1、中医药抗肝纤维化治疗进展中医药抗肝纤维化治疗进展 主要内容主要内容 对中医的认识 1 西医对肝纤维化的认识 2 中医药治疗肝纤维化的进展 3 中药抗肝纤维化研究思路和方法 4 中医 ?产生于原始社会，春秋战国时期形成完整的理论体系 ?中国最早的中医理论专著是内经，主要部分形成于战国至东汉时期 ?此书托黄帝与岐伯讨论医学，并以问答的形式而成，又称黄帝内经。后世称中医学 “岐黄”、“岐黄之术”，即源于此 中医四大经典中医四大经典 神农本草经 伤寒杂病论 难经 黄帝内经 中国现存最早的药学专著 确立了辨证论治的原则， “八纲辨证八纲辨证”和“六经论治六经论治” 丰富和发展了中医学的理论体系 天人合一
2、思想，确立了中医学独特的理论体系， 中医发展的理论基础和源泉。 中医理论 （经验和哲学） ?中医理论来源于对医疗经验的总结及中国古代的阴阳五行思想。其内容包括精气学说、阴阳五行学说、气血津液、藏象、经络、体质、病因、发病、病机、治则、养生等。 ?中医具有完整的理论体系，其独特之处， ?“天人合一”、“天人相应”的整体观 ? 辨证论治 ?诊断手段：四诊 ?治疗手段：中药、针灸、火罐等 西医西医 （实验和量度）（实验和量度） ?西方古代医学起源于古希腊，理论内容错误，被摒弃 ?文艺复兴以后，西方医学开始了由经验医学向实验医学的转变 ?1543年，维萨里维萨里发表西医解剖学研究人体构造论，建立了人体
3、解剖学。标志着医学新征途的开始 ?17世纪生命科学开始步入科学轨道，其标志是哈维发现血哈维发现血液循环液循环。随着实验实验的兴起，出现了许多科学仪器仪器，显微镜就是其中之一，显微镜把人们带到一个新的认识水平 ?18世纪莫干尼把对疾病的认识由症状推到了器官，建立了病理解剖学，为研究疾病的生物学原因开辟了道路 ?牛痘接种的发明，公共卫生和社会医学的一些问题引起人们的重视 西医传入中国 ?明末清初，传教士把基督教带到中国的同时，也带来了西方近代科学和医药学 ?西医开始对中国医学发生影响是在 19世纪初，牛痘接种法以及西医外科和眼科治疗技术传入，为西医在中国的发展奠定了基础 ?鸦片战争改变了中国原有的
4、历史进程和社会性质。鸦片战争后，教会医院由沿海进入整个内地，几十年间教会医院在各地比比皆是，成为和教堂一样引人注目的教会标志，近代西医学的成就相继引入 晚清中国人的医学观 ?（一）信奉西医而排斥中医。出身教会医学教育的西医大都持这种观点；认为西医解剖学相当准确，药品又多由化学家所定，所以“百用百效”。完全否定中医，是一种极端的看法。 ?（二）主张中西医会通。一些信奉西医的人比较中西医，认为西医可补中医之不足，形成以下两种中西医会通主张。一是认为中西医各有所长，主张二者会通；二是认为中西医可以互补，但西医有许多不足，会通应以中医为主 ?（三）有限地肯定西医，实际上反对或不接受西医 ?（四）坚持中
5、医排斥西医。在反对西医的中国人中，有的是从保存国粹出发来反对西医的，有的是出于利益考虑而反对西医 晚清中国人的中西医观 现代中西医结合观 ?在西医未传入中国之前，我们的祖祖辈辈都用中医中药来治疗疾病，挽救了无数人的生命。中医对疾病的治疗是宏观的、全面的 ?西方自然科学和哲学的进入，西方医学的思维方式和研究方法构成了对中医学的挑战。中医是否科学，中医究竟是否有效受到了严重的质疑 ?中医亟待改革，以适应科学的发展，拒绝更新的知识是缺少生命力的。另一些学者则认为，中医学的价值远远没有得到发挥，也没有得到应有的重视，复兴传统成为中医学发展的另一个前景 国家政策 ?2003 年国务院中华人民共和国中医药
6、条例第三条： 国家保护、扶持、发展中医药事业， 实行中西医并重的方针， 鼓励中西医互相学习、相互补充、共同提高， 推动中医、西医两种医学体系的推动中医、西医两种医学体系的有机结合，全面发展我国中医药事业 ?国家政府和各级领导也多次阐述： 中西医并重，实现中医药现代化， 促进中西医结合 ? 中医药发展 传承发现 创新发展 中医的现代化需要有对西医机制的深刻理解 西医对肝纤维化的认识 ?肝纤维化的病因 ?发病机制 ?诊断 ?治疗 肝纤维化发病病因 没有炎症就没有纤维化 ?慢性乙肝 在我国，80%左右的肝纤维化患者源自乙肝病毒感染 ?酒精性肝病 ?慢性丙肝 ?自身免疫性肝炎 ?遗传性肝脏疾病 ?非酒
7、精性脂性肝炎(NASH) ?胆管闭锁、药物、毒素和其他感染性疾病 肝组织纤维化分期肝组织纤维化分期(S1S4) S1 S2 S3 S4 ? 肝纤维化本质是对炎症坏死的修复反应 什么是肝纤维化？ ? 致病因子 肝实质 炎症 坏死 纤维结缔组织 弥漫性增生和沉积 肝纤维化 肝小叶 结构改建 结节增生 肝硬化 纤维结缔组织包括：纤维结缔组织包括： ?细胞成分（肝星状细胞，枯否细胞，内皮细胞） 增生、相互作用、结构及功能改变 ?细胞外基质 (ECM) 过多沉积、降解减少 非胶原糖蛋白 蛋白多糖 基质金属蛋白酶 (MMP) 组织金属蛋白酶抑制物 (TIMP) 细胞因子,受体 ECM 胶原 慢性肝损伤因素
8、 肝脏炎症、坏死 活化 静止型HSC 活化型HSC ECM合成 (自我延续) PDGF、TGF-? 旁分泌 自分泌 纤维化形成的过程 星状细胞活化 是中心环节 Gressner AM. J. Cell. Mol. Med. 2006, 10: 76-99 肝脏纤维化是ECM合成与降解的失衡 ECM合成 ECM降解 ECM合成 ECM降解 正常肝组织 肝纤维化肝组织 现有的肝纤维化诊断方法现有的肝纤维化诊断方法 生化模型 血清标志物 临床检查 影像学(BUS/CT/MRI) 组织病理 肝弹性 Fibroscan 诊断肝纤维化的主要无创性模型诊断肝纤维化的主要无创性模型 FibroTest Pro
9、metheus Assay Forns Index APRI PFI ELF GGT HA 年龄 AST 年龄 年龄 2-巨球蛋白 TIMP-1 GGT 血小板 AST HA 肝触珠蛋白 2-巨球蛋白 胆固醇 胆固醇 PIIIP APoA1 血小板 胰岛素抵抗 TIMP-1 总胆红素 饮酒史 Imbert-Bismut, Lancet,2001; Patel,Hepatology,2003; Forns,Hepatology,2002; Wai, Hepatology,2003; Sud,Hepatology,2004; Rosenberg, Gastroenterology, 2004 Fb
10、roscan 瞬时弹性成像(FibroScan)和血清标志物能使70%的慢性丙型肝炎患者避免肝组织活检 肝纤维化的治疗肝纤维化的治疗 ?肝纤维化是否可逆？ Bissell, D. M. et al. Hepatic Fibrosis and Cirrhosis in Hepatology A Textbook of Liver Disease 3rd ed 1996: 517 人类的肝硬化是不可逆的 文献中肝纤维化可逆的报导文献中肝纤维化可逆的报导 ?CCl4模型 Okazaki,1936 ?大鼠胆管结扎梗阻性 Zimmermann H, 1992 ?血吸虫性 Dunn MA, 1994 ?T
11、hioacetamide Okanoue, 1995 ?血色病 Powell LW, 1970 ?Wilson 病 Falkmer S, 1970 ?PBC Kaplan, 1997 ?自身免疫性肝炎(皮质激素) Dufour, 1997 ?乙肝(Lamivudine) Lai CL, 1999 ?丙肝(IFN-?2b) Everson GJ,1999 ?血吸虫 Ravaoalimalala VE, 1998 ?酒精性 Rubin E, 1967 人 动物模型 肝纤维化是可以逆转的，而肝硬化是不可逆的。 Friedman S. L. Hepatic Fibrosis in Schiffs Di
12、seases of the Liver. 8th ed. 1999: 371 野生型 (n=221) 随机化后的时间 (月) 0 5 10 15 20 25 0 6 12 18 24 30 36 安慰剂 (n=215) 5% 21% 持续抑制病毒复制延缓肝硬化患者疾病进展持续抑制病毒复制延缓肝硬化患者疾病进展 LVD 耐药 (n=209, 49%) 13% Liaw Y-F, et al. NEJM 2004; 351:1521-1531 疾病进展 (患者的%) 疾病进展终点: HCC, 肝脏失代偿 或死亡 抗纤维化治疗策略抗纤维化治疗策略 ? 病因治疗 ? 抗纤维化治疗（病因不能去除时？）
13、抗氧化剂 抑制星状细胞活化 促进ECM降解 促进星状细胞凋亡 Pinzani M,et al. J hepatology.42(2005) S22-36 抗纤维化治疗策略 Pinzani在其综述中将抗纤维化药物分为如下类型： ?直接抗纤维化药物 ?间接抗纤维化药物 ?抗氧化剂 Pinzani M,et al. J hepatology.42(2005) S22-36 直接抗纤维化靶位：直接抗纤维化靶位： ?抑制、型前胶原分泌及胶原沉积； ?抑制平滑肌肌动蛋白的表达，抑制 HSC活化； ?抑制TGF1水平及其介导的胶原分泌，抑制CTGF表达； ?抑制TIMP1基因表达，诱导MMP1(或MMP13
14、）基因表达。 间接抗纤维化靶位：间接抗纤维化靶位： ?抑制PDGF-BB介导的HSC的增殖； ?抑制PDGF受体细胞外裂解，下调TGF1型受体表达； ?促进HSC的凋亡。 抗氧化剂抗氧化剂 ?减少TNF的分泌； ?抑制肝内脂质过氧化； ?清除氧自由基。 目前认为，ROS可直接激活HSC，故抗氧化剂更应列入直接抗纤维化药物。 While preclinical development of potential anti-fibrotics is far advanced, with numerous pharmacological targets and promising agents, al
15、most none has entered clinical validation. 尚无一种抗纤维化西药经过临床验证有效 Schuppan教授发表于 Journal of Hepatology 的文章指出： 抗纤维化西药临床前研究已经比较深入，但是几乎没有一种能够经过大规模临床研究验证有效性，进入到临床治疗中。 中医对肝硬化的认识 中医学按五脏分为五积，肝硬化属于“肝积” 、“脾积”； 难经“肝之积名曰肥气，在左胁下，有头足，久不愈，令人咳逆， 亥疟，连岁不已”；脾之积名曰痞气，在胃脘，复大如盘，久不愈，令人四肢不收，发黄疸，饮食不为肌肤”。 血瘀是主要病理因素 灵枢百病始生：“若内伤于忧怒
16、，则气上逆，气上逆则六输不通，温气不行，凝血蕴里而不散，津液涩渗，著而不去，而积皆成矣”。 灵枢五邪中即指出：“邪在肝，则两胁中痛，行善掣，时脚肿，恶血在内”。 正气亏虚是发病的内在条件 素问经脉别论：“勇者气行而已，怯者则著而为病”。 活法机要中指出：“壮人无积，虚人则有之”； 医宗必读：“积之所成，正气不足而后邪气居之”。 肝纤维化病机肝纤维化病机 血瘀阻络：纤维结缔组织增生、血液循环障碍。 活血化瘀：丹参、桃仁、当归、川芎等。 正气虚损：肝实质细胞损伤及功能 (免疫)降低。 扶正：黄芪、甘草、冬虫夏草、女贞子、白芍等益气养阴。 湿热内蕴：慢性炎症及内毒素等。 清热利湿(解毒)：茵陈蒿汤，
17、黄芩、汉防已、苦参等。 活血化瘀法 ?活血化瘀法可以抑制结缔组织的异常增生，促进增生的结缔组织的吸收和分解。 清热利湿法 ?清热利湿药具有抗炎、保护肝细胞和退黄阻断肝坏死的作用。 扶正补益法 ?扶正补益药可保护肝细胞、调控机体免疫功能，同时还可在不同水平上影响结缔组织的代谢，与活血化瘀药同时运用可起到相得益彰的作用。 常用治法 名老中医经验名老中医经验 姜春华：下瘀血汤：大黄、桃仁、蛰虫。 王玉润：丹参、桃仁、红花、当归、赤芍、川芎、生地。 关幼波：黄芪、女贞子、生地、白芍、当归、丹参、红花、泽兰、郁金、王不留行。 刘树农：黄芪、沙参、麦冬、生地、碧玉散、丹参、参三七、制没药、泽兰、泽泻、制大
18、黄、生牡蛎。 俞长荣：西洋参、参三七、鸡内金。 朱良春：复肝丸：紫河车、红参、地鳖虫、炮山甲片、参三七、片姜黄、郁金、鸡内金。 ? 扶正化瘀胶囊 （活血祛瘀，益精养肝，成分：丹参、发酵虫草菌粉、桃仁、松花粉、绞股蓝、五味子） ?复方鳖甲软肝片（软坚散结，化瘀解毒，益气养血，成分：制鳖甲、莪术、赤芍、当归、三七、党参、黄芪、紫河车、冬虫夏草、板蓝根、连翘） ?活络舒肝片 ?安络化纤丸 ?大黄蛰虫丸 常用抗纤维化中成药常用抗纤维化中成药 中药抗肝纤维化研究思路 临床基础相结合，研究疗效及作用机制 有效性研究： ?动物实验 ?临床试验研究 ?整方、拆方 ?有效成分提取 机制研究： ?体内研究（动物实
19、验） ?体外研究（细胞水平） ?分子水平 抗实验性肝纤维化有效的中药复方抗实验性肝纤维化有效的中药复方 模 型 减 轻 逆 转 强肝软坚汤 大鼠 CCl4 逍遥冲剂 大鼠 CCl4复合因素 补肾方、 养阴方 大鼠 DMN 复方 861 大鼠免疫损伤性 桃仁提取物 人工虫草 兔血吸虫 319 胶囊 大鼠 CCl4复合因素 复方鳖甲软肝片 Hassanein 教授公布扶正化瘀片美国教授公布扶正化瘀片美国期临床试验结果期临床试验结果 扶正化瘀片有望成为首个获准进入美国主流医药市场的复方中药 中药抗肝纤维化的优势中药抗肝纤维化的优势 ?多环节、多层次、多靶点综合药理学作用 ?抑制纤维增生因子，如TGF
20、-的生成。 ?抑制肝内ECM主要生成细胞HSC的活化与增殖。 ?抑制肝KC旁分泌和HSC自分泌激活HSC的途径。 ?抗炎保肝作用。 ?逆转肝窦毛细血管化作用。 中西医结合治疗的潜力 西药强大抗病毒药物为终止肝纤维化病程的第一个环节提供了可能性 中药抗肝纤维化在多环节发挥作用，为逆转肝纤维化、肝硬化成为现实 陈可冀院士 ?中西医两种医学要互相取长补短，重视整合互补的原则 ?尊重传统医学的理论跟思维原则 ?参照现代医学的模式，遵循“循证医学“，用科学的设计来进行论证，拿出证据，变成一个标准化的模式加以推广 ?努力实现传统医药学的各种重要方面的中西医结合，要在标准化、规范化以及可重复性等这方面做很多科学研究 中医国际化 ?补充和替代医学 ?美国跟欧洲现在也比较重视。美国现在大概有十几家大学，建立了这种研究传统医学的类似“中西医结合中心”。但他们在这方面的工作开展得比较晚，美国直到1994年才有国际性的结合医学杂志出版 ?国外重视天然药的研究、针灸和镇痛研究
