1、抗肿瘤药物的不良反应处理抗肿瘤药物的不良反应处理 几十年来，化学治疗作为恶性肿瘤的主要治疗手段之一，一直备受人们的关注。即使在如今的靶向治疗时代，化学治疗仍然是无法取代的。 由于化疗药物靶向杀死癌细胞的能力差，故取得疗效的同时也会损伤机体的正常细胞。因而常常出现药物的不良反应。 药物不良反应是指正常剂量的药物用于预防、诊断和治疗疾病或调节生理功能时出现的有害或与用药目的无关的反应。 该定义排除了有意的或意外的过量用药及用药不当引起的反应。 由于肿瘤化疗药物的治疗剂量与最大耐受剂量（药物与毒物）之间的差别很小,故时常出现化疗的毒副反应，严重者会导致患者死亡。因此完整的化疗疗效评价应包括抗肿瘤效果
2、和毒副反应两个方面，即抗癌药的毒副反应的判定与抗肿瘤效果具有同等的重要性.。 化疗药物引起的不良反应有500多种，包括骨髓抑制、消化系统反应、心脏毒性、口腔炎以及药物外渗引起的静脉炎或严重组织坏死等。其严重度可从无临床表现的轻微型至危及生命的严重型。化疗药物不良反应评价 1979年“WHO不良反应评价标准”发布以来，其作为化疗药物不良反应评价标准在中国的应用仍十分广泛。 化疗药物的分类抗肿瘤药物的分抗肿瘤药物的分类类按细胞周期分细胞周期特异性药细胞周期非特异性药按来源和药理学分 烷化剂抗肿瘤抗生素抗代谢药植物碱类其它（铂类、激素）对生物大分子的作用靶点分 化学治疗药物作用于DNA化学结构的药物
3、：烷化剂、铂类、丝裂霉素影响核酸合成的药物：抗嘌呤、嘧啶合成药，阿糖胞苷作用于核酸转录的药物：放线菌素D、蒽环类干扰微管蛋白质合成药：长春碱、紫杉类、鬼臼碱TOPO异构酶抑制剂：VP16、HCPT、CPT-11激素类药抗雌激素类药：三苯氧胺、法乐通孕激素类药：甲羟孕酮、甲地孕酮抗雄激素类药：氟它胺LH-RH激动剂/拮抗剂：诺雷德、依那通生物反应调节剂干扰素、白介素、肿瘤坏死因子、胸腺肽单克隆抗体类美罗华、赫赛汀其它抗新生血管生成剂酪氨酸酶抑制剂：吉非替尼、格列卫细胞分化诱导剂：维甲酸细胞凋亡诱导剂 抗肿瘤药物的分类嘌呤核苷酸嘧啶6巯基嘌呤硫鸟嘌呤脱氧核苷酸DNA RNA（tRNA、mRNA、核
4、蛋白体） 蛋白质微管酶类抑制嘌呤合成抑制核苷酸转变氨甲喋呤抑制嘌呤合成抑制dTMP合成氟尿嘧啶阿糖胞苷抑制DNA聚合酶抑制RNA功能博莱霉素损伤DNA阻碍修复烷化剂、顺铂、丝裂霉素与DNA交叉联接三尖杉酯碱抑制蛋白质合成L门冬酰胺酶VP16、HCPT、ADM抑制TOPO酶或放线菌素D抑制RNA合成嵌入DNA长春碱类促使微管解聚紫杉类促使微管聚合羟基脲、脱氧胞苷抑制核苷酸还原酶 作用机理作用机理化疗不良反应及防治化疗不良反应及防治化疗药物的毒付作用 化疗药物在杀灭肿瘤的同时，对增生活跃的骨髓、胃肠道粘膜、生殖细胞、毛发和肝、肾等脏器均有不同程度的损伤。 有报告，因化疗副反应及并发症引起的死亡率为
5、3%10%。化学治疗是个无形的“手术刀”，使用时需要十分慎重。种类内容治疗因素抗肿瘤药物（种类、剂量、应用方式）用药方案（包括药物组成、用药顺序等） 患者因素以往治疗情况（用药总量、治疗次数、合并放疗等）与末次治疗的间隔时间全身状况、年龄是否合并其他疾病或重要器官功能障碍 注：全身用药的毒性高于局部给药与不良反应发生有关的因素与不良反应发生有关的因素 分类方式类别内容按时间急性用药后12周内的毒副作用亚急性用药后2周至3个月的毒副作用慢性超过3个月的毒副作用按转归可逆性在停药一段时间后毒性消失，机体可恢复正常不可逆性毒性发生后持续存在，机体不能恢复到正常状态按后果致死性重要脏器功能进行性受损可
6、能导致死亡非致死性停药或经对症治疗后能够恢复的各种毒性反应按系统 血液毒性白细胞或/和中性粒细胞减少、贫血、血小板减少消化道毒性恶心、呕吐、食欲下降、腹泻、便秘心脏毒性心肌损害、心律失常、心功能异常肺毒性间质性肺炎、肺纤维化肝、肾毒性肝、肾功能不同程度损害神经毒性末梢和中枢神经毒性粘膜损害口腔粘膜炎或溃疡、食管炎、出血性膀胱炎过敏症状呼吸困难、血压下降、荨麻疹、心动过速化疗不良反应的分类化疗不良反应的分类 局部刺激性局部刺激性 主要表现为血管外渗漏和化学性静脉炎，抗肿瘤药物渗漏后可局部应用相关解毒剂缓解疼痛，避免溃疡形成，促进损伤的恢复。化学性静脉炎的治疗，目前尚无有效的方法，主要依靠预防。根
7、据静脉炎的临床表现可分为三类：红热型：沿静脉血管走向区域发热、肿胀及疼痛；栓塞型：沿静脉走向处变硬，呈条索状硬结；外观皮肤 有色素沉着；血流不畅伴疼痛； 坏死型：沿静脉穿刺部位疼痛加剧，皮肤发黑坏死， 甚至深达肌层。用药前仔细观察注射部位的组织完整性及其状态；注药前先向血管内注入510ml生理盐水，以确保静脉 血管通畅；应选择前臂大静脉，切勿靠近肌腱、韧带和关节，避免 在有皮下血管或淋巴管部位穿刺，24小时内被穿刺过的静脉穿刺点远端避免再次穿刺化疗；注射化疗药物时应注意观察注射部位有无红斑、水肿或 疼痛。化疗外渗和化学性静脉炎预防措施化疗外渗和化学性静脉炎预防措施：立即停止注射，制动并保留注射
8、针头尽量回抽残留药物可在渗漏部位皮下多点注射止痛药物、相应解毒剂，避免局部按压注入皮质激素，并拔掉针头据所用抗癌药物进行冷敷或热敷密切观察及随访，出现溃疡时应考虑手术治疗疼痛剧烈者可用2%利多卡因局封，可反复多次直至疼痛消失抬高患肢 化疗药物外渗化疗药物外渗的处理的处理物理治疗、中医药治疗、功能锻炼抗肿瘤药物外渗后解毒剂的应用抗肿瘤药物外渗后解毒剂的应用药物解毒剂使用方法解毒机制氮芥10%硫代硫酸钠4ml局部皮下或皮内注射通过碱化作用使之失活丝裂霉素放线菌素D10%硫代硫酸钠4ml维生素C 1ml（50mg/ml）局部皮下或皮内注射静注直接灭活直接灭活阿霉素氢化考的松50100mg局部皮下或皮
9、内注射减轻炎症反应8.4%碳酸氢钠5mg静注降低与DNA的结合力二甲基亚砜+维生素E外涂清除自由基去甲肾上腺素10mg皮内注射通过2受体防止ADM毒性长春碱类透明质酸酶1ml皮下注射稀释抗癌药物生理盐水1ml皮下注射稀释抗癌药物氢化考的松25mg皮下注射减轻炎症反应顺铂10%硫代硫酸钠510ml局部注射通过碱化作用使之失活足叶乙甙透明质酸酶12ml局部注射稀释抗癌药物局部表现：局部表现：荨麻疹、药疹、剥脱性皮炎；全身表现：全身表现：型 型过敏反应，严重者会导致死亡。处理原则：处理原则： 对于过敏反应发生率较高，程度较严重的化疗药物需 要预防性抗过敏治疗。如：紫杉类、博莱霉素、L 门冬酰胺酶，无
10、论剂量大小、滴注时间长短，均必须 行抗过敏预处理； 局部荨麻疹并非停药指征，但需要严密观察或治疗好 转后继续用药； 如有全身过敏表现，应立即停药，联合应用H1、2-受体 拮抗剂，并根据病情变化适当应用糖皮质激素、升压 药或支气管扩张药。化疗药物的过敏反应及处理原则化疗药物的过敏反应及处理原则常见引起过敏反应的抗肿瘤药物常见引起过敏反应的抗肿瘤药物药物发生率反应类型临床表现顺铂5%以下型发热、瘙痒、咳喘、呼吸困难、出汗、眼睑肿胀、支气管痉挛、荨麻疹、血压下降氨甲喋呤高剂量时发生率较高 型 ， 偶有型型出现肺损伤表现，多是由于长期反复使用，导致机体产生相应的抗体（主要是IgE）阿糖胞苷有报道单用时
11、可达33%型长期应用易出现，用后数小时出现发热、倦怠感、骨关节疼痛、皮疹、结膜充血VP-161%3%型呼吸困难、胸闷、血压下降、意识障碍、皮疹博莱霉素10%型皮疹、瘙痒、呼吸困难、咳嗽，可能与机体内在性游离发热物质增多或组胺增多有关L门冬酰胺酶6%43%型荨麻疹、呼吸困难、血压下降、喉头痉挛、喘鸣等，发生机制与抗体有关紫杉类轻症约40%，重症约2%型呼吸困难、喉头痉挛、血管性水肿、荨麻疹、面部潮红等，与血浆游离组胺或赋形剂有关 类别类别内容内容特点特点急性呕吐急性呕吐应用抗癌药物后24小时内发生多发生于用药后12小时特别多见于初次化疗者迟 发 性 呕迟 发 性 呕吐吐应用抗癌药物后超过24小时
12、发生有时可持续数日预 期 性 呕预 期 性 呕吐吐应用抗癌药物之前发生是一种条件反射易感性由多种因素决定化疗药物引起的消化道反应分类化疗药物引起的消化道反应分类化疗药物胃肠道嗜铬细胞与5-HT3受体结合5-羟色胺（5-HT）呕吐信号通过迷走神经呕吐中枢（孤束核、小细胞性网状结构、 内脏躯体运动核）恶心呕吐恐惧、焦虑等情绪血小板摄取胃肠道延髓化学感受体激发区（CTZ）5-HT3受体 直接刺激化疗引起恶心呕吐的机制化疗引起恶心呕吐的机制 药物作用机制作用部位疗效副作用激素类不明 一般消化道溃疡、糖尿、类皮质醇增多症、水钠潴留抗组胺类（非那根）抗血清素周围系统及CNS一般口干、嗜睡、肌注引起局部疼痛
13、吩噻嗪类（氯丙嗪）抗-DOPACTZ和周围系统好低血压、体温降低、中枢受抑、肝功能损害胃复安抗-DOPA及抗5-HT3周围系统及CNS较好嗜睡、乏力、锥体外系综合征苯二氮卓类（安定）抗血清素大脑皮层一般嗜睡、乏力、便秘、心悸5-HT受体结抗剂抗5-HT3CTZ和周围系统好头痛、便秘、轻度的转氨酶升高常用止吐药物分类及作用机理常用止吐药物分类及作用机理急性呕吐在化疗或呕吐之前予以预防性应用传统止吐药物：胃复安，或5-HT3受体拮抗剂与地塞米松配合；迟发性呕吐尚缺少有效的防治方法，多在发生后予以治疗；预期性呕吐常规止吐药物无效，可选用抗焦虑或抗抑郁药。 化疗引起呕吐的处理原则化疗引起呕吐的处理原则
14、抗肿瘤药物粘膜完整性破坏小肠吸收面积减少肠绒毛受损或剥脱肠粘膜萎缩、变短糖类等食物肠内发酵消化功能障碍肠内渗透压增加吸收障碍细胞间质外液体渗透至肠腔腹泻肠痉挛肠胀气化疗引起腹泻的机制化疗引起腹泻的机制 发生率发生率75%每日超过5次或出现血性腹泻时应立即停止化疗并需要 及时对症治疗；轻者停止化疗或应用止泻药即可停止；腹泻次数较多或年老体弱患者需要补充足够的能量， 维持水及电解质平衡，尤其要防止低钾的发生；大便培养阳性者应予抗感染治疗，主要是针对大肠杆 菌感染。对于由5-Fu、CPT-11、HCPT、导致的腹泻 可能会引 起严重的并发症，应积极治疗；其它化疗药物引起的 腹泻大多会自行缓解。关键点
15、：注意粒细胞的变化化疗药物引起腹泻的治疗原则化疗药物引起腹泻的治疗原则接受化疗后口腔炎的发生率约为40%。早期表现为轻度红斑和水肿，严重的口腔炎可引起溃疡、感染和出血，并且由于疼痛而影响进食。多在化疗后514天出现，持续710天可愈合。向患者介绍有关口腔卫生及护理的常识，每天观 察患者口腔内感觉及味觉有无变化；保持口腔卫生，用软牙刷刷牙，选用非刺激性洁 牙剂；进食后30分钟用复方硼酸溶液、3%碳酸氢钠或 3%双氧水含漱；忌烟酒、避免食用过热、过凉、辛辣、粗糙的刺 激性食物。 预防措施预防措施化疗后口腔炎化疗后口腔炎用0.2%的洗必泰或地塞米松10mg、庆大霉素16万U的生理盐水进食前含漱，每次
16、1015ml，在口内保留0.51分钟，每天23次，可减轻吞咽或咀嚼时的疼痛，降低感染发生的机会，有利于粘膜上皮的修复；若疑有霉菌感染则应予5%碳酸氢钠或制霉菌素漱口；若疑有厌氧菌感染可用3%双氧水含漱；进食对口腔粘膜刺激性低、胃肠道易于消化吸收并富含维生素、高蛋白的流质饮食，以促进促进粘膜组织增生，加速溃疡愈合；口腔溃疡出血严重者可用G-CSF或GM-CSF口含及锡类散等外敷治疗。 口腔炎护理措施口腔炎护理措施 临床最常见引起便秘的药物是长春碱类和止吐药物尤其是5-HT3受体拮抗剂。其他因素包括：肿瘤肠道内、外梗阻、饮食因素、长期卧床等。多食富含纤维性食物，有助于软化粪便；进行适当的运动，有助
17、于胃肠道蠕动；适当补充液体，防止呕吐和腹泻所导致的脱水；对于有便秘史的患者应用长春碱类化疗药或/和合 并应用5-HT3受体拮抗剂，可预防性应用粪便软 化剂或缓泻剂，如酚酞、番泻叶、开塞露等。 便秘的原因便秘的原因防治便秘的措施防治便秘的措施白细胞尤其是中性粒细胞下降的程度与所用抗肿瘤药物的种 类、剂量、用法、患者的一般状态以及以往接受治疗的情况 等许多因素有关。中性粒细胞减少的程度和持续时间与化疗后发生感染的危险 性呈正相关，最常引起感染的病原菌多为革兰氏阴性菌， 感染的部位主要为消化道和呼吸道。中性粒细胞减少是化疗最常见的死亡原因，是肿瘤化疗的主 要剂量限制性毒性 。化疗后白细胞减少化疗后白
18、细胞减少症症注意口腔、会阴及皮肤清洁卫生保持室内空气新鲜，经常通风，室温、湿度适宜避免去公共场所以减少感染机会，如果必须外出最好戴口罩严格按医嘱服用升白血球药物，定期复查血常规不宜食用生、冷及有刺激性的食物 一般护理简易隔离入住简易的层流床并更换床罩，消毒床单位每日对房间进行紫外线消毒24次，每次30 min，室内用具用0.05肝炎灵消毒液擦洗一遍进入房间接触患者前用肝炎灵消毒液泡手35min宜食用洁净、易于消化的半流质或流质层流室隔离隔离房间洁净度为100级无菌层流房间，入住时需全身擦洗，换上消毒衣服，按层流要求进行隔离 常规应用抗菌素，最好两种或以上联合应用对于疑有感染者进行血等分泌物培养
19、当WBC0.5109/L 或ANC*0.5109/L时保护性隔离措施皮肤护理严格无菌操作技术，进入隔离房间前用消毒液洗手注意清洁腋窝、腹股沟、会阴部、臀部、乳房下方等容易出现皮肤损伤感染部位大便后用1：5000高锰酸钾坐浴，以预防肛周感染保留锁骨下或颈静脉插管时，插管处每周消毒换药3次并等换药处干燥后再盖上敷料饭后用0.03%呋喃西林和3%碳酸氢钠交替漱口用软毛牙刷刷牙，一旦出现口腔溃疡改用棉签沾生理盐水擦拭牙齿，并在溃疡处涂抹消炎膏每日35次口腔护理可指导患者进行咳嗽、深呼吸练习严禁有感染性疾病的医护人员或家属进入隔离房间上呼吸道护理嘱咐患者多饮水，保持患者每日尿量在20003000ml，注
20、意观察患者尿液颜色的变化泌尿道护理 特殊护理特殊护理 导致白细胞减少的抗肿瘤药物大多会同时引起血小板降低，以血小板减少为剂量限制性毒性的药物主要有卡铂、健择、亚硝脲类等，丝裂霉素反复应用时常可至慢性血小板减少。 血小板减少主要是防止出血，应用造血生长因子和输注血小板某些细胞因子IL-3、IL-6、IL-11、TPO具有升高血小板的作用，其中 IL-11和TPO的临床应用，使化疗后血小板减少的时间显著缩短血小板低于4060109/L并有可能继续下降时，可考虑使用IL-11或 TPO；低于2040109/L并有出血倾向时除了IL-11和TPO还应输注血 小板。 化疗后血小板减少化疗后血小板减少穿柔
21、软、棉质内衣裤，忌用刺激性强的肥皂洗澡；男性病人剃须最好使用电动剃须刀，避免皮肤伤口；刷牙时用软质毛刷，避免牙龈出血；避免进食粗糙、坚硬的食物。注意查看皮肤有无瘀点、瘀斑，出现的部位、时间，有无消化道及 呼吸道出血的情况；能口服的药物尽量不要注射，如必须进行注射，常用棉球按压针眼直至 出血停止。特别是当血小板1.0109/L时，输液结束拔针后一定要压迫 血管24min。用石蜡油涂局部以防口、鼻粘膜干裂引起出血。护理措施护理措施预防措施预防措施类型类型发生时间发生时间临床表现临床表现急性毒性急性毒性（急性心肌（急性心肌炎）炎）多在用药过程中发生，持续时间短非特异性心电图变化：T波平坦、S-T段降
22、低、室性早搏和室上性心律失常亚急性毒性亚急性毒性常发生在第1或第2疗程给药后4周内心包炎、心肌缺血和心功能障碍，充血性心力衰竭慢性毒性慢性毒性多在常规剂量治疗后68月发生心肌病：低血压、窦性心动过速或过缓、心室肥大、心肌劳损、室上性心律失常，充血性心力衰竭抗肿瘤药物心脏毒性的分型抗肿瘤药物心脏毒性的分型药物药物推荐剂量推荐剂量柔红霉素500600mg/m2阿霉素450550mg/m2，如与VCR、BLM、CTX联用或心脏、纵隔同时或曾经放疗者应减至300450mg/m2表阿霉素以往未曾用过阿霉素者，最高累积量为900mg/m2；如曾用过阿霉素但低于550mg/m2，则用量为阿霉素剩余量的2倍阿
23、克拉霉素不宜超过1100mg/m2；以往曾用过柔红霉素或阿霉素，则总量应在600mg以下吡喃阿霉素同表阿霉素米托蒽醌安全系数为表阿霉素的2倍常用蒽环类药物的推荐累积量常用蒽环类药物的推荐累积量病理改变病理改变机制机制代表药物代表药物肝细胞损伤坏肝细胞损伤坏死死抗肿瘤药物或其代谢产物对肝细胞的急性、直接作用LASP、MTX、肝纤维化肝纤维化不明MTX（小剂量长期应用）静脉闭塞静脉闭塞抗肿瘤药物引起肝静脉内皮细胞损伤，导致非血栓性静脉闭塞，进而发生小叶中心出血，肝细胞坏死常规剂量：CBP、DTIC、高剂量：CTX、BCNU、CCNU、MMC药物引起肝功能损的类型及机制药物引起肝功能损的类型及机制
24、药物性肝功能损害主要表现为血清酶学改变，如ALT、AKP、-GT等显著升高，而临床症状不甚明显。短期内出现的肝功能损害多为一过性，停药后可自行恢复。防治肝功能损害措施有：了解患者以往用药史、饮酒史以及有无肝功能不全情况，化疗前、后定时检查肝功能并与原发或转移性肝癌、病毒性肝炎等鉴别；化疗时注意饮食调节，多进清淡并富含维生素、矿物质及高蛋白的饮食，避免高糖、高脂肪饮食以加重肝脏负担；保肝药物的应用：联苯双酯有助于降低转氨酶，但应缓慢减量以防“反跳”；类固醇激素对改善症状、防止肝纤维化有一定帮助；其他可选用维生素B、大剂量维生素C等。 化疗药物肝损伤的防治化疗药物肝损伤的防治用药前对患者身体状况进
25、行全面评估，高龄、肺功能不良 慢性支气管炎患者应禁用或慎用博莱霉素等肺毒性发生率 高的药物；严格掌握药物应用量，BLM累积量不宜超过300mg； B C N U 、 C C N U 不 宜 超 过 1 2 0 0 m g / m2和1100mg/m2； BUS的阈值为500mg；BLM、BUS、MMC等肺毒性发生率高的药物避免联合使用 或与放疗同时应用；一旦发生肺毒性应立即停药，应用大剂量皮质类固醇激素 ，逐渐减量并维持足够长时间，配合有效抗生素预防可能 发生的感染以及低氧流量吸入均有助于肺毒性的治疗。化疗药物肺毒性的防治措施化疗药物肺毒性的防治措施药物毒性剂量范围毒性类型DDP50200mg
26、/m2 肾小管坏死毒性与剂量有关，为剂量限制毒性CBPAUC9肾小管坏死发生率明显低与DDP，毒性与AUC有关BCNU 1 2 0 0 mg/m2肾小管萎缩，肾小球坏死剂量累积毒性CTX50mg/kg出血性膀胱炎大剂量有肾毒性，巯基磺酸钠可防止膀胱炎IFO1.2m g/m2出血性膀胱炎大剂量有肾毒性，巯基磺酸钠可防止膀胱炎MTXHD-MTX-CFR肾小管、肾小球坏死直接损害肾小管和肾小球，碱化尿液、CF解救MMC30 mg/m2溶血性尿毒症剂量累积毒性化疗药物的肾脏毒性化疗药物的肾脏毒性类型药物发生率表现 抗代谢类MTX 鞘内和大剂量应用时易发生，约60%急性期：化学性脑、脊髓膜炎，脑膜刺激症
27、亚急性期：中枢神经和小脑损害症状慢性期：脑白质病，记忆力下降、痴呆等症状Ara-C 5-Fu鞘内和大剂量应用时易发生，可达15%37%常规剂量应用时脑白质和小脑损害症状：震颤、运动失调、构音障碍、定向力障碍等急性小脑综合症：共济失调、定向力障碍等长春碱类VCR 50% 末梢神经和自主神经损害：由指尖开始的向心性麻木感、便秘/腹痛、直立性低血压、麻痹性肠梗阻等 铂类L-OHP DDP85%95% 50%（大剂量应用时）外周感觉神经病变：肢端感觉减退和/或感觉异常，伴或不伴痉挛，常由寒冷所触发；30%为听力障碍，外周感觉神经病变 紫杉类PTX7 0 % （ 用 量 2 5 0 mg/m2）以周围神经损害为主：肢端呈手套-袜子样麻木、灼热感，深部腱反射减弱，甚至肌力减退TXT50%（100 mg/m2连用5周后）化疗药物的神经毒性化疗药物的神经毒性总结1、临床医生、护士对化疗药物的某些严重不良反应应当熟知。不能只知道疗效，不知道毒付反应。2、不良反应预防为主。3、对严重不良反应的处理应有处理预案。谢谢谢谢
