1、应答不佳的管理一例LAM治疗患者的治疗中监测和处理病史介绍病史简介（首次就诊） 男性, 35岁, 电脑工程师 主诉：发现HBsAg阳性5年，乏力、纳差近2年 现病史：患者于5年前因体检发现“HBsAg阳性”，但肝功能“正常”。约2年前开始出现肝功能异常，ALT一般在130-230 IU/L之间波动，最高升至306 IU/mL，伴明显乏力、纳差，大便异常等。同时发现HBV DNA升高， 在107108 copies/mL之间波动。肝脏B超未见明显异常。未接受过抗HBV治疗。于当地医院就诊，予保肝降酶治疗后无显著效果。因近期复查肝功能转氨酶又升高乃来门诊。病史简介 既往史： 无特殊 家族史：母亲有
2、HBsAg阳性史， 无肝癌家族史 体检：精神状态佳，巩膜无黄染，腹软，肝肋下0.5cm，质尚软，脾肋下未及病史简介 实验室检查（2009-05-05，抗病毒治疗前检查结果）： 肝功能：ALT: 206 IU/L、AST: 81IU/L、总胆红素: 13.7 mol/L 乙肝标志物：HBsAg(+)、HBeAg (+) 、抗-HBe (-) 、抗-HBc (+) HBV DNA: 3.7108 copies/mL 血常规：WBC: 5.4109/L，Hb: 135g/L ，PLT: 143109 /L 肾功能：正常 甲胎蛋白：19 ng/mL PT: 13s 辅助检查（ 2009-05-05）
3、： 腹部B超：肝脏光点稍粗；胆囊、脾脏、胰腺未见明显异常诊疗思路诊断： HBeAg阳性慢性乙型肝炎活动期2. 药物选择治疗思路HBeAg (+),HBeAg (+), HBV DNA 20,000 IU/mLHBV DNA 20,000 IU/mLHBeAg (-), HBeAg (-), HBV DNA 2000 IU/mLHBV DNA 2000 IU/mL观察，如观察，如ALTALT升高，升高，或肝组织炎症坏死或肝组织炎症坏死G2G2，或纤维化或纤维化S2S2干扰素或干扰素或口服核苷（酸）类药物口服核苷（酸）类药物ALT 2 x ULNALT 2 x ULN ALT 2 x ULN AL
4、T 2 x ULN 最新乙肝指南：根据ALT 与HBV DNA 水平决定是否进行抗病毒治疗ALT 2 x ULNALT 2 x ULN ALT 2 x ULN ALT 4 log10 copies/mL50703142 34 log10 copies/mL104）患者：ETV序贯后近1/5发生耐药Kurashige N et al. J Gastroenterol. 2009;44(8):864-70.ETV治疗前HBV DNA水平（log 10 copies/mL)患者情况：共44例LAM经治（6个月）患者，无YMDD变异或病毒学突破时换 ETV 根据换ETV时的病毒载量换分3组：A组：DN
5、A= 4 log（6例）换E TV后中位随访时间20个月；三组耐药率见下图：0%0%17%患者比例（%）J Gastroenterol (2009) 44:864870 LAM治疗8个月：DNA从7.6 降至4.6 log，ALT复常， 无YMDD变异，此时换ETV 换ETV 5个月后DNA转阴，但15个月时发生病毒学突破，18个月检测到ETV变异日本研究： LAM应答不佳患者：ETV序贯后产生多重耐药中国研究： LAM耐药患者加用ADVHBV DNA转阴率较换用ETV高邱源旺,等.乙型肝炎病毒YMDD变异患者抗病毒治疗144周的临床研究.第二届慢性乙型肝炎抗病毒治疗难点和热血学术会议汇编:7
6、2-4.120例拉米夫定耐药患者分4组：A组：30例换用ADV; B 组：30例ADV联合LAM治疗12周后，单用ADV；C组：30例ADV联合LAM；D组：30例换用恩替卡韦1mg/天，治疗144周。HBeAg(+)LAM耐药患者换用ETV一半以上发生耐药ETVr = LAMr (M204V L180M) + T184, S202和/或M250替代ETVr + 病毒学突破 (较最低值上升1 log ) 72/187 (39%)达到HBV DNA 300copies/mL; 3/72 (4%) 发生ETV基因型耐药Tenney DJ et al. J.Hepatol 2009; 50 (Sup
7、pl 1): S10. Abst 20Tenney DJ et al. J.Hepatol 2009; 49; 1503 -14.累计发生率 (%)0%25%50%75%100%1年(n=187)612年(n=146)11153年(n=80)2736474年(n=52)415年(n=33)43516年(n=29)5057ETV治疗6年耐药累计发生率为57（4） 长期治疗转归调整治疗方案 (2009-11-01) 继续LAM 100mg/d治疗，加用ADV 10mg qd 联合治疗后的监测结果日期治疗时间HBV-DNA(copies/mL)HBeAg/HBeAbALT(IU/L)AST (IU/
8、L)TBil(mol/L)2010-01-0832周低于检测限+/-40281710-03-0940周低于检测限+/-43301610-05-2952周（1年）低于检测限+/-90281510-08-3064周低于检测限+/-38271410-11-1574周（1.5年）低于检测限-/-28352411-01-1485周低于检测限-/+301734治疗小结 患者经LAM单药治疗24周，血清转氨酶复常，但血清HBVDNA未降至检测限以下。 按LAM优化治疗方案，及时加用无交叉耐药的贺维力联合治疗。 LAM+ADV联合治疗2个月后，HBVDNA降至检测限以下，1年后HBeAg血清转换。 目前继续LAM+ADV巩固治疗。经验分享和治疗体会LAM优化治疗对患者的长期益处 通过基线预测和治疗中监测优化LAM治疗 可以提高远期的治疗应答率，最大程度地达到治疗目标 可以提高疗效，同时预防耐药的发生 对于LAM治疗早期应答不佳（24周）的患者，可以通过LAM+ADV联合治疗获得理想疗效治疗体会 在患者开始抗病毒治疗时，需充分考虑患者的基线特征，选择适合的抗病毒治疗方案非常重要 治疗过程中的规律随访和监测对治疗效果同样重要，可以保证患者长期治疗的依从性 对于LAM部分应答的患者，及时调整方案仍可获得理想效果
