刺激，经细胞内信号转导系统转换而影响其生物学功能的过程。经细胞内信号转导系统转换而影响其生物学功能的过程。是细胞对外界刺激做出应答反应的基本生物学方式。是细胞对外界刺激做出应答反应的基本生物学方式。细胞信号转导的研究意义细胞信号转导的研究意义 当今生命科学研究中的一个中心问题是关于细胞代谢、生长、发育、适应、防御和凋亡等的调节机制，以及调控异常与疾病，特别是与一些重大疾病如：肿瘤、心血管病、糖尿病及老年性痴呆肿瘤、心血管病、糖尿病及老年性痴呆的关联。这些问题与生物信号分子所携带的信息在细
3、胞内的传递有关。阐明重大疾病阐明重大疾病发生发展机制发生发展机制 认识生命过程认识生命过程揭示生命本质揭示生命本质细胞代谢细胞代谢生长发育生长发育防御适应防御适应细胞凋亡细胞凋亡 肿瘤肿瘤 心血管病心血管病 糖尿病糖尿病 老年痴呆老年痴呆 1、细胞信号、细胞信号2、接收信号的受体或离子通道、黏附分子、接收信号的受体或离子通道、黏附分子3、信号转导通路、信号转导通路4、细胞内的效应器、细胞内的效应器靶蛋白靶蛋白细胞信号转导系统的组成（细胞信号转导系统的组成（composing）：）：细胞信号：细胞信号： 生物细胞所接受是的信号既可以物理信号（光、生物细胞所接受是的信号既可以物理信号（光、热、电流
4、），也可以是化学信号，但是在有机热、电流），也可以是化学信号，但是在有机体间和细胞间的通讯中最广泛的信号是化学信体间和细胞间的通讯中最广泛的信号是化学信号。号。 化学信号一般通过受体起作用，故又称为配体化学信号一般通过受体起作用，故又称为配体（ligand），从产生和作用方式来看可分为内），从产生和作用方式来看可分为内分泌激素、神经递质、局部化学介导因子和气分泌激素、神经递质、局部化学介导因子和气体分子等。体分子等。 一种配体常可以有两种以上的受体。一种配体常可以有两种以上的受体。细胞信号转导的基本过程细胞信号转导的基本过程信号的接收和转导信号的接收和转导信号 化学物理受体受体核受体膜受体细胞
5、信号转导通路细胞信号转导通路 （级联反应）（级联反应）诱发特定的应答反应诱发特定的应答反应 cascade受体：（受体：（receptor） 靶细胞中能识别配体，并与其特异结合后靶细胞中能识别配体，并与其特异结合后, 引起一定生引起一定生物效应的蛋白质或糖脂。受体有膜受体和核受体，绝大多数物效应的蛋白质或糖脂。受体有膜受体和核受体，绝大多数受体具有信号转导功能。受体具有信号转导功能。 G-protein-coupled receptor, GPCR* Receptor tyrosine kinase, RTK* 丝丝/苏氨酸蛋白激酶苏氨酸蛋白激酶(PSTK)型受体家族型受体家族 死亡受体家族（
6、死亡受体家族（TNFR, Fas） 离子通道型受体离子通道型受体 细胞黏附分子细胞黏附分子 膜受体：膜受体： 糖皮质激素受体，糖皮质激素受体，GR* 性激素受体性激素受体, SHR 甲状腺激素受体甲状腺激素受体, TR* 1,25(OH)2VD3受体，受体，VDR 维甲酸受体，维甲酸受体，RAR 代谢性受体代谢性受体 小分子气体受体小分子气体受体 孤儿受体孤儿受体核受体：核受体：常见的细胞信号转导通路有很多。主要介绍5种： G蛋白偶联受体介导的信号通路* 受体酪氨酸激酶介导的信号通路 非受体酪氨酸蛋白激酶介导的信号通路 糖皮质激素受体介导的信号通路 甲状腺激素受体介导的信号通路一、G蛋白耦联受
7、体（GPCR)介导的信号通路（一）参与信号转导的信号分子:包括膜受体、G蛋白、G蛋白效应器和第二信使等1.G蛋白耦联型受体（GPCR)：2000种 结构上的共同特征是由单一肽链结构上的共同特征是由单一肽链7次穿越膜，构成次穿越膜，构成7次跨次跨膜受体。膜受体。 2.G蛋白蛋白 G蛋白蛋白（GTP-binding protein）是指可与鸟嘌吟核苷酸可逆性结合的蛋白质家族。它是G蛋白偶联受体与效应蛋白间的信号转换器（分子开关）（分子开关）。G蛋白的结构蛋白的结构 由由、和和亚单位组成的异三亚单位组成的异三聚体聚体,在膜受体与效应器之间的在膜受体与效应器之间的信号转导中起中介作用。信号转导中起中介
8、作用。 G G蛋白的分类蛋白的分类 ( (G GDP 两类两类, 约约 150余种：余种： 其中其中G亚基有亚基有21种，是决定种，是决定G 蛋白功能的蛋白功能的主要亚基主要亚基, 可以与可以与GTP或或GDP结合，也具有结合，也具有GTP酶的活性酶的活性,亚基有亚基有5种，种，亚基有亚基有11种。种。GGDP小分子小分子G蛋白蛋白小肽（小肽（21-28KD） 只具有G蛋白亚基的功能，在细胞内进行信号转导。如：如：Ras Ras是通过与其共价相连的异戊二酰基锚定在膜上的是通过与其共价相连的异戊二酰基锚定在膜上的一种分子较小、单体鸟氨酸结合蛋白。当一种分子较小、单体鸟氨酸结合蛋白。当Ras G与
9、与GDP解解离而与离而与GTP结合并被激活时，结合并被激活时，Ras蛋白被活化，介导胞内蛋白被活化，介导胞内信 号 转 导 。 并 最 终 激 活 促 分 裂 原 活 化 的 蛋 白 激 酶信 号 转 导 。 并 最 终 激 活 促 分 裂 原 活 化 的 蛋 白 激 酶（mitogen activated protein kinase, MAPK）,后者磷酸化后者磷酸化细胞核转录因子细胞核转录因子,调节细胞增殖所需基因的打开与关闭。调节细胞增殖所需基因的打开与关闭。 GGDPGGTP G蛋白激活：蛋白激活：GTP与与G相结合相结合 G蛋白失活：蛋白失活：GTP酶水解酶水解GTP激活态和失活态
10、可以相互转化。激活态和失活态可以相互转化。受体受体 G GDP G GTP 效应蛋白效应蛋白G GTP效应蛋白效应蛋白 G GDPG G蛋白活性的调节蛋白活性的调节 G G蛋白与激活态蛋白与激活态G G蛋白的相互转换，在信号转蛋白的相互转换，在信号转导的级联反应中起着分子开关的作用。当导的级联反应中起着分子开关的作用。当GPCRGPCR被配体激活后，被配体激活后， G 上的上的GDPGDP被被GTPGTP所所取代，这是取代，这是G G蛋白激活的关键步骤。蛋白激活的关键步骤。 配体（信号分子）配体（信号分子）* G 激活激活 G -GDP ATP 三聚体三聚体 受体受体 G G -GTP cAM
11、P 产生产生 GTP G 直接直接 应答应答 G 终止终止 改变功能改变功能 GDP 反应反应 图-2 G G蛋白的激活与作用蛋白的激活与作用参与G蛋白耦联受体介导的信号转导的信号分子G 的分类：Gs、Gi、Gq/11、 G12/13（四个亚家族)G蛋白效应器：腺苷酸环化酶（AC) 磷脂酶C(PLC) 磷酸二脂酶（PDE)第二信使： CAMP IP3 DG CGMP Ca+蛋白激酶： PKA PKC L型钙通道磷酸化型钙通道磷酸化心肌收缩力心肌收缩力（腺苷酸环化酶）（腺苷酸环化酶）(1) Gs ACcAMP-PKA磷酸化酶激酶磷酸化磷酸化酶激酶磷酸化糖原糖原（核外）（核外）PKA（核内）（核内
12、）cAMP反应元件结合蛋白磷酸化促进与靶基因中的反应元件结合蛋白磷酸化促进与靶基因中的cAMP反应元件结合反应元件结合激活靶基因转录激活靶基因转录 (2) Gi ACcAMPPKA 蛋白磷酸化蛋白磷酸化活化的活化的G蛋白能激活以下多条信号转导通路：蛋白能激活以下多条信号转导通路：cAMPPKA 靶蛋白靶蛋白 磷酸化磷酸化腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶 受体受体2受体受体 M受体受体GsGiAdenylyl cyclase(AC) signal transduction pathway靶基因靶基因 转录转录CREBCRE (4)GqPLCPLC DAGPKC 基因表达与细胞增殖基因表达与细胞增殖 平滑
13、肌钙通道磷酸化平滑肌钙通道磷酸化激活电压激活电压依赖性钙通道依赖性钙通道胞外钙内流胞外钙内流 IP3平滑肌和心肌内质网平滑肌和心肌内质网/肌浆网上肌浆网上 IP钙通钙通 道开放，道开放，Ca2+钙调蛋白依赖性蛋白激酶钙调蛋白依赖性蛋白激酶 (3) G蛋白蛋白-其他磷脂酶途径其他磷脂酶途径磷脂酶磷脂酶A2花生四稀酸花生四稀酸GPCR磷脂酶磷脂酶D磷脂酸和胆碱磷脂酸和胆碱 （二酰基甘油（二酰基甘油 ） 靶蛋白靶蛋白 磷酸化磷酸化靶基因靶基因 转录转录1受体受体 AngII受体受体PIP2PKCCa2GqIP3DAGPLCPhospholipase C(PLC) signal transductio
14、n pathwayPLCACsignal transduction pathway introduced by GPCR -+-R 2-R，M-R 1-R，ET-RGsGs GiGi GqGq cAMP PIP2IP3Ca2+ releasedDAG(DG)PKC PKA Target pro*Gene transcriptionTarget pro* (5) 激活激活MAPK家族成员的信号通路家族成员的信号通路刺激刺激 生长因子，生长因子，丝裂原，丝裂原，GPCR应激，促炎细胞因子，应激，促炎细胞因子， 生长因子，生长因子，GPCRMAPKKKRaf,Mos,Tp12MLK3,TAK DLK
15、MEKK1,4,MLK3,ASK1MAPKKMEK1/2MKK3/6MKK4/7MAPKERK1/2p38MAPKJNK1,2,3/SAPK生物效应生物效应 生长、分化、发育生长、分化、发育炎症反应、凋亡、生长、分化炎症反应、凋亡、生长、分化G protein coupled receptor(GPCR)can activate MAPK(6 ) PI-3K-PKB通路通路 磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇-3激酶激酶 （phosphatidylinositol 3-kinase,PI-3K）活化后）活化后PDK蛋白激酶蛋白激酶PKB（蛋白激酶（蛋白激酶B），参与糖代谢的调节和细胞的变），参与糖代谢的调节
16、和细胞的变形和运动、促进细胞存活、抗凋亡。形和运动、促进细胞存活、抗凋亡。(7)(7)离子通道途径离子通道途径 GPCR配体可直接或间接调节离子通道的活配体可直接或间接调节离子通道的活性，参与对神经和心血管组织功能的调节。性，参与对神经和心血管组织功能的调节。 虽然其它膜受体均具有各自的传导通路。由虽然其它膜受体均具有各自的传导通路。由于细胞的受体数量远远多于细胞内的信号转导通于细胞的受体数量远远多于细胞内的信号转导通路，导致有不同受体共用信号转导通路的现象。路，导致有不同受体共用信号转导通路的现象。效应效应蛋白蛋白GTPGDPG-蛋白偶联的受体系统蛋白偶联的受体系统GsGiGq/11G12/
17、13G-蛋白亚单位分类：蛋白亚单位分类：图图-1 G-1 G蛋白耦联受体的结构及介导的细胞信号转导蛋白耦联受体的结构及介导的细胞信号转导细胞膜细胞膜受亚单位调节的效应蛋白：受亚单位调节的效应蛋白： 激活激活AC，开放，开放Ca2+通道通道 抑制抑制AC，开放，开放K+通道通道 关闭关闭Ca2+通道通道 激活激活PLC 促进促进Na+/ H +交换蛋白的作用交换蛋白的作用G-protein Coupled Receptors (GPCR) 二二.受体酪氨酸蛋白激酶受体酪氨酸蛋白激酶(RPTK)途径途径: 受体主要包括生长因子、胰岛素受体等，由受体主要包括生长因子、胰岛素受体等，由50多种跨膜多种
18、跨膜受体组成的家族。受体组成的家族。 该类受体有位于细胞膜外侧的配基结合部位、一个疏水该类受体有位于细胞膜外侧的配基结合部位、一个疏水的单链跨膜片断和一个位于胞内的酪氨酸激酶催化部位组成。的单链跨膜片断和一个位于胞内的酪氨酸激酶催化部位组成。 当生长因子与胞外的配基结合部位结合后，受体发生二当生长因子与胞外的配基结合部位结合后，受体发生二聚体化并催化胞内聚体化并催化胞内酪氨酸残基酪氨酸残基自身磷酸化，其酪氨酸激酶被自身磷酸化，其酪氨酸激酶被活化使底物发生磷酸化。其底物是一类含活化使底物发生磷酸化。其底物是一类含SH2结构组成的蛋白结构组成的蛋白（PP66c-src, GTPase-Activa
19、ting Protein, PI3K等信号传导蛋白等信号传导蛋白)。Human Tyrosine Kinases Family PI3KGFTPKGrb2SosRafMEKERKTranscriptional factor* PLC PIP2DAGPKCIP3Ca2+50 kindsRasDNAPKBTarget pro* EGF 受体受体PTK二聚化二聚化 受体受体PTK-P细胞膜细胞膜受体受体PTK-PGF连接蛋白连接蛋白 Grb2PLC靶蛋白磷酸化靶蛋白磷酸化PIP2 IP3 Ca2+ DGRasGTP RasGDP激活激活Raf MAPKK（MEK） （MAPKKK） MAPK（ERK
20、）P-TyrP-ThrC-Jun、C-Fos、C-Myc-P-Ser/Thr核糖体核糖体S6蛋白激酶（蛋白激酶（RSK）-P-Ser/Thr细胞由细胞由G0G1细胞核细胞核细胞浆细胞浆 （Raf 1、Raf A主主要存在于生殖细胞，要存在于生殖细胞，Raf B主要在脑细胞）主要在脑细胞）RPTK的信号的信号转导途径转导途径1 PI3Kp85P110 SH2、SH3 Domain吸引吸引SOSPKCRPTK的信号的信号转导途径转导途径2三三. 非受体酪氨酸蛋白激酶介导的信号通路非受体酪氨酸蛋白激酶介导的信号通路 特征：膜受体无特征：膜受体无PTK活性，但胞内区有与胞内活性，但胞内区有与胞内PTK
21、结合的位点，配体主要是细胞因子和激素。结合的位点，配体主要是细胞因子和激素。 细胞因子受体有胞外的配基结合点、穿膜的细胞因子受体有胞外的配基结合点、穿膜的螺旋及细胞内结合区，螺旋及细胞内结合区， 但胞内结合区无酪氨酸但胞内结合区无酪氨酸蛋白激酶催化活性。其功能是与非受体酪氨酸激蛋白激酶催化活性。其功能是与非受体酪氨酸激酶结合酶结合, 酪氨酸激酶相互将对侧激酶激活即磷酸化酪氨酸激酶相互将对侧激酶激活即磷酸化,为效应蛋白提供结合位点。为效应蛋白提供结合位点。 JAKJAK-STAT PathwayJAKJAKSTATcellular phenotype changeIL、IFN、EPO、GHFAK
22、 PTK in Src family phosphorylationexpress of regulating gene PTK inducing transcriptioncytokineJAK-STAT Activation by Interferon Receptor CytosolCytosolGASNucleusNucleusPSTAT1PSTAT1IRF-1, iNOSPPGAS: gamma activated siteJak2Jak1IFN RPSTAT1PSTAT1KinaseSignal TransducerActivator ofTranscriptionFERM dom
23、ain: similar to those found in the cytoskeletal adaptor proteins band Four point one, Ezrin, Radixin and Moesin Functional Domains of JAKs Associate with Receptor?四四. .其它膜受体介导的信号通路其它膜受体介导的信号通路1.1.丝丝/ /苏氨酸蛋白激酶型受体苏氨酸蛋白激酶型受体 转化生长因子转化生长因子 （TGF)TGF)受体是具有受体是具有丝丝/苏氨酸蛋苏氨酸蛋白激酶（白激酶（PSTK)活性受体。细胞内都有活性受体。细胞内都有PS
24、TK区。区。2.死亡受体家族死亡受体家族 肿瘤坏死因子受体（肿瘤坏死因子受体（TNFR1)、Fas和死亡受体和死亡受体(DR),这类受体的胞内区有死亡区（这类受体的胞内区有死亡区（DD)。3.新近发现与肿瘤发生密切相关的信号转导机制有：新近发现与肿瘤发生密切相关的信号转导机制有：Wnt/wingless pathway, Hedgehog/patchedPathway, Notch pathway, Cadherins/catenins Pathway 等。等。The Wnt pathway (named as a hybrid of Wingless and Int ) regulates
25、cell fate decisions during development of a vide variety of animal species. Secreted Wnt glycoproteins bind to the Frizzled receptor, a family of serpentine receptors, to activate Dishevelled, a PDZ domain protein. Dishevelled acts to inhibit a cytoplasmic complex involving GSK-3, axin and APC that
26、acts to degrade beta- catenin. GSK-3 phosphorylates beta-catenin leading to ubiquitination and degradation by the proteosome. Activation of the Wnt pathway inhibits degradation of beta-catenin allowing its nuclear transport and gene induction via binding to TCF. During the elaboration of cell types
27、and tissues, the Wnt pathway often interacts with the FGF and TGF-beta pathways.Wnt signalingPathway类固醇激素类固醇激素受体家族受体家族甲状腺激素甲状腺激素受体家族受体家族糖盐性激素受体糖盐性激素受体位于胞浆位于胞浆受体与受体与HSP结合结合T3、VitD、维甲酸、维甲酸不与不与HSP结合结合同源或异源二聚体与同源或异源二聚体与DNA或其它蛋白质结合或其它蛋白质结合分为三类分为三类孤儿受体孤儿受体5.核受体核受体 located in cytoplasma or nucleus, as liga
28、nd-dependent transcription factor效应效应蛋白蛋白催化催化区区GTPGDPG-蛋白偶联的受体系统蛋白偶联的受体系统GsGiGoGq/11G12/13G-蛋白亚单位分类：蛋白亚单位分类：图图-1 -1 不同受体的结构及介导的细胞信号转导不同受体的结构及介导的细胞信号转导细胞膜细胞膜具有酶活具有酶活性的受体性的受体催化活性：催化活性：酪氨酸蛋白激酶型受体酪氨酸蛋白激酶型受体丝丝/苏氨酸蛋白激酶型受体苏氨酸蛋白激酶型受体酪氨酸蛋白磷酸酶型受体酪氨酸蛋白磷酸酶型受体鸟氨酸环化酶型受体鸟氨酸环化酶型受体受亚单位调节的效应蛋白：受亚单位调节的效应蛋白： 激活激活AC，开放，
29、开放Ca2+通道通道 抑制抑制AC，开放，开放K+通道通道 关闭关闭Ca2+通道通道 激活激活PLC 促进促进Na+/ H +交换蛋白的作用交换蛋白的作用离子通道离子通道型受体型受体 nAch R，Glu RGly R，5HT R GABA R二、细胞信号转导的调节二、细胞信号转导的调节（一)信号调节 对化学信号（配体）的认识较多，根据配体引发细胞反应的结果不同，将其分为:激动剂和拮抗剂。 配体一般通过两种方式控制信号转导蛋白的活性： 1.配体与信号蛋白结合直接改变信号蛋白活性 2.配体通过激活受体型蛋白激酶控制信号转导1、受体数量的调节、受体数量的调节（受体的细胞内化/内吞再循环）2、受体亲
30、和力的调节（、受体亲和力的调节（受体的磷酸化和脱磷酸化RP&RdP重要）重要） 受体下调(down regulation)或减敏(desensitization)： 前者指受体数量减少，后者指靶细胞对配体刺激的反应性减弱或消失。 受体上调(up regulation)或增敏(hypersensitivity)： 是指受体数量增多或使靶细胞对配体的刺激反应过度。（二）受体调节 信号转导通路对靶蛋白调节的最重要的方式信号转导通路对靶蛋白调节的最重要的方式是可逆性的磷酸化调节。可逆磷酸化可快速调节是可逆性的磷酸化调节。可逆磷酸化可快速调节靶蛋白的活性。靶蛋白的活性。 信号转导通路中激活的蛋白激酶信号
31、转导通路中激活的蛋白激酶(如如PKA、PKB、PKC、MAPK家族成员等家族成员等)或磷酸酶能通过对各种效应蛋或磷酸酶能通过对各种效应蛋白白(如代谢酶、离子通道、离子泵、运输蛋白、骨架蛋白如代谢酶、离子通道、离子泵、运输蛋白、骨架蛋白等等)进行可逆的磷酸化修饰，快速调节它们的活性和功能，进行可逆的磷酸化修饰，快速调节它们的活性和功能，导致神经的兴奋和抑制、肌肉的收缩、离子的转运、代谢导致神经的兴奋和抑制、肌肉的收缩、离子的转运、代谢变化等效应。变化等效应。 跨膜信号转导通路还可通过对转录因子的可逆磷酸化跨膜信号转导通路还可通过对转录因子的可逆磷酸化修饰调节转录因子的活性。修饰调节转录因子的活性
32、。（三）受体后调节 1.通过可逆磷酸化快速调节靶蛋白的活性 2.通过调控基因表达产生缓慢的生物效应 一些信号在细胞内传递是通过磷酸化的级联反应来进行一些信号在细胞内传递是通过磷酸化的级联反应来进行的。例如；促分裂原激活的蛋白激酶（的。例如；促分裂原激活的蛋白激酶（MAPK）家族。）家族。 刺激刺激 生长因子，生长因子，丝裂原，丝裂原，GPCR应激，促炎细胞因子，应激，促炎细胞因子， 生长因子，生长因子，GPCRMAPKKKRaf,Mos,Tp12MLK3,TAK DLKMEKK1,4,MLK3,ASK1MAPKKMEK1/2MKK3/6MKK4/7MAPKERK1/2p38MAPKJNK1,2
33、,3/SAPK生物效应生物效应 生长、分化、发育生长、分化、发育炎症反应、凋亡、生长、分化炎症反应、凋亡、生长、分化图图7-2激活激活MAPK家族成员的信号通路家族成员的信号通路细胞信号转导通路也可通过调控基因表达产生较为缓慢的生物效应 信号转导通路可通过可逆磷酸化修饰快速调节转录因子的活性，这些转录因子调节表达的基因产物中有一些也是转录因子，可进一步调节基因表达。而核受体本身就是转录调节因子，可调节靶基因表达。 不同的信号分子、不同信号转导通路间不同的信号分子、不同信号转导通路间具有相互联系和作用具有相互联系和作用(cross talk)，形成复，形成复杂的网络。杂的网络。第二节第二节 信号
34、转导异常发生的环节和机制信号转导异常发生的环节和机制 在信号转导通路中任何一个环节从在信号转导通路中任何一个环节从无论是在信号的发放、接收、还是信号无论是在信号的发放、接收、还是信号在细胞内的传递直至作用靶蛋白出现效在细胞内的传递直至作用靶蛋白出现效应出现障碍时，都会影响最终的效应，应出现障碍时，都会影响最终的效应，进而造成细胞代谢和功能障碍，并因此进而造成细胞代谢和功能障碍，并因此引起疾病。引起疾病。 单环节和多环节单环节和多环节单通道和多通道单通道和多通道 1.1.细胞外信号（细胞外信号（配体）异常配体）异常2.2.受体异常受体异常3.3.受体后的信号通路异常受体后的信号通路异常信号转导异
35、常的发生环节信号转导异常的发生环节一、细胞外信号发放异常一、细胞外信号发放异常（一）体内神经和体液因子分泌异常增多或减少（一）体内神经和体液因子分泌异常增多或减少 配体减少或配体的拮抗因素过多，不能充分激活相应配体减少或配体的拮抗因素过多，不能充分激活相应的信号转导通路。的信号转导通路。 配体产生过多使受体和信号通路过度激活也能导致配体产生过多使受体和信号通路过度激活也能导致细胞功能和代谢的紊乱。细胞功能和代谢的紊乱。 在缺血、缺氧和炎症等病理情况下，体内可出现多种在缺血、缺氧和炎症等病理情况下，体内可出现多种神经内分泌的改变。神经内分泌的改变。 配体产生异常不仅可直接导致信号转导障碍，还继配
36、体产生异常不仅可直接导致信号转导障碍，还继发性地导致受体或受体后信号转导通路中蛋白数量或功能发性地导致受体或受体后信号转导通路中蛋白数量或功能的变化。的变化。 （二）体外细胞信号异常（二）体外细胞信号异常 1 1、病原体及其产物的刺激（生物学因素）、病原体及其产物的刺激（生物学因素） 属属 型 膜 蛋 白 受 体 的型 膜 蛋 白 受 体 的 To l l 样 受 体 （样 受 体 （ To l l l i k e receptor ,TLR） 是一类病原体识别相关的受体是一类病原体识别相关的受体,其胞内部分其胞内部分与与IL-1受体同源受体同源,当病原体感染机体后可通过该家族成员激当病原体感
37、染机体后可通过该家族成员激活细胞内信号转导通路。活细胞内信号转导通路。如如LPS通过其受体启动激活炎细胞的信号转导通路：通过其受体启动激活炎细胞的信号转导通路：LPS与受体结合后，激活与受体结合后，激活IL-1受体连接的蛋白激酶，启动炎受体连接的蛋白激酶，启动炎细胞内的信号转导通路，激活多种酶和转录因子，包括：细胞内的信号转导通路，激活多种酶和转录因子，包括：（1)1) 激活转录因子激活转录因子NF-B（2 2）激活激活MAPK家族成员。家族成员。 （二）导致细胞损伤的理化刺激（理化因素）（二）导致细胞损伤的理化刺激（理化因素） 1、化学性因素：、化学性因素：如：多环芳烃类化合物如：多环芳烃类
38、化合物-鸟氨酸加合物鸟氨酸加合物小鼠小小鼠小G蛋白蛋白K-Ras基因基因12和和13密码子突变，密码子突变，Ras的的GTP酶活性酶活性Ras处于与处于与GTP结合的持续激活状态，结合的持续激活状态， Ras Raf（又称（又称MAPK kinase kinase ,MAPKKK）- MEK(又称又称MAPK kinase,MAPKK) - ERK (extracellular-signal regulated kinase细胞外信号调节激细胞外信号调节激酶酶)通路通路 细胞异常增殖。细胞异常增殖。 2、物理性因素：、物理性因素： 机械刺激、电离辐射也可激活细胞内的信号转导通路。机械刺激、电离
39、辐射也可激活细胞内的信号转导通路。研究发现适当的机械刺激可促进细胞的生长、分化和功能。研究发现适当的机械刺激可促进细胞的生长、分化和功能。但刺激强度过大或作用时间过长，可对细胞造成损伤。如；但刺激强度过大或作用时间过长，可对细胞造成损伤。如；心肌的牵张刺激和血流切应力对血管的刺激可激活心肌的牵张刺激和血流切应力对血管的刺激可激活PKC、ERK（extracellular-signal regulated kinase ）等。）等。 二、受体异常二、受体异常 受体的异常可由基因突变、免疫性因素和继发受体的异常可由基因突变、免疫性因素和继发性改变所致。性改变所致。 染色体异常和编码信号转导的基因突
40、变，其表现形式呈染色体异常和编码信号转导的基因突变，其表现形式呈现异质性，或缺失、或插入突变或点突变。突变可发生在结现异质性，或缺失、或插入突变或点突变。突变可发生在结构基因也可发生在基因的调节序列，突变的结果为：构基因也可发生在基因的调节序列，突变的结果为： 1、信号转导蛋白的数量改变、信号转导蛋白的数量改变 基因高表达或信号转导蛋白的减少基因高表达或信号转导蛋白的减少增多，反之减少增多，反之减少2、信号转导蛋白功能改变、信号转导蛋白功能改变 信号转导蛋白功能改变信号转导蛋白功能改变 失活性突变失活性突变 可出现受体与配体结合障碍、酶活性丧失（酪氨酸蛋可出现受体与配体结合障碍、酶活性丧失（酪
41、氨酸蛋白激酶型受体（白激酶型受体（RTK）、核受体的转录调节功能丧失）、核受体的转录调节功能丧失等；结果导致靶细胞对特定信号不敏感。如促甲状腺激素等；结果导致靶细胞对特定信号不敏感。如促甲状腺激素受体受体(TSHR)的失活性突变可使甲状腺细胞对的失活性突变可使甲状腺细胞对TSH不敏感不敏感TSH抵抗怔抵抗怔甲状腺功能减退。甲状腺功能减退。 某些信号转导蛋白在突变后获得了自发激活和持续性某些信号转导蛋白在突变后获得了自发激活和持续性激活，又称为组成型激活突变（激活，又称为组成型激活突变（constitutively activated mutation）。如；常染色体显形遗传的甲状腺机能亢进患）
42、。如；常染色体显形遗传的甲状腺机能亢进患者中发现有者中发现有TSHR的激活性突变，使甲状腺素的激活性突变，使甲状腺素甲亢。甲亢。 功能获得性突变功能获得性突变 受体病受体病(receptor disease) ： 因受体的数量、结构或调节功能因受体的数量、结构或调节功能变化，使受体不能正常介导配体在靶变化，使受体不能正常介导配体在靶细胞中应有的效应所引起的疾病。细胞中应有的效应所引起的疾病。 基因突变发生在生殖细胞可导致遗传性受基因突变发生在生殖细胞可导致遗传性受体病体病1. 1. 遗传性受体病遗传性受体病-遗传性因素遗传性因素(Genetic disorders of receptor) 因
43、编码受体的基因突变，因编码受体的基因突变，使受体数量或功能异常而引起使受体数量或功能异常而引起的遗传性疾病。的遗传性疾病。v功能丧失性改变功能丧失性改变(loss-of-function alterations)受体下调受体下调 (down regulation)： 受体数量减少受体数量减少受体减敏受体减敏(desensitization）：靶细胞对配体刺激的反应性减弱靶细胞对配体刺激的反应性减弱v功能增强性改变功能增强性改变(gain-of-function alterations) 受体上调受体上调 (up regulation)： 受体数量增加受体数量增加受体增敏受体增敏(hyperse
44、nsitivity)： 在缺乏配体时自发激活在缺乏配体时自发激活或对正常配体或对正常配体反应性增强反应性增强(1)受体数量改变导致的疾病受体数量改变导致的疾病1.家族性高胆固醇血症：家族性高胆固醇血症：1970s报道的首例受体病 (familial hypercholesterolemia，FH) FH是由于基因突变引起的LDL受体受体缺陷症，为常染色体显性遗传，易伴发冠心病、动脉粥样硬化等症。按LDL受体突变的类型及分子机制可分为： LDLLDL受体突变的类型及分子机制受体突变的类型及分子机制 (1) 受体合成障碍受体合成障碍（占（占50以上）以上） (2) 受体转运障碍受体转运障碍(3)
45、受体与配体结合障碍受体与配体结合障碍 (4) 受体内吞缺陷受体内吞缺陷（5）受体再循环障碍）受体再循环障碍 家族性高胆固醇血症患者，家族性高胆固醇血症患者，13岁的女孩岁的女孩60岁的心脏，身上岁的心脏，身上长满长满“黄色瘤黄色瘤”，动脉硬化、，动脉硬化、冠心病，冠心病，2005年死于心衰。年死于心衰。2.激素抵抗综合征激素抵抗综合征(hormone resistance syndrome) 激素合成与分泌正常，因激素合成与分泌正常，因靶细胞对激素反应性减低或丧靶细胞对激素反应性减低或丧失而引起的疾病失而引起的疾病（2)受体结构异常引发的疾病 最典型的例子是：促甲状腺激素受体（TSGR)激活型
46、突变导致的甲亢。 TSHR的功能获得性突变，可导致细胞内CAMP增高，甲状腺激素分泌过高而使患者出现甲亢。2、自身免疫性受体病、自身免疫性受体病(Autoimmune receptor disease)-（免疫学因素）（免疫学因素） 1、 受体抗体的产生原因和机制受体抗体的产生原因和机制 由于患者体内产生了抗某种自身抗体而导致的疾病被由于患者体内产生了抗某种自身抗体而导致的疾病被称为自身免疫性受体病，属自身免疫性疾病。如重症肌无称为自身免疫性受体病，属自身免疫性疾病。如重症肌无力和自身免疫性甲状腺病后者可分为毒性甲状腺肿力和自身免疫性甲状腺病后者可分为毒性甲状腺肿（Graves病，表现为甲亢）
47、及慢性淋巴细胞性甲状腺炎病，表现为甲亢）及慢性淋巴细胞性甲状腺炎（甲减）桥本病，其机制目前尚未清楚。（甲减）桥本病，其机制目前尚未清楚。2 2、抗受体抗体的类型、抗受体抗体的类型 、刺激性抗体：、刺激性抗体： 、阻断性抗体：、阻断性抗体： 自身免疫性受体病举例自身免疫性受体病举例1. 1.重症肌无力重症肌无力(myasthenia gravis) 因存在抗因存在抗n-Ach受体的抗受体的抗体而引起的自身免疫性疾病。体而引起的自身免疫性疾病。(1) (1) 机制机制 (mechanism)Ach运动神经末梢运动神经末梢 Ach受体受体抗抗 n-Ach受体抗体受体抗体Na+内流内流肌纤维收缩肌纤维
48、收缩 受累横纹受累横纹肌稍行活动后肌稍行活动后即疲乏无力，即疲乏无力，休息后恢复。休息后恢复。(2)表现表现(manifestations) 2.自身免疫性甲状腺病自身免疫性甲状腺病(autoimmune thyroid diseases) 因抗因抗TSH (thyroid-stimulating hormone)受体的自身抗体引起的受体的自身抗体引起的甲状腺功能紊乱。甲状腺功能紊乱。TSHTSH受体受体ACPLCcAMPDAG和和IP3甲状腺素分泌甲状腺素分泌 甲状腺细胞增殖甲状腺细胞增殖GsGq(1) 信号转导信号转导(signal transduction)(2) (2) 机制机制 (m
49、echanism)抗抗TSH抗体抗体v刺激性抗体刺激性抗体v阻断性抗体阻断性抗体Effect site of anti-TSH antibody on TSH receptor(3 3)表现表现 (manifestations) 弥漫性甲状腺肿弥漫性甲状腺肿 (Gravesdisease)v 刺激性抗体模拟刺激性抗体模拟TSH 的作用的作用v 促进甲状腺素分泌和甲状腺腺体生长促进甲状腺素分泌和甲状腺腺体生长v 女性女性男性男性v 甲亢、甲状腺弥漫性肿大、突眼甲亢、甲状腺弥漫性肿大、突眼桥本氏甲状腺炎桥本氏甲状腺炎甲状腺萎缩甲状腺萎缩（大体）（大体） GravesGraves病病桥本病桥本病 (
50、Hashimotos thyroditis)v 阻断性抗体与阻断性抗体与TSH受体结合受体结合v 减弱或消除减弱或消除了了TSH的作用的作用v 抑制甲状腺素分泌抑制甲状腺素分泌v 甲状腺功能减退、甲状腺功能减退、黏液性水肿黏液性水肿黏液性水肿黏液性水肿 3. 继发性受体异常继发性受体异常 在许多疾病过程中，可因各种信号分子(配体)的含量、pH、磷脂膜环境及细胞合成与分解蛋白质的能力等变化引起受体数量及亲和力的继发性改变。 损伤性变化损伤性变化: 如膜磷脂降解引起受体功能降低； 代偿性调节代偿性调节: 如配体含量增高引起的受体减敏等， 以 减轻配体对细胞的过度刺激。 例如，肾上腺素能受体及其细胞
