1、再生障碍性贫血再生障碍性贫血aplastic amemia，AA概念及分型 是一种获得性骨髓造血功能衰竭症。主要表现为骨髓造血功能低下、全血细胞减少和贫血、出血、感染综合征，免疫抑制治疗有效。 重型（SAA） 非重型（NSAA）病因 不明确 1、病毒感染：肝炎病毒，微小病毒B19 2、化学因素：抗生素，抗肿瘤，苯 3、电离辐射 4、遗传发病机制1.造血干祖细胞（种子）缺陷：CD34+细胞及CD34+细胞中具有自我更新及长期培养启动能力的“类原始细胞明显减少2.造血微环境（土壤）异常：骨髓“脂肪化”3.异常免疫（虫子）：T细胞及其分泌的某些造血负调控因子与造血干细胞损伤有密切关系。（主要发病机制
2、）临床表现 贫血、出血、感染贫血、出血、感染 SAA：1.贫血：进行性加重 2.感染：T39，以呼吸道感染最常见，G-，金葡菌，真菌，常合并败血症 3.出血：皮肤、粘膜及内脏出血 NSAA：1.贫血：慢性 2.感染：较轻 3.出血：较轻，以皮肤、粘膜出血为主实验室检查1、血象：重度全血细胞减少，红细胞、中性粒细胞、血小板减少，淋巴细胞比例相对增高，网织红细胞减少，形态学属正细胞正色素性贫血。2、骨髓象：肉眼观脂肪滴增多，显微镜检查：有核细胞增生低下，造血细胞（粒系、红系和巨核系）减少，非造血细胞（如淋巴系细胞、浆细胞、组织嗜碱细胞）相对增多。3、骨髓活组织检查：造血组织减少，脂肪组织增多。4、
3、发病机制检查：再生障碍性贫血病人存在细胞免疫功能紊乱，表现为CD4+:CD8+比值减低，中性粒细胞碱性磷酸酶（NAP）活性增强。再障骨髓象1.网状细胞2.浆细胞3.淋巴细胞诊断1、全血细胞减少，网织红细胞减少，淋巴细胞比例增高2、无肝、脾大3、骨髓多部位增生减低，骨髓小粒空虚，非造血细胞增多4、除外引起其他全血细胞减少的疾病5、一般抗贫血治疗无效分型诊断 SAA-：AAA 1、发病急，贫血进行性加重，常伴有严重感染或（和）出血 2、血象具备下述三项中的两项：网织红细胞15109/L，中性粒细胞0.5109/L，血小板10109/L为白细胞增多性白血病，少数1.0 109/L为白细胞不增多性白血
4、病。分类可见数量不等的原始和/或幼稚细胞。 Hb为正细胞性，PLT 尤晚期可极度减少。二、骨髓象： 是诊断主要依据，必做。多数病例有核细胞显著增生，以原始细胞为主，原始细胞或原、幼细胞占NEC30%。 三、细胞化学 协助形态学鉴别各类白血病常见AL的细胞化学鉴别MPOPASNSENAPALL（-）（+）成块或颗粒状（-）急粒分化差原始细胞(-)(+)分化好原始细胞(+)(+)(-)或(+),弥漫性淡红色(-)或(+)NaF抑制100109/L，称高白细胞性白血病，可产生白细胞瘀滞症，表现为：呼吸困难，低氧血症，呼吸窘迫，反应迟钝，言语不清，颅内出血。处理原则：紧急应用血细胞分离机单采清除过高的
5、白细胞，同时给予化疗和水疗；在基本治疗同时应用联合化疗；化疗前短期预处理后再行联合治疗： ALL用地米10mg/m2.iv AML用羟基脲1.5-2.5g/6h，约36h注：需预防白血病细胞溶解诱发的高尿酸血症，酸中毒，电解质紊乱，凝血异常等并发症。 （二）防治感染 宜住层流病房或消毒隔离病房。应用G-CSF或GM-CSF缩短粒缺时间。 已有发热，作相应培养并进行经验性抗生素治疗。应用广谱抗生素，药敏结果后调正。（三）成分输血支持（四）防治尿酸性肾病： 尿酸增高，积聚在肾小管，引起阻塞发生尿酸性肾病。 处理：多饮水、水化（24h补液），使尿量150ml/m2/h。 碱化：口服苏打或输苏打、抑制
6、尿酸合成：别嘌呤醇。 急性肾衰时按急性肾衰处理。（五）维持营养： 注意补充营养，维持水、电解质平衡，进食高蛋白、高热量、易消化食物，静脉补充营养。二、抗白血病治疗（一）治疗策略：分诱导缓解治疗与缓解后治疗二阶段。 1、诱导缓解治疗： 目的是使患者迅速获得CR，化疗是主要方法。 CR的概念：白血病的症状与体征消失；外周血N1.5109/L,plt100109/L，分类中无白血病细胞；BM中，原粒+早幼粒（原+幼单或原+幼淋）5%；红系及巨核系列正常；无髓外白血病。注：理想的CR为初诊时免疫学、细胞遗传学及分子生物学异常标志消失。2、缓解后治疗： 目的是争取长期无病生存（DFS）和痊愈，主要手段为
7、化疗和HSCT。化疗药物的分类及其功效 根据药物的来源和化学结构，分为 烷化剂 抗代谢药 抗癌抗生素 植物类 激素类 杂类。烷化剂 可与细胞中的多种有机物如DNA，RNA或蛋白质的亲核基团结合，以烷基取代这些基团的氢原子，使这些对生命有重要意义的生化物质和核酸、酶等不能进行正常代谢。 这类细胞毒性药物能与多种细胞成分起作用，增生快的细胞首先被杀伤，浓度足够大时可杀伤各种类型的细胞。 缺点：选择性不强，对骨髓、消化道细胞和生殖细胞也有很强的杀伤作用。 代表药物为氮芥和环磷酰胺等。环磷酰胺 CTX 别名：环磷氮芥、癌得散 用法：0.1g0.2g/日，疗程量10g15g。目前多提倡中等剂量间歇给药，
8、0.6g1g/次，每57日1次，疗程和用量同上。副作用1、骨髓抑制，主要为白细胞减少。2 、泌尿道症状主要来自化学性膀胱炎，如尿频、尿急、膀胱尿感强烈、血尿，甚至排尿困难。应多饮水，增加尿量以减轻症状。3 、消化系统症状有恶心、呕吐及厌食，静注或口服均可发生，静注大量后34小时即可出现。4、常见的皮肤症状有脱发，但停药后可再生细小新发。 5 、长期应用，男性可致睾丸萎缩及精子缺乏；妇女可致闭经、卵巢纤维化或致畸胎。孕妇慎用。6、偶可影响肝功能，出现黄疸及凝血酶原减少。肝功能不良者慎用。抗代谢药 这一类药物的结构和人体正常生理代谢的结构类似，因而可以干扰细胞内关键生物分子形成，作用机制是阻断酶的
9、激活。这类药物常阻断DNA正常复制和所导致的细胞分裂。有些抗代谢药物可干扰核糖核酸（RNA）合成或细胞其它活动。 常用的抗代谢药物： 6-巯基嘌呤6-巯基嘌呤 片剂每片25mg；50mg；100mg。 用法：每日1.5mg3mgkg，分23次口服，根据血象改变调整剂量，1疗程24月。 禁忌：消化道反应及骨髓抑制。用药期间应严格检查血象。少数病人有肝功能损伤，皮疹及脱发。 羟基脲 常用剂量为/Kg 副作用1、骨髓抑制，白细胞和血小板下降，停药周后可恢复。有时出现胃肠道反应。有人报告可引起睾丸萎缩及致畸胎作用。2、偶有脱发、皮疹等。 常用的有博来霉素、柔红霉素等。此类药物是一种生物来源的抗癌药，如
10、同青霉素一样，通常是一些真菌的产物，对细菌也有抑制作用，只是毒性较大，不像青霉素那样普遍用来抗感染。抗癌抗生素柔红霉素 本品是从我国河北正定县土壤中得到的放线菌菌株，故亦名正定霉素。 注射剂：10mg/支，20mg/支。 用法用量： 1mg/kg ， 5%葡萄糖液250ml稀释 1小时内滴完， 每日1次，连用5日。 1、骨髓抑制：白细胞下降在给药后24周达到最低点，血小板下降，尤以儿童明显。2、胃肠道反应：恶心，呕吐，腹痛，腹泻，口腔溃疡和肝功能障碍。3、心脏毒性：突发性心动过速，呼吸困难，心脏扩大，急性心力衰竭，肺水肿等，能迅速导致死亡。4、其他反应：部分患者可出现蛋白尿、皮疹、脱发等；漏出
11、血管外时可致局部坏死。副作用植物抗癌药 此类药物由植物中提取，常用的有长春碱类、鬼臼碱类、三尖杉酯碱类等。长春新碱 长春新碱为夹竹桃科植物长春花中提取的有效成分。抗肿瘤作用靶点是微管，主要抑制微管蛋白的聚合而影响纺锤体微管的形成。使有丝分裂停止于中期。还可干扰蛋白质代谢及抑制RNA多聚酶的活力，并抑制细胞膜类脂质的合成和氨基酸在细胞膜上的转运。 用法 成人剂量12mg(或1.4mg/m2）最大不大于2mg,年龄大于65岁者，最大每次1mg。儿童75gkg或2.0mg/m2, 每周1次静脉注射或冲入。副作用1、神经系统毒性，与累积量有关。足趾麻木、腱反射迟钝或消失，外周神经炎。腹痛、便秘，麻痹性
12、肠梗阻偶见。运动神经、感觉神经和脑神经也可受到破环，并产生相应症状。2、骨髓抑制和消化道反应较轻。 3、有局部组织刺激作用，药液不能外漏，否则可引起局部坏死。4、可见脱发，偶见血压的改变。 足叶乙甙 用法：静注或静滴：60100mg/m2，加等渗盐水500ml静滴，每日1次，连用35次，34周后重复用药。总剂量10002000mg。副作用 1.常见的不良反应有脱发、食欲减退、恶心、呕吐、心悸、头晕，还可有低血压，静脉炎及骨髓抑制等。 2.静注时，药液不可外漏，静滴时速度不得过快，至少30分钟，否则易引起低血压。 3.不能作胸腔、腹腔和鞘内注射。 包括性激素，黄体激素和肾上腺皮质激素。激素类 主
13、要是尚未分入或不能分入上述几类的所有药物，如常用的左旋门冬酰胺酶(LASP)，铂类(顺铂，卡铂，草酸铂)、氮烯咪胺、六甲嘧胺。杂类（二）ALL的治疗：1、诱导缓解治疗： 以VP方案为基本方案，有VDP、VDLP或VDLP基础上加用其它药物或HD-MTX，同时需作CNSL防治。如：VP方案： VCR 2mg，1/w, VD2-3w pred 1mg/kg/日，分次，po2-3wVDP方案： V 同前 4W D DNR ，30mg/m2 /d 隔周用3d 4W P 同前 4W VDLP方案： V 同前 4W D 同前 4W L 门冬酰胺酶 10000u/d10d（19-28d） P 同前 4W V
14、DLP+CTX或Ara-c，HD-MTX等。 CNSL的防治： ALL有较高的CNSL发生率，尤L3者，在诱导期间或CR后均应作：a、鞘注：地塞米松+MTX或Ara-cb、头颅照射2、缓解后治疗： 为巩固强化及维持治疗。未作allo-HSCT者疗程3年，有：uHD-Ara-c：间断用。副作用主要有小脑共济失调等。uHD-MTX:间断用，副作用主要有粘膜炎，肝肾损害等。uallo-HSCT：用于预后差CR者及复发难治者。u复发的其它治疗： 以骨髓复发多见，髓外复发多见于CNS及睾丸，除HSCT外：骨髓复发：原方案髓外复发： CNSL：用HD-Ara-c或HD-MTX联合 CNS照射或鞘注。 睾丸
15、白血病：照射+全身化疗。（三）AML的治疗：1、诱导缓解治疗：（1）普遍采用的方案：DA（3+7）方案： DNR（D）柔红霉素45mg/m2.d.VD，d13 Ara-c（A）阿糖胞苷100mg/m2.d.VD，d17HA方案：国内常用 H 3-4mg/d VD d15或7 Ara-c 100mg/m2.d VD d17预后 小儿ALL，WBC男性 年龄大，WBC高者，不良染色体者，继发于放、化疗或MDS者，有髓外白血病者，预后不良。 APL若避免早期死亡，则预后好。概念 CML是一种发生在早期多能造血干细胞上的恶性骨髓增生性疾病（获得性造血干细胞恶性克隆性疾病）。 病程发展较缓慢，主要涉及髓
16、系，外周血粒细胞显著增多并有不成熟性，脾大。Ph染色体和（或）BCR-ABL融合基因阳性。 分慢性期（CP）、加速期（AP）、急变期（BP或BC）三期。临床表现和病程演变 发病：起病缓慢，早期常无自觉症状或非特异性症状，可因血象异常或脾大而被疑诊，进而确诊。分三期：一、CP（一）症状 代谢亢进症状（非特异性），部分左上腹坠胀感。（二）体征 脾大，胸骨中下段压痛，CP一般持续14年。二、AP： 常有发热、虚弱、体重进行性下降、骨痛，并逐渐出现贫血和出血。脾持续性或进行性肿大。对原有治疗有效药物变无效。AP维持数月数年。三、BP/BC： 为CML终未期，临床表现同AL。多为急粒变，少数急淋变或急单
17、变，一旦急变预后极差往往数月内死亡。 急变机制尚不明。实验室检查一、CP（一）血象： WBC，一般20109/L，晚期增高明显，分类中性粒细胞显著增多，可见各阶段粒细胞，其中中性中幼、晚幼和杆状粒细胞居多，原粒10%. Hb早期正常，晚期下降，BPC早期正常或增多，晚期下降。（二）NAP： 活性下降或阴性。（三）髓象： 增生II或I，以粒系为主，粒/红，中性中幼、晚幼及杆状明显增多，原始粒20%；不明原因血小板进行性减少或增加；除ph染色体外又出现其他染色体异常，如+8、双ph染色体等。骨髓活检显示胶原纤维显著增生。三、BC/BP：骨髓中原粒或原淋+幼淋或原单+幼单20%；外周血中原粒+早幼粒
18、30%；骨髓中原粒+早幼粒50%;出现髓外原粒细胞浸润。诊断与鉴别诊断一、诊断： 不明原因的持续性WBC增高，根据典型血象、髓象改变，脾大、ph染色体阳性可诊断。 临床符合，而ph(-)者，应进一步作BCR-ABL融合基因检测。二、鉴别诊断： ph(+)见于2%的AML、5%儿童ALL及25%的成人ALL。（一）其它原因引起的脾大（二）类白血病反应治疗原则： 鉴于BC时难治，应着重于CP的治疗，在现存条件下力争分子水平的缓解和治愈。化疗： 化疗可使大部分CML患者血象及异常体征得到控制，但不能改善中位生存期。应水化及硷化，加用别嘌呤醇防止尿酸性肾病。（一）Hu 首选，有起效快，持续时间短特点。
19、用药后2-3dWBC迅速，停药后又很快。 用量：3.0g/d，分3次，WBC减至20109/L左右时量减半，降至10109/L时，改为小剂量（0.5-1.0g/d)维持。根据WBC调节药量。（二）其它药物： Ara-c，靛玉红，马法兰等或联合化疗。三、-干扰素： 作用机制：抑制细胞增殖，诱导凋亡及分 化，免疫调节及癌基因调控等 功能。用法：300500万u/m2.d 或 ,37次/W。 数月至数年，对WBC显著增多者并 用Hu或L-Ara-c。HM四、伊马替尼（imatinib） -苯胺嘧啶衍生物。为酪氨酸激酶抑制剂。机制：使酪氨酸残基不能磷酸化，降低酪 氨酸激酶的活性。抑制BCR-ABL阳
20、性细胞增殖。 曾经认为仅有HSCT造血干细胞移植为CML患者达到完全分子学缓解的目前惟一根治手段。 伊马替尼的产生及临床实践，革命性改变了CML的治疗，大大提高了CML患者的生存期及生活质量，当然治疗的选择不仅仅是考虑医学因素，社会经济因素均应考虑。 规格】100mg*120粒/盒【价格】24500元/盒【生产厂家】瑞士诺华 格列卫剂量与用法 开始剂量 ：对慢性粒细胞白血病急变期和加速期患者，本品的推荐剂量为0.6g/日，每日1次口服，宜在进餐时服药，并饮一大杯水，只要有效，就应持续服用。 格列卫下列情况中必须调整剂量 ： 如治疗过程中出现严重非血液学不良反应（如严重水潴留），宜停药。 如胆红
21、质升高超过正常范围上限3倍或转氨酶升高超过正常范围上限5倍，宜停药。 印度易瑞沙（吉非替尼片Gefitinib） 【用法与用量】推荐剂量为250mg(1片)每日1次，空腹或与食物同服。【规格】250mg/片30片/瓶 有效期:2年【贮藏】30以下 【生产商】印度NATCO 【价格】1860元 五、AlloSCT： 是目前被认可的根治性标准治疗。应在CP期待血象及体征控制后尽早进行。预后 化疗后中位生存期约3947个月，5年生存率2535%，8年生存率817%，个别生存1020年。 【同步练习】填空题 1急性白血病可分为 和 两大类，急性非淋巴细胞白血病白血病共 型，M3是 型，M5是 型。 2
22、急性白血病的主要表现有 、 、 、 。 3Auer小体的发现可排除 。 4 可初步鉴别开急性淋巴细胞白血病和急性非淋巴细胞白血病。 5急性非淋巴细胞白血病的化疗方案HA/DA中，H指 ，A指 ，D指 。 6白血病化疗时配合用别嘌呤醇以预防 。 7慢性粒细胞白血病的突出临床体征 ；治疗慢性粒细胞白血病的首选药物为 。 病例分析 1患者，男，29岁。头晕、乏力3天入院。无外伤史。查体：轻度贫血貌，皮肤粘膜苍白，齿龈小量渗血，余无阳性发现。四肢可见散在紫癜。血象：血红蛋白98g/L，白细胞1.9109/L，分类：中性粒细胞43%，淋巴细胞57%，未见幼稚细胞。血小板68109/L。 尿粪常规无异常。
23、次日出现头痛、呕吐、行为异常，齿龈广泛持续渗血。头颅CT扫描示大脑额叶中部一3cm3cm血肿。复查血象：血红蛋白82g/L，白细胞1.8109/L，分类：早幼粒细胞占5%，血小板10109/L。立即给与地塞米松、止血药物、小剂量肝素及脱颅压治疗无效，病人很快进入昏迷，第三日死亡。 问题：1.该病人可能的诊断？2.解释疾病的发展与演变？3.处理上的失误？ 2患者，男，32岁。无意中发现左上腹包块1周。无乏力、消瘦、腹胀等。查体：胸骨中下段压痛阳性。脾明显肿大，I线15cm，II线19cm，III线5cm，质硬，无压痛。 血象血红蛋白145g/L，白细胞354109/L，分类：分叶33%，杆状23
24、%，晚幼粒11%，中幼粒9%，早幼粒3%，嗜酸粒细胞5%，嗜碱粒细胞4%，淋巴细胞12%，未见幼稚细胞。血小板668109/L。可见3个有核红细胞，未见泪滴样红细胞。 骨髓象：有核细胞增生极度活跃，以粒系为主,可见各阶段粒细胞，分类与周围血相似，原粒4%，早幼粒5%。成熟粒细胞浆中无中毒颗粒。红系轻度减少，各阶段比例及形态正常。全片可见巨核细胞30个，血小板不少。NAP（-），Ph染色体（+）。 问题：1.该病人的诊断？2.治疗原则？概念 CLL是由于单克隆性小淋巴细胞凋亡受阻，存活时间延长而大量积聚在骨髓、血液、淋巴结和其他器官，最终导致正常造血功能衰竭的低度恶性疾病。 细胞形态上类似成熟淋
25、巴细胞，但是一种免疫学不成熟的，功能不全的细胞。CLL绝大部分为B细胞，T细胞者较少。欧美多见。我国、日本东南亚少见。临床表现 老年，男女，多50岁 起病： 症状： 体征： CT及B超：实验室检查一、血象： 持续淋巴细胞增多。 WBC10109/L，淋巴50%，绝对值5109/L（持续4周以上），以小淋巴细胞为主，见少数幼淋，破碎细胞易见，N。早期Hb、BPC正常，随病情发展，BPC、Hb。二、髓象： 增生III，淋巴细胞40%，以成熟淋巴细胞为主。红系、粒系及巨核系，伴有AIHA时，幼红可增生。三、免疫分型： 单克隆性。 多数源于B细胞：小鼠玫瑰花结试验阳性，SMIg弱阳性，CD5、CD19
26、、CD20、CD21阳性；CD10、CD22阴性。少数源于T细胞，其绵羊玫瑰花结试验阳性，CD2、CD3、CD8（或CD4）阳性。少数Coombs阳性。四、染色体： 5080%患者有染色体异常。预后较好的为13q-和正常核型；预后较差的包括+12、11q-、17p-等。五、基因突变 50%的CLL有IgV基因突变。预后好，无此突变者预后较差。 17%的B系CLL存在P53缺失，生存期短。诊断与鉴别诊断一、诊断： 结合临床表现，外周血中持续性单克隆性淋巴细胞5109/L,BM中淋巴细胞40%，并根据免疫学标志，可诊断与分类。二、鉴别诊断：1、病毒感染引起的淋巴细胞增多。2、淋巴瘤细胞白血病：特别
27、是由泸泡或弥漫性小裂细胞型淋巴瘤转化者。3、幼淋白血病（PLL）。4、毛细胞白血病（HCL）。5、伴循环绒毛淋巴细胞的脾淋巴瘤。临床分期 目的在于帮助选择治疗方案及估计预后。CLL的Binet分期分期ABC标 准血与髓中淋巴细胞增多，1072治疗 原则： 按分期和患者全身情况而定。A期：无需治疗，定期复查。B期：如无症状，并有足够数量正常外周 血细胞也可不治疗，如出现下述情 况应预化疗。体重减少10%、极度疲劳、发热（38）、盗汗2W；进行性脾大（肋下6cm）；淋巴结肿大直径10cm或进行性肿大；进行性淋巴细胞增生：2个月内增加50%，或倍增时间6m；有AIHA和（或）血小板减少对皮质激素治疗
28、反应较差；骨髓进行性衰竭：贫血和（或）血小板减少出现或加重。C期：应化疗。二、化疗：1、苯丁酸氮芥： 用法：48mg/m2.d，连用48W，根据 血象调正药量；间断用药：2、氟达拉滨用法：2530mg/m2.d，VD，连续5d，每 4W重复一次。3、其它： 喷司他丁和克拉屈滨：（2-CDA） 环磷酰胺： COP或CHOP： 氟达拉滨+环磷酰胺（FC）：二、并发症治疗： 1、感染： 2、合并AIHA或血小板减少者。三、免疫治疗：主要是单抗治疗：1、CD52单抗：Campath-1H（阿来组单抗）用法：30mg/d.VD,3次/W，共用612W，宜从小剂量开始，输注前给予甲泼尼龙。主要不良反应：过敏反应、骨髓抑制及免 疫抑制所致的感染、出血和贫血。2、CD20单抗：利妥昔单抗（rituximab）美罗华用法：375mg/(m2.w)4次，VD，先给50mg/h,然后每小时增加50mg，直至375mg/m2。主要不良反应：过敏反应。四、HSCT： CR期采用AHSCT： Allo-SCT: NST：预后 主要死因： 10%15%转化为侵袭性淋巴瘤或白血病，如Richter综合征、幼淋白血病，向AL转化为1%。
