1、2022-4-22-1-质量风险管理在制药业的应用质量风险管理在制药业的应用 华瑞制药华瑞制药 徐林徐林2022-4-22-2-质量风险管理质量风险管理n历程历程n2002年美国年美国FDA首倡在质量体系中运用风险管理方法首倡在质量体系中运用风险管理方法n2005年年11月，月，ICH Q9 质量风险管理最终稿完成质量风险管理最终稿完成n2006年、年、2008美国、欧盟分别批准为指南和美国、欧盟分别批准为指南和GMP附件附件n背景背景n社会对药品安全有效的质量要求不断提高社会对药品安全有效的质量要求不断提高n现代药品研发和生产越来越复杂，费用越来越高现代药品研发和生产越来越复杂，费用越来越高
2、n药监部门拥有的资源有限药监部门拥有的资源有限n政府责任：协调社会对药品质量的期望和可支配资源的矛盾政府责任：协调社会对药品质量的期望和可支配资源的矛盾n工业界与监管部门需要系统的、基于科学的的决策方式工业界与监管部门需要系统的、基于科学的的决策方式2022-4-22-3-ICH Q9 质量风险管理质量风险管理n以科学为基础的系统而公开的决策方法以科学为基础的系统而公开的决策方法n范围：供工业界和监管部门应用n以保护病人为最终目的n以科学为基础n投入与风险级别相适应n建立信任2022-4-22-4-质量风险管理的基本概念质量风险管理的基本概念n质量风险质量风险n指质量危害出现的可能性和严重性的
3、结合指质量危害出现的可能性和严重性的结合n质量风险管理质量风险管理n在产品生命周期内对其质量风险进行评估、控在产品生命周期内对其质量风险进行评估、控制、信息交流和回顾评审的系统化过程制、信息交流和回顾评审的系统化过程2022-4-22-5-启动质量风险管理过程启动质量风险管理过程 风险识别风险分析风险评价风险降低风险接受回顾风险管理过程风 险风 险评评 估估风险风险控制控制风险风险回顾回顾不接受质质量量风风险险信信息息交交流流 质量风险管理过程的结果质量风险管理过程的结果质质量量风风险险管管理理工工具具质量风险管理的基本流程质量风险管理的基本流程2022-4-22-6-质量风险管理的重要环节风
4、险评估质量风险管理的重要环节风险评估n风险识别风险识别 指发现潜在的质量危害，它关注指发现潜在的质量危害，它关注“什么可能会出现问题什么可能会出现问题”，以及可能的后，以及可能的后果果n风险分析风险分析 是对已识别危害的估计，可用定是对已识别危害的估计，可用定性或定量方法描述质量危害发生的可能性性或定量方法描述质量危害发生的可能性和严重性。和严重性。n风险评价风险评价 是根据给定的风险标准对所识别、是根据给定的风险标准对所识别、分析的风险进行比较、判别。分析的风险进行比较、判别。2022-4-22-7-质量风险管理的重要环节风险控制质量风险管理的重要环节风险控制n风险控制风险控制 将风险降低到
5、可接受的水平的各种决定将风险降低到可接受的水平的各种决定和措施，它重点关注：和措施，它重点关注：n质量风险是否在可接受水平之上？质量风险是否在可接受水平之上？n可采取什么措施来降低或消除质量风险？可采取什么措施来降低或消除质量风险？n在利益、质量风险和资源之间的平衡点是什么？在利益、质量风险和资源之间的平衡点是什么？n在控制已确认质量风险时是否会导致新的质量风险？在控制已确认质量风险时是否会导致新的质量风险？n风险降低风险降低 系指质量风险超过可接受水平时用于降系指质量风险超过可接受水平时用于降低和避免质量风险的过程，包括为降低风险的严低和避免质量风险的过程，包括为降低风险的严重性或其发生概率
6、所采取的措施。重性或其发生概率所采取的措施。2022-4-22-8-质量风险管理的重要环节风险回顾质量风险管理的重要环节风险回顾n风险回顾评审风险回顾评审 对质量风险管理的过程进行监测，并定期对其进行回顾评审的过程 2022-4-22-9-质量风险管理工具质量风险管理工具n非正式工具以经验和企业内部非正式工具以经验和企业内部SOP为基为基础，被实践证明行之有效，如：础，被实践证明行之有效，如：n质量审计质量审计n投诉处理投诉处理n产品质量趋势分析产品质量趋势分析n正式管理工具在足够数量的基础数据支正式管理工具在足够数量的基础数据支持下，可定量或半定量地进行风险控制持下，可定量或半定量地进行风险
7、控制2022-4-22-10-Failure Mode Effects Analysis nFMEA（缺陷模式效应分析）（缺陷模式效应分析）n通过分析生产过程的各种潜在缺陷模式以判断通过分析生产过程的各种潜在缺陷模式以判断其对产品可能的后果其对产品可能的后果n降低风险的方法针对各种缺陷模式降低风险的方法针对各种缺陷模式nFMEA依赖对生产过程的深入了解依赖对生产过程的深入了解nFMEA通过解析生产过程，将复杂问题简单化通过解析生产过程，将复杂问题简单化nFMEA将缺陷、缺陷的原因和缺陷的后果联系将缺陷、缺陷的原因和缺陷的后果联系起来起来2022-4-22-11-质量风险管理的应用质量风险管理的
8、应用n质量管理体系质量管理体系n文件文件n培训培训n质量缺陷质量缺陷n产品质量回顾产品质量回顾n变更控制变更控制n持续改进持续改进/CAPAn监管监管n研发研发n设备和设施设备和设施n物料管理物料管理n生产及其计划生产及其计划n实验室管理和稳定性研究实验室管理和稳定性研究n包装材料和标签包装材料和标签2022-4-22-12-质量管理体系无菌保证体系质量管理体系无菌保证体系n无菌保证的两大潜在风险因素无菌保证的两大潜在风险因素n无菌保证工艺无菌保证工艺n管理体系管理体系2022-4-22-13-F F0 0、污染菌与无菌保证值的关系、污染菌与无菌保证值的关系 nSALSALF F0 0/D l
9、gN/D lgN0 0nSAL:SAL:无菌保证值，无菌保证水平（微无菌保证值，无菌保证水平（微生物残存概率）的负对数生物残存概率）的负对数nF F0 0: :灭菌工艺的标准灭菌时间灭菌工艺的标准灭菌时间nD D：121121度下污染菌的耐热参数度下污染菌的耐热参数nNoNo：灭菌开始前的污染菌数：灭菌开始前的污染菌数2022-4-22-14-灭菌工艺与灭菌前微生物控制的关系灭菌工艺与灭菌前微生物控制的关系灭菌工艺灭菌工艺灭菌前微生物控制要求灭菌前微生物控制要求类别类别过度杀灭过度杀灭F012低，不必每批监控污染菌低，不必每批监控污染菌最终灭菌工最终灭菌工艺，无菌保艺，无菌保证值证值6残存概率
10、残存概率F08高，应每批监控污染菌，尽量加入除菌过高，应每批监控污染菌，尽量加入除菌过滤器，应有原料微生物标准滤器，应有原料微生物标准F05mCFU/m3A(层流台层流台)350005.0m0.5-5.0m5.0mA3 500035000B3 5000350 0002 000C350 0002 0003 500 00020 000D3 500 00020 000不作规定不作规定2022-4-22-60-WHO GMP 1992n层流系统应均匀送风，水平风速约层流系统应均匀送风，水平风速约0.45m/s，垂直风速，垂直风速约约0.3m/s，但具体数值应据设备类型而定。，但具体数值应据设备类型而定
11、。n为达到为达到B B、C C和和D D级区的要求，每一房间的换气次数一般级区的要求，每一房间的换气次数一般应不低于应不低于2020次次/ /小时，而且应有良好的气流型式和合适小时，而且应有良好的气流型式和合适的过滤器的过滤器( (高效空气粒子过滤器高效空气粒子过滤器) )。 n最终灭菌注射剂的灌装应在最终灭菌注射剂的灌装应在C级背景环境局部层流级背景环境局部层流A级级条件下进行。条件下进行。n非最终灭菌产品无菌过滤后，产品必须在无菌条件下的非最终灭菌产品无菌过滤后，产品必须在无菌条件下的A 级级/B级背景，或级背景，或B级级/C级背景进行处理和灌装。级背景进行处理和灌装。After ster
12、ile filtration, the product must be handled and dispensed into containers under aseptic conditions in a grade A or B area with a grade B or C background respectively.2022-4-22-61-WHO GMP 2002（动态）（动态）级别级别b空气空气样样CFU/m3沉降碟沉降碟( 90mm)CFU/4小时小时c接触碟接触碟( 55mm)CFU/碟碟5指手套指手套CFU/手套手套A 3 3 3 3B10555C1005025D200
13、100502022-4-22-62-WHO GMP 2002n层流系统在其工作区应均匀送风，风速为层流系统在其工作区应均匀送风，风速为0.450.45 2020m/s(m/s(指导值指导值) ) nB级区：指无菌配制和灌装中级区：指无菌配制和灌装中A级区所处的背景环境级区所处的背景环境 n为了达到为了达到B B、C C、D D级区的要求，换气次数应根据房间的大级区的要求，换气次数应根据房间的大小、室内的设备和操作人员的数量来决定。每一洁净室通小、室内的设备和操作人员的数量来决定。每一洁净室通常至少每小时换气常至少每小时换气2020次，气流形式良好，并配有合适的高次，气流形式良好，并配有合适的高
14、效过滤器。效过滤器。 n无菌制备的产品的处理和灌装以及对外暴露的无菌设备的无菌制备的产品的处理和灌装以及对外暴露的无菌设备的处理，应在处理，应在B B级区内局部级区内局部A A级条件下进行。级条件下进行。2022-4-22-63-欧盟欧盟GMP （1997,2003)n空气微粒标准与空气微粒标准与WHO GMP 相同相同2002级别级别b空气样空气样CFU/m3沉降碟沉降碟( 90mm)CFU/4小时小时c接触碟接触碟( 55mm)CFU/碟碟5指手套指手套CFU/手套手套A 1 1 1 1B10555C1005025D200100502022-4-22-64-欧盟欧盟GMP （1997,20
15、03)n层流系统在其工作区应均匀送风，风速为层流系统在其工作区应均匀送风，风速为0.450.45 2020m/s(m/s(指导值指导值) )nB级区：指无菌配制和灌装中级区：指无菌配制和灌装中A级区所处的背景环境级区所处的背景环境 n为了达到为了达到B B、C C、D D级区的要求，换气次数应根据房间的大级区的要求，换气次数应根据房间的大小、室内的设备和操作人员的数量来决定。小、室内的设备和操作人员的数量来决定。A,B,CA,B,C区应配区应配有合适终端过滤器，如高效过滤器。有合适终端过滤器，如高效过滤器。n2003版比版比1997版增加了版增加了A级区连续空气微粒监级区连续空气微粒监测的要求
16、，并建议对测的要求，并建议对B级区也进行连续监测级区也进行连续监测。2022-4-22-65-FDA无菌生产指南无菌生产指南 2004只有动态标准，无静态标准只有动态标准，无静态标准2022-4-22-66-FDA 2004n无菌操作区为无菌操作区为ISO5ISO5n与无菌操作区直接相邻的环境至少为与无菌操作区直接相邻的环境至少为ISO7ISO7。（等。（等同于动态的同于动态的B B级）级）2022-4-22-67-趋势趋势nB级区污染风险太高否定了级区污染风险太高否定了B级环境动态下能实级环境动态下能实现无菌，进行无菌操作的概念现无菌，进行无菌操作的概念n对无菌操作的保护的要求越来越强化对无
17、菌操作的保护的要求越来越强化n动态标准、监控取代静态标准动态标准、监控取代静态标准n充分认识到：非最终灭菌产品的无菌保证很大程充分认识到：非最终灭菌产品的无菌保证很大程度上取决于无菌操作区污染微生物的概率，而该度上取决于无菌操作区污染微生物的概率，而该概率受其外围环境微生物污染状况的影响概率受其外围环境微生物污染状况的影响n对最终灭菌产品的环境要求弱化对最终灭菌产品的环境要求弱化n欧洲制袋/灌装连续化LVP已不要求A级保护2022-4-22-68-结论结论n欧美对核心区的标准和监控要求基本相同，欧美对核心区的标准和监控要求基本相同，WHO的标准略低。的标准略低。n良好的外围环境对保证核心区低污
18、染概率良好的外围环境对保证核心区低污染概率有重要意义，从而对降低产品污染风险有有重要意义，从而对降低产品污染风险有重要意义。重要意义。n实际检查中，欧盟不很关注是否达到静态实际检查中，欧盟不很关注是否达到静态标准标准2022-4-22-69-无菌灌装区能产品最终灭菌产品吗？无菌灌装区能产品最终灭菌产品吗？n风险：增加了无菌生产环境的污染概率风险：增加了无菌生产环境的污染概率n原因：生产活动增加原因：生产活动增加n动因：增加设备利用率，降低成本动因：增加设备利用率，降低成本n措施措施n足够的生产活动空间足够的生产活动空间n合理的生产计划：足够的环境净化时间，有环合理的生产计划：足够的环境净化时间
19、，有环境验证与监控数据支持境验证与监控数据支持n避免污染：一切按无菌灌装工艺的要求操作避免污染：一切按无菌灌装工艺的要求操作2022-4-22-70-物料管理中的应用物料管理中的应用n欧盟企业通常采用供应商年度欧盟企业通常采用供应商年度GMP风险评风险评估方式，确定审计计划估方式，确定审计计划n政府监管部门、企业和原料生产商都乐意政府监管部门、企业和原料生产商都乐意采用风险评估方式采用风险评估方式n目的：减少资源浪费目的：减少资源浪费n限于政府检查资源，要求限于政府检查资源，要求QP代替政府评估代替政府评估原料供应商的原料供应商的GMP状态，签署状态，签署 QP Declaration2022
20、-4-22-71-年度原料供应商年度原料供应商GMPGMP评估表评估表分值得分生产工艺关键性无菌原料药-10由基因转移有机体发酵或生产的原料药-10非基因转移物发酵3有机合成或从生物原料中萃取6无机合成9成盐沉淀12上次审计情况过去2年内进行过审计20过去3年内进行过审计16从未审计0CAPA情况未纠正的重要缺陷：05未纠正的重要缺陷：1或23未纠正的重要缺陷：3或41未纠正的重要缺陷：5或更多02022-4-22-72-年度原料供应商GMP评估表（续）分值得分原料质量检验无OOS10OOS率0.5%7OOS率1%0GMP和其他质量认证官方GMP证10ISO 9001证5US-FDA EIR5
21、DMF，COS或CEP20上次审计后工艺重要变更-5总得分得分得分71-100：GMP状态良好，本年度无需进行现场审计状态良好，本年度无需进行现场审计得分得分41-70：GMP状态不很好，但本年尚无需进行审计。若下年度评估无提高，状态不很好，但本年尚无需进行审计。若下年度评估无提高， 则需安排审计则需安排审计得分低于得分低于40: GMP状态不好，需安排审计状态不好，需安排审计2022-4-22-73-生产及其计划生产及其计划氨基酸注射液连续灌装时间从氨基酸注射液连续灌装时间从24小时延长至小时延长至48小时小时n微生物风险分析微生物风险分析发生变化的发生变化的工艺步骤工艺步骤潜在风险的来源潜
22、在风险的来源拟采取的风险控制方法拟采取的风险控制方法风险受控风险受控程度程度灌装机灌装机淋洗时限淋洗时限可能造成灌装机内出现微生物繁可能造成灌装机内出现微生物繁殖，增加灭菌前微生物含量殖，增加灭菌前微生物含量. 药液在灌装前经药液在灌装前经2个个0.22m过过滤器过滤，自身带菌量很低滤器过滤，自身带菌量很低. 发生连续停机超出发生连续停机超出2小时的情小时的情况下，仍对灌装机进行淋洗况下，仍对灌装机进行淋洗高高灌装设备灌装设备周边环境周边环境的消毒频率的消毒频率导致灌装设备周边环境消毒频率导致灌装设备周边环境消毒频率下降，可能造成灌装机周边环境下降，可能造成灌装机周边环境恶化恶化淋洗后每淋洗后
23、每24小时内短时间停机小时内短时间停机1次，对灌装设备周边外部环境进次，对灌装设备周边外部环境进行消毒行消毒高高终端过滤器终端过滤器冲洗及完整冲洗及完整性检测频率性检测频率终端过滤器冲洗及完整性检测频终端过滤器冲洗及完整性检测频率从原先的率从原先的24小时降低到小时降低到48小小时，增加了因过滤器完整性检测时，增加了因过滤器完整性检测不合格而受影响的生产批数不合格而受影响的生产批数药液在灌装前经药液在灌装前经2个个0.22m过滤过滤器过滤，同时出现完整性检测不器过滤，同时出现完整性检测不合格的可能性很低合格的可能性很低高高2022-4-22-74-氨基酸注射液连续灌装时间从氨基酸注射液连续灌装
24、时间从2424小小时延长至时延长至4848小时小时n验证验证n对变更后工艺所带来风险的受控程度，应通过对变更后工艺所带来风险的受控程度，应通过验证和历史数据回顾的方法加以确认。验证和历史数据回顾的方法加以确认。n由于预期风险受控程度高，故采用生产时同步由于预期风险受控程度高，故采用生产时同步验证的方法，对灭菌前药液中的含菌量进行检验证的方法，对灭菌前药液中的含菌量进行检测测n监控灌封间层流台监控灌封间层流台n年度灭菌前药液中的含菌量数据回顾年度灭菌前药液中的含菌量数据回顾2022-4-22-75-总结总结质量风险管理质量风险管理n欧美欧美GMP的最新发展的最新发展n已在欧美制药工业和监管部门普遍应用已在欧美制药工业和监管部门普遍应用n以科学为基础，行业和监管沟通、达成共以科学为基础，行业和监管沟通、达成共识的思想基础识的思想基础n达到质量期望和成本的合理平衡达到质量期望和成本的合理平衡2022-4-22-76-谢谢！
