1、急性心肌梗塞的溶栓治疗急性心肌梗塞的溶栓治疗急性冠状动脉综合症（急性冠状动脉综合症（ACSACS）发病机制发病机制 斑块破裂斑块破裂血栓形成血栓形成 ST段抬高者：基础病变常较轻，血栓持续闭塞，“红血栓” ST段压低者：基础病变常较重，血栓断续闭塞，“白血栓”AMIAMI治疗历程治疗历程 1960s以前以前 保守治疗，住院死亡率可高达30 1960s CCU 有效治疗心律失常， 住院死亡率约为15 1980s 冠脉内及随后的静脉溶栓，住院死亡率10%左右 1990s 直接PTCA及/或支架置入， 住院死亡率5左右溶栓治疗溶栓治疗在在STEMI再灌注治疗中的地位再灌注治疗中的地位 虽然，近年来介
2、入治疗技术的快速发展使溶栓在心肌梗死急性期治疗中的地位受到轻视，但是溶栓治疗具有简便、经济、易操作的特点。即使在欧美国家，接受再灌注治疗的急性心肌梗死患者溶栓治疗与直接PCI治疗的比例相当。在目前国内经济和医疗资源分布不均衡的条件下，溶栓治疗仍然具有重要地位。 而且，新型溶栓药物的研发大大改进了溶栓的开通率和安全性。溶栓治疗溶栓治疗在在STEMI再灌注治疗中的地位再灌注治疗中的地位转运时间转运时间及及发作时间发作时间决定再灌注方式决定再灌注方式 转运时间60分钟: 溶栓 转运时间3060分钟: 若发作时间3小时:PCI就诊时间就诊时间至至球囊时间球囊时间90分钟者分钟者: PCI优势尽失溶栓治
3、疗溶栓治疗在在STEMI再灌注治疗中的地位再灌注治疗中的地位 溶栓选择适应症：溶栓选择适应症： AMI患者来院早(发病60分钟) 医院不具备急诊PCI条件溶栓治疗的理论基础溶栓治疗的理论基础 源于源于2个观察：个观察：1. AMI早期闭塞性血栓的发生高； Dewood (1980)：AMI 24小时内冠造IRA闭塞者：6h为86；812h为68；1224h为64 2. 及时进行再灌注可终止心肌坏死的进程。 大多数AMI患者，冠脉闭塞是由血栓形成于破裂的斑块上所致。应用溶栓剂早期灌注可限制梗死面积，增加左室功能，并减低充血性心衰的发生，从而使急性期及长期死亡率下降。 凝血过程凝血过程 3个步骤：
4、个步骤：因子激活成a，因子（凝血酶原）激活成a（凝血酶），因子（纤维蛋白原）激活成a（纤维蛋白）。 因子的激活通过： 内源性途径（，）； 外源性途径（，）。 血小板（提供磷脂表明）在两途径中起重要作用 纤溶过程纤溶过程 激活物（溶栓剂）激活物（溶栓剂） 纤溶酶原 纤溶酶纤溶酶 抑制剂 纤维蛋白纤维蛋白（纤维蛋白原）降解产物 溶栓剂分类溶栓剂分类 按对纤溶酶激活方式分为按对纤溶酶激活方式分为： 直接： t-PA(阿替普酶)及其衍生物 ,UK(尿激酶) , scu-PA , APSAC 间接：SK(链激酶), SAK(葡激酶) 按对纤维蛋白的选择性分为按对纤维蛋白的选择性分为： 选择性：t-PA,
5、 scu-PA, SAK 非选择性：SK，UK, APSAC溶栓剂分代溶栓剂分代 第一代：UK，SK 第二代：t-PA, scu-PA 第三代： t-PA突变体(如:瑞替普酶)等各种溶栓剂简介各种溶栓剂简介( (第一代第一代) ) 链激酶（链激酶（SK） 由C组溶血性链球菌产生 半衰期1033分钟 需与纤溶酶原结合后才可激活纤溶酶原（间接激活作用） 用法：150万U，60分钟静滴 抗原性，过敏反应，低血压 FIB非特异性：血液循环（血浆）及血栓处纤溶酶原各种溶栓剂简介各种溶栓剂简介( (第一代第一代) ) 尿激酶（尿激酶（UK） 肾脏产生，可从尿中提取 血管内皮细胞可产生uPA，因而无抗原性
6、非特异性纤溶激活剂 用法：2.2万U/kg，30分钟静滴 第一代溶栓剂第一代溶栓剂 第一代溶栓剂是有效的溶栓药 ，但其具有激活循环中纤溶酶原的特性(治疗剂量时)，可造成体循环纤溶状态，致出血增加。同时，由于血栓中纤溶酶原与血浆中者处于动态平衡状态，使血栓局部纤溶酶原逐渐耗竭，该现象称为“纤溶酶原窃取(偷窃)”现象，特别在使用SK 时易于发生，可消弱这些溶栓剂的治疗效果。另外SK有抗原性(免疫原性)可导致耐药及过敏反应。SK非特异性激活补体及缓激肽系统可致低血压。各种溶栓剂简介各种溶栓剂简介（第二代）（第二代） 茴香酰化纤溶酶原链激酶激活剂复合物（APSAC） 理论上有选择性，临床未证实 半衰期
7、95分钟，可静推，30毫克一次性 有抗原性 各种溶栓剂简介各种溶栓剂简介（第二代）（第二代） 组织型纤溶酶原激活剂组织型纤溶酶原激活剂(t-PA, rt-PA) 人血管内皮合成 双链丝氨酸类蛋白酶 与纤维蛋白结合时活性加强（特异性） 半衰期短5分钟 加速给药法：100毫克67头30分钟，33后60分钟 TUCC给药法：8毫克冲击，42毫克90分钟 各种溶栓剂简介各种溶栓剂简介（第二代）（第二代） 单链尿激酶纤溶酶原激活剂（单链尿激酶纤溶酶原激活剂（scuPA） 1979年人尿中发现，UK前体 在血浆中无活性 不被PAI1抑制 选择性受剂量影响，最适剂量4070mg，60分钟IV 剂量大时选择性
8、部分丧失 激活与FIB结合的纤溶酶原，同时于局部激活成UK rt-PA被FIB D片断激活，而scu-PA被E片断激活 两者有协同作用（小剂量各10mg） 第二代溶栓剂第二代溶栓剂 t-PA及scu-PA是纤维蛋白的特异性(选择性)溶栓剂，避免了体循环纤溶状态，据认为体循环纤溶状态是导致出血的主要原因。 但t-PA及scu-PA在治疗剂量时仍可产生轻度体循环纤溶状态。 而且t-PA脑出血发生率仍轻度高于链激酶(0.7对0.55%)第二代溶栓剂第二代溶栓剂 第 二 代 溶 栓 剂 有第 二 代 溶 栓 剂 有 4 个 重 要 的 缺 点个 重 要 的 缺 点( limitations) ： 1
9、90 TIMI 3级只有50，(1540不能早期再灌注) 2 获此前向血流平均约需45 3 10左右的再堵率(5-25%) 4 颅内出血并发率0.3-0.7% 溶栓治疗者的死亡率并不降低于未溶栓者的50以上研发第三代溶栓剂研发第三代溶栓剂 第第3代溶栓剂代溶栓剂： 研制目的：提高对FIB特异性；延长半衰期；减少出血 主要采用分子生物学及基因工程技术研发t-PA突变体突变体，嵌合体嵌合体（两种PA有效成分融合）及抗体标靶物抗体标靶物 各种溶栓剂简介各种溶栓剂简介（第三代）（第三代） 瑞替普酶（重组纤溶酶原激活剂瑞替普酶（重组纤溶酶原激活剂,rPA)目前国内唯一上市的第三代溶栓药目前国内唯一上市的
10、第三代溶栓药 半衰期15分钟 给药法：静推，1000万U两次，间隔30分钟 比t-PA更快恢复血流 各种溶栓剂简介各种溶栓剂简介（第三代）（第三代） nPA(兰替普酶兰替普酶) 野生型t-PA突变体 抗PAI1能力比t-PA强各种溶栓剂简介各种溶栓剂简介（第三代）（第三代） 替奈普酶替奈普酶(TNKtPA) 改变t-PA分子3个部位而产生的新分子 半衰期是rt-PA的5倍，可静推，3050毫克一次。体重90kg，最大剂量为50mg。 纤维蛋白特异性较t-PA高各种溶栓剂简介各种溶栓剂简介（第三代）（第三代） 葡激酶（葡激酶（SAK） 1908年Much发现于金黄色葡萄球菌（血块溶解） SAK与
11、纤溶酶原结合后遇FIB时才具纤溶活性（间接与特异性的基础） 血浆中SAK纤溶酶原复合物被2抗纤溶酶抑制 对富含血小板血栓亦有作用（与SK不同） 亦有抗原性 用法：20mg, 30分钟静滴各种溶栓剂的特性区别各种溶栓剂的特性区别 指标：指标： 纤维蛋白的选择性 抗原性 副作用 纤溶酶激活方式 价格各种溶栓剂的特性区别各种溶栓剂的特性区别 纤维蛋白选择性：纤维蛋白选择性： ： TNKtPA、 葡激酶、吸血蝠PA(vb-PA) ： t-PA + ：rPA、 scu-PA 、n-PA ：SK UK APSAC各种溶栓剂的特性区别各种溶栓剂的特性区别 抗原性抗原性：SK， 葡激酶， APASC 激活方式
12、激活方式： 直接：t-PA家族(rt-PA, TNK-tPA, rPA, nPA), APSAC, UK, scu-PA 间接：SK， 葡激酶，吸血蝠PA各种溶栓剂的特性各种溶栓剂的特性 PAI1抗性抗性： Yes: TNK-tPA No: rt-PA ? : r-PA, scu-PA, nPA, 葡激酶,vb-PA 是否基因改造是否基因改造： 是是：rPA ,TNK-tPA, nPA 否否：rt-PA(重组), 葡激酶(重组), scu-PA(重组), vb-PA, SK, UK各种溶栓剂的特性各种溶栓剂的特性 副作用副作用：共同点是出血。脑出血： nPAt-PATNK-tPA 再堵再堵 再
13、堵后是否可溶栓，剂量如何？再堵后是否可溶栓，剂量如何？ 如果患者有证据显示血管持续闭塞、开通后再闭塞或下降ST段再次抬高等提示发生再梗死。患者应该立即进行PCI或转运至可行PCI的医院。如不能迅速进行PCI，可考虑进行再次溶栓治疗，并选择无免疫原性的溶栓药物。剂量：常规剂量。溶栓剂给药途径溶栓剂给药途径 冠脉内给药冠脉内给药：早年应用，适于SK或UK非选择性溶栓药，可减少剂量 SK：2万U冲击，24千U/分，再通后减半维持1小时，总量2550万U UK：4万U冲击，8千U/分，再通后减半维持1小时 静脉用药静脉用药 适于所有纤溶剂 非选择性溶栓药SK或UK引起体循环纤溶现象 纤维蛋白原小于10
14、0毫克每分升易出血溶栓治疗的适应症溶栓治疗的适应症 AMI持续疼痛30分钟 心电图：ST段相邻两导联抬高肢导0.1mv（胸导0.2mv ）；新出现左束支阻滞 症状出现时间：最好6小时，次之612小时。12小时依情况定 晚期通畅的益处：作为形成侧枝的备用血管电稳定作用左室应力下降及降低室壁瘤形成减轻左室重构及扩张 当然再灌注越早越好当然再灌注越早越好 溶栓治疗的适应症溶栓治疗的适应症 左倾左倾 今后有效的溶栓治疗指症应为： 非常早期的AMI(4h-6h) 年龄75岁者 212h者 3束支阻滞者(诊断AMI有疑问) 4高血压或短暂心肺复苏者 目前认为：大多数这类患者可进行溶栓治疗。溶栓治疗绝对禁忌
15、症溶栓治疗绝对禁忌症 活动性出血活动性出血 怀疑夹层怀疑夹层A瘤瘤 最近有头部外伤或颅内肿瘤最近有头部外伤或颅内肿瘤(3mos) 出血性脑卒中史出血性脑卒中史 3个月内的缺血性脑卒中个月内的缺血性脑卒中(不含不含3小时内小时内) 2周大手术或创伤周大手术或创伤 凝血功能障碍凝血功能障碍 一个月内的胃肠出血一个月内的胃肠出血溶栓治疗相对禁忌症溶栓治疗相对禁忌症 高血压高血压180/110mmHg 活动性消化性溃疡活动性消化性溃疡 脑血管意外史脑血管意外史 正用抗凝治疗正用抗凝治疗 延长延长CPR DM出血性视网膜病出血性视网膜病 怀孕怀孕 心原性休克？心原性休克？ # 以往为绝对禁忌症溶栓过程中
16、注意事项溶栓过程中注意事项 争分夺秒，越早越好 迅速询问病史，有无禁忌症 查相关化验，凝血系统，血型 溶栓过程中密切观察症状和体征变化 查心肌酶变化（10小时后2小时一次）溶栓治疗的疗效溶栓治疗的疗效 溶栓剂与安慰剂比较溶栓剂与安慰剂比较： 1994 Lancet，荟萃分析，9个大临床试验 GISSI1， ISAN， AIMS， ISIS2， ASSET， USAM， ISIS-3，EMERAS， and latue 方法方法：随机纳入溶栓及安慰剂组 病例数：58600(总)溶栓治疗的疗效溶栓治疗的疗效 病例特点：病例特点： 68有ST段抬高，4新出现束支阻滞，其余为ST段压低或其它ECG不正
17、常者 62 6小时内来医院，90患者75岁 20 OMI 病史，75为男性，10伴DM 4初始收缩期血压100次/分) 溶栓治疗的疗效溶栓治疗的疗效 结果结果 1 .从ECG来说前壁ST抬高及束支阻滞者，死亡率降得最低，所有ST抬高者均从溶栓中获益。ST压低者，溶栓后死亡率上升。 2 越早溶栓获益越大，每延缓1小时， 死亡率增加2。 12h溶栓者几乎不获益 3 年轻者获益更大：按比例死亡率降低， 获益最大的为75岁者按比例死亡率降低最少，但其绝对死亡率降低与55岁者相似。 溶栓治疗的疗效溶栓治疗的疗效 4低血压及心动过速者显著获益(与传统观念不同)，因而溶栓治疗实用于这些患者，特别在无急诊PT
18、CA之可能的情况下。 5有OMI史及DM患者，亦从溶栓中获益。 6从绝对死亡率降低的角度看 4h内溶栓者 每1000人可多救活约30人。 6h内溶栓者, 每1000人可多救活约20人 7溶栓组每1000人有3.9人发生额外脑卒中，多发生于01天，绝大多数为脑出血，在这4个人中， 2例死亡， 1例严重致残，1例不残。年龄大者易发生脑出血 55岁者，脑出血的增加可以忽略不计溶栓治疗的疗效溶栓治疗的疗效 溶栓剂与溶栓剂之间的比较溶栓剂与溶栓剂之间的比较 3个较早临床试验直接对比了不同溶栓剂之间的疗效 GISSI2研究研究 方法方法：20000例患者随机分为t-PA(100mg)组或SK(150万U)
19、组，同时第2次随机分为肝素组(12500U 皮下Bid)或安慰剂组 所有患者接受阿司匹林治疗 36接受阻滞剂 结果结果：SK与t-PA组的死亡率分别为8.5%及8.9%.溶栓治疗的疗效溶栓治疗的疗效 ISIS3研究研究： 方法方法：46000例患者随机分为SK，APSAC 或t-PA组 结果结果：5周的死亡率分别为10.5%、10.6%及10.3% 出 血 性 脑 卒 中 的 发 生 率 t - P A 及APSAC组略高于SK组(分别为0.7% 0.6% 及0.3%)溶栓治疗的疗效溶栓治疗的疗效 GUSTO1研究研究： 唯一证实t-PA治疗后死亡率低于SK 者的试验 41021例患者随机分为
20、4组：SK组(150万U)皮下肝素 SK静脉肝素加速t-PA疗法静脉肝素SKt-PA+静脉肝素 加速t-PA疗法：100mg的2/3剂量在头30分钟内给予，剩余1/3在后1小时给予溶栓治疗的疗效溶栓治疗的疗效 结果：结果： 1t-PA死亡率(30天) 为6.3%，而SK及联合治疗组分别为7.3%及7.0% 2脑卒中，联合治疗组为1.64%,SK组为1.3% ，t-PA组1.55% 3亚组分析： 年龄75岁的患者中较高，但该组的死亡及非致命性致残脑卒中联合终点仍低于SK组 溶栓治疗的疗效溶栓治疗的疗效 GUSTO造影亚组造影亚组(2431例例)研究显示研究显示： 1t-PA组IRA通畅率(81%
21、)高于SK组(57%, P=0.001) 290 TIMI 3级血流t-PA组亦明显高于SK组(分别为54%及31)溶栓治疗的疗效溶栓治疗的疗效 而而IRA获得早期正常血流率与死亡率有重要关获得早期正常血流率与死亡率有重要关系：系： 闭塞组死亡率为8.9% TIMI2 级血流组为7.4% TIMI3级血流组为4.4%，显著低于前2组 其它研究亦证实血流率与死亡率的关系，这就是目前满意的溶栓治疗的目的是追求正常的血流再灌注(TIMI 3级)的原因溶栓治疗的疗效溶栓治疗的疗效 第三代溶栓剂与第二代比较：第三代溶栓剂与第二代比较：总体来说 TIMI 3级分别为60和50 病死率相近 TNK-tPA及
22、r-PA可单剂或双剂注射 TNK-t-PA 脑出血发生率及其它主要出血并发症发生率更低(与t-PA比较) 相反, n-PA(lanoteplase)，纤维蛋白特异性稍差(与t-PA比较)，脑出血发生率较加速输注t-PA者高。溶栓再通临床标准溶栓再通临床标准 ST段2小时（目前主张90分钟）内或其间每半小时下降50 胸痛2小时缓解70以上 2小时内出现再灌注心律失常伴低血压 酶峰提前：CKMB14小时；CK16小时；肌钙蛋白75岁或肾功能不全的患者岁或肾功能不全的患者，不给负荷剂量，依诺肝素减少剂量至，不给负荷剂量，依诺肝素减少剂量至0.75mg/kg，每，每天天2次。严重肾功能不全，肌酐清除率
23、小于次。严重肾功能不全，肌酐清除率小于30ml/min,减量至减量至1.0mg/kg，每天，每天1次，或改用静脉普通肝素，监次，或改用静脉普通肝素，监测测APTT。溶栓治疗的辅助治疗溶栓治疗的辅助治疗 (5) 凝血酶直接抑制剂凝血酶直接抑制剂 并不比普通肝素有效并不比普通肝素有效(虽再通率増加，但出血率亦增加虽再通率増加，但出血率亦增加）。但对发生或怀疑肝素诱导的血小板减少患者，应）。但对发生或怀疑肝素诱导的血小板减少患者，应当考虑直接凝血酶抑制剂替代肝素。当考虑直接凝血酶抑制剂替代肝素。 HERO-2研究中使用研究中使用比伐卢定比伐卢定（bivalirudin）代替肝素）代替肝素与链激酶合用
24、。两段给药（与链激酶合用。两段给药（0.25 mg/kg冲击量后，冲击量后，12小小时每小时静脉注射时每小时静脉注射 0.5 mg/kg ，随后，随后36小时每小时小时每小时0.25 mg/kg），如果），如果12小时内小时内APTT 75s应当减量。应当减量。 国内目前有国内目前有阿加曲班阿加曲班，剂量：，剂量：30100g/kg静脉推注静脉推注，然后每分钟，然后每分钟24g/kg滴注滴注72小时，根据小时，根据APTT调整调整剂量剂量。溶栓治疗的辅助治疗溶栓治疗的辅助治疗 (6)a抑制剂抑制剂磺达肝癸钠：磺达肝癸钠：磺达肝癸钠是人磺达肝癸钠是人工合成的戊糖，为间接工合成的戊糖，为间接a因子
25、抑制剂。无严重肾功不因子抑制剂。无严重肾功不全的患者（血肌酐水平全的患者（血肌酐水平30ml/min），初始剂量），初始剂量2.5mg静脉注射，随后静脉注射，随后2.5mg,每天每天1次皮下注射，共次皮下注射，共8天或出院。对于天或出院。对于纤维蛋白非特纤维蛋白非特异性溶栓异性溶栓患者，患者，OASIS-6研究显示研究显示30天主要终点磺达天主要终点磺达肝癸钠组低于对照（肝癸钠组低于对照（UFH或安慰剂），严重出血危险或安慰剂），严重出血危险明显下降。因此，对于非纤维蛋白特异性溶栓治疗、明显下降。因此，对于非纤维蛋白特异性溶栓治疗、出血危险相对较高或以往有过出血危险相对较高或以往有过HIT病史
26、或怀疑病史或怀疑HIT的患的患者首选磺达肝癸钠。者首选磺达肝癸钠。 但是，对于但是，对于纤维蛋白特异性溶栓纤维蛋白特异性溶栓患者磺达肝癸钠没有患者磺达肝癸钠没有明显优势。明显优势。溶栓治疗的辅助治疗溶栓治疗的辅助治疗 GPb/IIIa受体抑制剂：再通率高，但出血并发症高 以前临床证据表明，GPIIb/IIIa拮抗剂(Reopro)半量溶栓剂(rt-PA,rPA)不仅增加再通率而且改善组织灌注，并且易化介入治疗。2个大型临床试验（3期）正在验证其有效性和安全性(GUSTO-IV AMI and ASSENT-3) 溶栓治疗的局限性溶栓治疗的局限性 尽管溶栓治疗已有较大进展，但充分而尽管溶栓治疗已
27、有较大进展，但充分而满意的再灌注率，即使用最好的药物，满意的再灌注率，即使用最好的药物，90分钟内分钟内TIMI 3级血流者不超过级血流者不超过60，而颅内出血发生率在而颅内出血发生率在1左右，严重出血左右，严重出血并发症在并发症在5左右左右 与溶栓有关的介入治疗的概念与溶栓有关的介入治疗的概念 直接直接PCI (Primnry PCI) 不进行溶栓而直接PCI。有PCI条件医院STEMI再灌注治疗的最佳选择。 延迟延迟PCI 溶栓后17天对具有残余狭窄病变进行的PCI， 安全，可改善左室功能，对仍有缺血证据或多支病变者可能更有益。与溶栓有关的介入治疗的概念与溶栓有关的介入治疗的概念 即刻即刻
28、PCI 溶栓成功后立即对严重残余狭窄行PCI，早期资料显示无益处，近年研究表明：溶栓成功后，为改善患者转归，推荐324小时内常规进行冠状动脉造影和PCI（如果可行的话）。即使患者没有症状和没有明确心肌缺血的情况也可应用。与溶栓有关的介入治疗的概念与溶栓有关的介入治疗的概念 补救性补救性PCI (rescue PCI ) 是指溶栓失效后，症状发作12小时内之PCI。前壁梗死可能更有益，对无症状下壁AMI者可能无益。补救性PCI适应症：溶栓失败并存在中到大面积心梗者；血液动力学或心电不稳者；心源性休克或心衰者；持续存在缺血证据者。与溶栓有关的介入治疗的概念与溶栓有关的介入治疗的概念 易化易化PCI
29、 这种介入治疗的特点是：1）已原计划要行急诊介入治疗；2）行介入治疗前先给予药物再灌注治疗(GPIIb/IIIa拮抗剂及/或半量溶栓剂)。 PACT试验表明，AMI患者在运送到导管室行急诊PTCA前应用半量 rt-PA可增加血管开通率，但副作用不增加。 高危患者并且不能马上行PCI，且出血危险性低时，可行易化PCI。与溶栓有关的介入治疗的概念与溶栓有关的介入治疗的概念 转运转运PCI 转运PCI是指：当地医院无PCI条件，需转运至有条件的医院行PCI。下列患者适合：溶栓治疗有禁忌症或不成功；继发心源性休克；预计时间延迟 60分钟；转运至合格PCI医院（就诊球囊时间 90分钟）。与溶栓有关的介入治疗的概念与溶栓有关的介入治疗的概念 晚期晚期PCI 指发病最初12小时内未接受再灌注治疗的稳定STEMI患者，在大于12小时的时间里所行的PCI。目前不主张在两周内对这些患者行冠脉造影和PCI。
