1、 白血病白血病 (Leukemia)第一节概述第一节概述白血病的命名是根据血液中出现了异常的细胞是白血病的命名是根据血液中出现了异常的细胞是白细胞而得名。白细胞而得名。18451845年英国医学家本尼特年英国医学家本尼特观察到某些病人出现原观察到某些病人出现原因不明的因不明的贫血、发热、牙龈和皮下出血贫血、发热、牙龈和皮下出血以及以及肝脾肝脾肿大、淋巴结肿大，血液中发现有大量的无色细肿大、淋巴结肿大，血液中发现有大量的无色细胞团胞团。将这种血液中的白细胞及其幼稚细胞的异常增生将这种血液中的白细胞及其幼稚细胞的异常增生为特征的疾病称之为白细胞病（为特征的疾病称之为白细胞病（leukemialeu
2、kemia） 概概 念念 分分 类类白血病细胞分化程度和自然病程；受累细胞系列白血病细胞分化程度和自然病程；受累细胞系列 急性白血病急性白血病 （ALAL） 慢性白血病慢性白血病 （CL） 急性髓系白血病急性髓系白血病（Acute myeloid leukemiaAcute myeloid leukemia，AMLAML） 慢性髓性白血病慢性髓性白血病（Chronic myelogenous leukemiaChronic myelogenous leukemia，CMLCML） 慢性淋巴细胞白血病慢性淋巴细胞白血病（Chronic lymphocytic leukemiaChronic ly
3、mphocytic leukemia，CLLCLL） 急性淋巴细胞白血病急性淋巴细胞白血病（Acute lymphoblastic leukemiaAcute lymphoblastic leukemia，ALLALL）发病情况发病情况 流行病学：流行病学： 我国发病率：我国发病率：3-4/103-4/10万万 AML 1.62/10 AML 1.62/10万，万，ALL 0.69/10ALL 0.69/10万万 CML 0.3 CML 0.39/109/10万、万、CLL 0.05/10CLL 0.05/10万万 年龄特点：病种随年龄呈不均匀分布年龄特点：病种随年龄呈不均匀分布 成人成人AM
4、LAML多见，儿童多见，儿童ALLALL多见；多见； CML CML随年龄增长发病率逐渐增高；随年龄增长发病率逐渐增高； CLL CLL在在5050岁以后发病明显增多。岁以后发病明显增多。 男性女性（男性女性（1.811.81：1 1） 亚洲国家多接近，低于欧美亚洲国家多接近，低于欧美 恶性肿瘤死亡率：恶性肿瘤死亡率：第第6 6位（男性）、第位（男性）、第7 7位（女性）位（女性） 第第1 1位（儿童及位（儿童及3535岁以下成人）岁以下成人）病因和发病机制病因和发病机制造血干造血干细胞突细胞突 变变白血病白血病 Marie CurieMarie Curie, Nobel Prize 获得者，
5、死于白血病获得者，死于白血病 日本原子弹爆炸幸存者白血病日本原子弹爆炸幸存者白血病发病率增高发病率增高 早期放射线工作白血病发病率早期放射线工作白血病发病率增高增高物理因素物理因素化学因素化学因素 接触苯白血病发病率增高接触苯白血病发病率增高 烷化剂治疗白血病发病率升高烷化剂治疗白血病发病率升高 乙双吗啉导致急性早幼粒细胞乙双吗啉导致急性早幼粒细胞白血病发病率升高白血病发病率升高 装修、染发、制胶装修、染发、制胶生物因素生物因素人人T T淋巴细胞病毒淋巴细胞病毒I I型（型（HTLV-1)HTLV-1)可导致成人可导致成人T T细胞白血病细胞白血病/ /淋巴瘤淋巴瘤遗传因素遗传因素 家族性白血
6、病约占白血病的家族性白血病约占白血病的0.7% 同卵双生，一人发生白血病，另一人发病率约同卵双生，一人发生白血病，另一人发病率约1/5 DOWN综合征白血病发病率增高综合征白血病发病率增高20倍倍 其他血液病其他血液病 MDS，淋巴瘤，淋巴瘤，MM，PNH可转化为白血病可转化为白血病MDS淋巴瘤MMPNH血红蛋白尿病因及发病机制病因及发病机制 白血病的发生至少有两个阶段的过程白血病的发生至少有两个阶段的过程1 1、各种原因所致的单个细胞基因的决定性突变，、各种原因所致的单个细胞基因的决定性突变，导致克隆性的异常造血细胞生成，过度增殖，凋亡导致克隆性的异常造血细胞生成，过度增殖，凋亡受阻。受阻。
7、-I-I类突变类突变 2 2、机体遗传易感性及免疫功能低下，遗传学改变、机体遗传易感性及免疫功能低下，遗传学改变涉及某些转录因子，导致分化阻滞或分化紊乱。涉及某些转录因子，导致分化阻滞或分化紊乱。- -IIII类突变类突变 病因及发病机制病因及发病机制二次打击学说二次打击学说第二节急性白血病第二节急性白血病概概 述述 造血干祖细胞的恶性克隆性疾病造血干祖细胞的恶性克隆性疾病 骨髓及外周血中骨髓及外周血中异常的原始细胞及幼稚细胞（白血病细异常的原始细胞及幼稚细胞（白血病细胞）胞）大量增殖，抑制正常造血，广泛浸润脏器大量增殖，抑制正常造血，广泛浸润脏器( (肝、脾、肝、脾、淋巴结等）淋巴结等） 主
8、要表现为贫血、出血、感染和浸润等征象主要表现为贫血、出血、感染和浸润等征象白血病患者骨髓中正常干细胞与白血病性干细胞的关系白血病患者骨髓中正常干细胞与白血病性干细胞的关系（ASH，2001）造血干细胞向髓系分化过程中各型造血干细胞向髓系分化过程中各型AML发生的阶段发生的阶段(ASH,2001)分分 型型 FAB FAB 分型（分型（19761976） WHOWHO分型（分型（20082008髓系及淋巴系统肿瘤分类）髓系及淋巴系统肿瘤分类）FAB分型分型ALAMLALLM0（minimally differentiated AML）M1（AML without maturation）M2（AM
9、L with maturation）M3（APL）M4（AMML）M5（AMoL ）M6（EL）M7（AMeL）L1L2L3NEC：指不包括浆细胞、淋巴细胞：指不包括浆细胞、淋巴细胞、肥大细胞、巨噬细胞及幼红细胞、肥大细胞、巨噬细胞及幼红细胞的骨髓有核细胞计数的骨髓有核细胞计数(3 3 M2 2BlastsBlasts3030-89%-89%（NEC) )其他粒细其他粒细胞胞10%单核细胞单核细胞20% M3 3早幼粒细胞早幼粒细胞3030 M4BlastsBlasts3030（NEC) )粒系粒系30%-80%30%-80%单核系单核系2020M4EoEo EO EO5 5 （NEC） M5
10、 5单核细胞单核细胞8080（NEC)M5a 原单核原单核细胞细胞80%M5b 原单核原单核细胞细胞12MM L3L3大淋巴细胞为主大淋巴细胞为主大小一致大小一致胞浆内有空炮胞浆内有空炮MICM分型分型MICM分型分型形态学（形态学（morphology）免疫学（免疫学（immunology）细胞遗传学（细胞遗传学（cytogenetics）分子生物学（分子生物学（molecular biology）通过染色体高分辨技术或分子生物学 技术进行染色体核型分析诊断白血病的方法运用各种分子生物学技术检测相关基因，有利于探讨发病机制、判断预后，确定个体化治疗方案FAB分类，是现代白血 病分类的基础，以
11、形态观察和组化染色方法结合进行分类形态观察不同观察者及同一观察者在不同时间观察的重复性仅为6070，结合组化染色其重复性也只能提高至多89%。因此，尚有相当部分白血病细胞难以区别或未能分类。对细胞识别能力有限，并且主观性较强。 用单克隆抗体检测细胞 表面抗原分化特征的方 法称为免疫分型。不同 造血细胞，在不同的分 化成熟阶段，其免疫学 标志有所不同。免疫学 分型大大提高了白血病 分类的准确性。 细胞膜表面的分化抗体 国际统一用CD表示 髓系单抗：CD33、 CD13、CD14、HLA- DR B淋巴单抗：CD19（全 B）、CD20、CD10、 HLA-DR T淋巴单抗：CD2、CD7、TDT
12、（末端脱氧核苷酸转移酶） AML WHO分型（分型（2008）1. 伴有重现性遗传学异常伴有重现性遗传学异常AML AML伴有伴有t(8;21);RUNX1-RUNX1T AML伴有伴有inv(6)或或t(16;16);CBF-MYH11 APL伴有伴有t(15;17);PML-RAR AML伴伴t(9;11);MLL-MLLT3 AML伴有伴有t(6;9);DEK-NUP214 AML伴有伴有inv(3)或或t(3;3);RPN1-EVI1 AML(原始巨核细胞性）伴有原始巨核细胞性）伴有t(1;22); RBM15-MKL1 AML伴伴NMP1突变突变 AML伴伴CEBPA突变突变2. A
13、ML伴骨髓增生异常相关改变伴骨髓增生异常相关改变3. 治疗相关治疗相关AMLAML WHO分型（分型（2008）4. 非特殊类型非特殊类型AML M0，M1，M2，M4M7（FAB分类）分类） 急性嗜碱细胞白血病急性嗜碱细胞白血病 急性全髓增殖症伴有骨髓纤维化急性全髓增殖症伴有骨髓纤维化5. 髓系肉瘤髓系肉瘤6. DOWN综合征相关的髓系增殖综合征相关的髓系增殖7. 母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤ALL WHO分型（分型（2008）1 前体前体B细胞细胞ALL 非特殊类型的非特殊类型的B-ALL 伴重现性遗传学异常的伴重现性遗传学异常的B-ALL B-ALL 伴伴t(
14、9;22);BCR-ABL1 B-ALL 伴伴t(v;11q23);MLL重排重排 B-ALL 伴伴t(12;21);TEL-AML1 B-ALL 伴超二倍体伴超二倍体 B-ALL 伴亚二倍体伴亚二倍体 B-ALL 伴伴t(5;14); IL-3-IGH B-ALL 伴伴t(1;19);E2A-PBX 2 前体前体T细胞细胞ALL3 Burkitt 型白血病型白血病 临床表现临床表现 白血病细胞增殖浸润表现白血病细胞增殖浸润表现正常骨髓造血功能受抑制表现（一）正常骨髓造血功能受抑制表现（一） 发热发热 半数患者以发热为早期表现半数患者以发热为早期表现 低热或高热，伴有畏寒、出汗低热或高热，伴有
15、畏寒、出汗 高热往往提示继发感染，口腔炎、牙龈炎、咽峡炎最常高热往往提示继发感染，口腔炎、牙龈炎、咽峡炎最常见；肺部感染、肛周炎、肛旁脓肿亦常见见；肺部感染、肛周炎、肛旁脓肿亦常见 最常见的致病菌为革兰阴性杆菌，革兰阳性菌有所上升最常见的致病菌为革兰阴性杆菌，革兰阳性菌有所上升 长期应用抗生素者可出现真菌感染长期应用抗生素者可出现真菌感染 可发生病毒感染，偶见卡氏肺孢子虫病可发生病毒感染，偶见卡氏肺孢子虫病正常骨髓造血功能受抑制表现（二）正常骨髓造血功能受抑制表现（二） 出血出血 以出血为早期表现者近以出血为早期表现者近40 出血部位：以皮肤瘀点、瘀出血部位：以皮肤瘀点、瘀斑、鼻出血、牙龈出血
16、、月经斑、鼻出血、牙龈出血、月经过多为多见；眼底出血可致视过多为多见；眼底出血可致视力障碍；力障碍；APL呈全身广泛性出血呈全身广泛性出血 多数多数AL死于出血，其中多数死于出血，其中多数为颅内出血为颅内出血正常骨髓造血功能受抑制表现（三）正常骨髓造血功能受抑制表现（三） 贫血贫血 部分患者因病程短，可无贫血部分患者因病程短，可无贫血 半数患者就诊时已有重度贫血，半数患者就诊时已有重度贫血， 尤其是继发于尤其是继发于MDS者者淋巴结、淋巴结、肝脾肝脾肿大肿大骨骼骨骼关节关节眼部眼部口腔口腔皮肤皮肤中枢神经中枢神经系统系统睾丸睾丸淋巴结肿大淋巴结肿大以以ALL多见多见纵隔淋巴结纵隔淋巴结肿大常见
17、于肿大常见于T-ALL常有胸骨下段压痛常有胸骨下段压痛儿童多见关节、骨骼疼痛儿童多见关节、骨骼疼痛骨髓坏死出现骨骼剧痛骨髓坏死出现骨骼剧痛2-14% AML伴绿色瘤，伴绿色瘤，常累及骨膜，眼眶部常累及骨膜，眼眶部-眼球突出、眼球突出、复视、失明复视、失明牙龈增生、肿胀；牙龈增生、肿胀；皮肤蓝灰色斑丘疹皮肤蓝灰色斑丘疹-M4、M5儿童、高白细胞白血病、儿童、高白细胞白血病、ALL和和M5常见常见最常见髓外浸润部位最常见髓外浸润部位临床无症状或高颅压表现；脊髓浸润临床无症状或高颅压表现；脊髓浸润导致截瘫；颅神经受累的症状等导致截瘫；颅神经受累的症状等单侧、无痛性肿大单侧、无痛性肿大除除CNSL外又
18、一重要复发外又一重要复发部位部位多见于多见于ALL白血病细胞增殖浸润表现白血病细胞增殖浸润表现一、血象一、血象二、骨髓象二、骨髓象三、细胞化学三、细胞化学四、免疫学检查四、免疫学检查五、染色体和基因改变五、染色体和基因改变六、血液生化改变六、血液生化改变血象血象 WBC WBC：多数多数，也有正常或，也有正常或 WBC10109/L白细胞增多性白血病白细胞增多性白血病 WBC 100 109/L高白细胞性白血病高白细胞性白血病 中性粒细胞减少中性粒细胞减少 多数可见数量不等的原始和多数可见数量不等的原始和/或幼稚细胞或幼稚细胞 RBC：常有不同程度的常有不同程度的正常细胞性贫血正常细胞性贫血
19、PLT：减少：减少，约，约5060109/L， 晚期极度减少（晚期极度减少（2109/L）骨髓象骨髓象 确诊的主要依据确诊的主要依据 需要特殊注意的几个问题：需要特殊注意的几个问题：FAB分类：原始细胞分类：原始细胞/全部骨髓有核细胞（全部骨髓有核细胞（ANC） 30为为AL的诊断标准的诊断标准 WHO分类：原始细胞分类：原始细胞/非红系细胞（非红系细胞（NEC） 20为为AL的诊断标准的诊断标准“裂孔裂孔”现象现象 低增生性白血病低增生性白血病:占占10% Auer小体仅见于小体仅见于ANLL，有独立诊断意义，有独立诊断意义正常及白血病骨髓象正常及白血病骨髓象注意原始细胞比例？裂孔现象？正常
20、骨髓象白血病骨髓象细胞化学细胞化学急淋白血病急淋白血病急粒白血病急粒白血病急性单核细胞白血病急性单核细胞白血病过氧化物酶过氧化物酶（POX）（）（）分化差的原始细胞（）分化差的原始细胞（）（）（）分化好的原始细胞（）分化好的原始细胞（）（）（）（）（）（）（）糖原染色糖原染色（PAS）（）（）成块或颗粒状成块或颗粒状（）或（）（）或（）弥漫性淡红色弥漫性淡红色（）或（）（）或（）弥漫性淡红色弥漫性淡红色或颗粒状或颗粒状非特异性非特异性酯酶（酯酶（NSE）（）（）（）或（）（）或（）NaF抑制抑制50（）（）NaF抑制抑制50中性粒细胞中性粒细胞碱性磷酸酶碱性磷酸酶（NAP）增加增加减少或（）减
21、少或（）正常或增加正常或增加AML，POXALL，PASM5，非特异性酯酶，非特异性酯酶M5，非特异性酯酶，非特异性酯酶，NaF抑制抑制细胞化学细胞化学 根据白血病细胞表达的系列抗原，确定其细胞来源根据白血病细胞表达的系列抗原，确定其细胞来源 淋巴系淋巴系B系系: CD9，CD10，CD19-24，CD37，CD39，CD40.CD72-78T系系: CD1-CD8,CD27-CD29 髓髓 系系粒单系粒单系: CD11b,CD11c,CD12-CD17,CD31-CD36,CD64-CD68红系红系:血型糖蛋白血型糖蛋白A，CD71巨核系巨核系: CD41，CD42，CD61-CD63单核单
22、核: CD14,CD64 干祖细胞标志干祖细胞标志: CD34、HLA-DR、TdT、CD117、CD38、CD123正常流式AML流式B-ALL流式急性淋巴细胞白血病的亚型和分布急性淋巴细胞白血病的亚型和分布免疫表型免疫表型儿童儿童（）（）成人成人（）（）FAB分型分型B系系CD19+,HLA-DR+8876早前早前B-ALLB-ALLCDCD1010- -5 51111L L1 1,L,L2 2普通普通B-ALLB-ALLCDCD1010+ +65655151L L1 1,L,L2 2前前B-ALLB-ALLCDCD1010+ +,CyIg,CyIg+ +15151010L L1 1成熟成
23、熟B-ALLB-ALLCDCD1010,SIg,SIg+ +3 34 4L L3 3T系系CyCD3+,CD7+1224前前T-ALLCD2-,CD1a-,sCD317L1,L2T-ALLCD2+,CD5 ,CD8 ,CD4 1117L1,L2白血病免疫学积分系统（白血病免疫学积分系统（EGIL1998）分值分值 B 系系T 系系髓系髓系2CyCD79aCD3CyMPOCy CD22TCR-/Cy IgMTCR-/1CD19CD2CD117CD20CD5CD13CD10CD8CD33CD10CD650.5TdTTDTCD14CD24CD7CD15CD1aCD64依据白血病免疫学积分系统依据白血
24、病免疫学积分系统 急性未分化型白血病急性未分化型白血病 髓系和髓系和T或或B系抗原积分均系抗原积分均2 急性混合细胞白血病急性混合细胞白血病 双表型：白血病细胞同时表达髓系和淋巴系抗原双表型：白血病细胞同时表达髓系和淋巴系抗原 双克隆：来源于各自干细胞的白血病细胞双克隆：来源于各自干细胞的白血病细胞 分别表达髓系和淋巴系抗原分别表达髓系和淋巴系抗原 双系列：来自同一干细胞的白血病细胞双系列：来自同一干细胞的白血病细胞 分别表达髓系和淋巴系抗原）分别表达髓系和淋巴系抗原） 髓系和髓系和T或或B系抗原积分均系抗原积分均2 伴有髓系抗原表达的伴有髓系抗原表达的ALL(My+ALL)T或或B淋巴系积分
25、淋巴系积分2同时髓系抗原表达，但积分同时髓系抗原表达，但积分2 伴有淋巴系抗原表达的伴有淋巴系抗原表达的AML（Ly+AML）髓系积分髓系积分2同时同时T或或B淋巴系抗原表达，但积分淋巴系抗原表达，但积分2 单表型急性白血病单表型急性白血病 表达淋巴系者（表达淋巴系者（ T或或B）髓系积分为）髓系积分为0 表达髓系者淋巴积分为表达髓系者淋巴积分为0 AML常见的染色体和分子学异常常见的染色体和分子学异常 ALL常见的染色体和分子学异常常见的染色体和分子学异常染色体和分子生物学染色体和分子生物学AML常见的染色体异常和受累基因常见的染色体异常和受累基因预后预后染色体异常染色体异常融合基因融合基因
26、常见白血病亚型常见白血病亚型低危低危t(8;21)AML1/ETOM2t(15;17)PML/RARM3inv(16)CBF/MYH11M4Eot(16;16)CBF/MYH11M4Eodel(16)中危中危正常核型正常核型t(9;11)MLLT3-MLLLM5del(9p)(11q)(20q)-Y、+8、+11、+13、+21高危高危复杂核型复杂核型inv(3);t(3;3)RPN1/EVI1M1、M4、M6t(6;9)DEK/NUP214M2、M4t(6:11)MLL/AF6M4、 M5del(5q)、-5、del(7q)、-7ALL常见的染色体异常和受累基因常见的染色体异常和受累基因类型
27、类型染色体异常染色体异常融合基因融合基因前体前体B-ALLt(9;22)BCR/ABL1t(V;11q23)MLLt(12;21)TEL/AML1t(1;19)E2A/PBX1t(5;14)IL3-IGH亚二倍体亚二倍体超二倍体（超二倍体（50）前体前体T-ALLt(11;14)LMO2, TCRA/Dt(1;14)TAL1/TCRt(7;9)NOTCH1, TCRBBurkitt 型白血病型白血病t(8;14)MYC, IGHt(2;8)MYC, IgKt(8;22)MYC,Ig2016NCCN指南指南AML的预后分层的预后分层 根据细胞遗传学和分子学异常进行危险分层根据细胞遗传学和分子学异
28、常进行危险分层危险分层危险分层细胞遗传学细胞遗传学分子学异常分子学异常低危低危Inv(16)或或t(16;16)t(8;21)t(15;17)正常核型：正常核型：不伴不伴FLT3-ITD 的的NPM1突变突变孤立的等位孤立的等位CEBPA的基因突变的基因突变中危中危正常核型正常核型孤立的孤立的+8t(9;11)其其它它未未定义核型定义核型高危高危复杂核型（复杂核型（3染色体异常）染色体异常）单体单体染色体染色体核型核型-5,5q-,-7,7q-11q23除外除外t(9;11)Inv(3),t(3;3)t(6;9)t(9;22)正常核型：正常核型：伴伴FLT3-ITD突变突变TP53突变突变AP
29、L患者染色体异常患者染色体异常t(15;17)(q22;q21)PML-RAR形成示意图形成示意图血液生化改变血液生化改变 血清尿酸血清尿酸（特别在化疗期间）（特别在化疗期间） 尿酸排泄量尿酸排泄量尿酸结晶尿酸结晶 凝血机制障碍凝血机制障碍DICDIC 血清、尿溶菌酶活性血清、尿溶菌酶活性M4M4、M5M5 脑脊液检查：压力脑脊液检查：压力，WBCWBC，ProPro，GluGlu， 涂片可找到白血病细胞涂片可找到白血病细胞CNSLCNSL诊诊 断断1、临床表现：贫血、感染、出血、浸润2、血象：WBC高低不一，以高为主，涂片可有原 始或幼稚细胞；Hb；PLT3、骨髓象：骨髓增生明显或极度活跃，
30、 原始细胞 30%；具体参考FAB分类法 原始细胞 20%；具体参考WHO分类法4、免疫学、细胞遗传学、分子生物学检查鉴别诊断鉴别诊断一、MDS 主要鉴别点：骨髓象原始细胞20，病态造血；骨髓活检ALIP二、传染性单核细胞增多症 主要鉴别点：外周血为异形淋巴细胞，无原始细胞；血清中嗜异性 抗体升高，EB病毒检测阳性，为自限性疾病三、巨幼细胞贫血 主要鉴别点：骨髓象中原始细胞不增多，幼红细胞PAS阴性，叶酸 、维生素B12治疗有效四、急性粒细胞缺乏症恢复期 主要鉴别点：有明确病因；血小板正常；无Auer小体及染色体异常；短期内恢复正常。病病 例例XXX, 男 , 35岁，因乏力1个月，加重伴发热
31、3天入院。查体：体温38.2，脉搏95次/分，呼吸20次/分，血压130/76mmHg；贫血貌,无皮肤瘀点瘀斑；双侧颈部可触及多个肿大淋巴结，大小约11cm；胸骨压痛阳性。初步诊断？下一步检查？初步诊断？下一步检查？病病 例例 骨髓穿刺骨髓穿刺 细胞化学染色细胞化学染色原粒占原粒占39%39%原单原单+ +幼单占幼单占47%47%特异性酯酶：阳性率特异性酯酶：阳性率35%35%，积分，积分7070分分非特异性酯酶：阳性率非特异性酯酶：阳性率10%10%，积分，积分1010分分非特异性酯酶非特异性酯酶+NaF+NaF：阴性：阴性病病 例例 流式检测流式检测病病 例例细胞遗传学细胞遗传学病病 例例
32、 诊断？诊断？急性粒单核细胞白血病急性粒单核细胞白血病 化疗化疗一一 般般 治治 疗疗造血干细胞造血干细胞 移移 植植 髓外白血病髓外白血病 防防 治治 靶向治疗靶向治疗抗抗 白白 血病血病 治治 疗疗一般治疗一般治疗（一）紧急处理高白细胞血症（一）紧急处理高白细胞血症WBC200109/L白细胞淤滞症症状：呼吸困难，甚至呼吸窘迫、低氧血症，症状：呼吸困难，甚至呼吸窘迫、低氧血症，反应迟钝，言语不清，颅内出血，阴茎异常勃起反应迟钝，言语不清，颅内出血，阴茎异常勃起病理：白血病血栓梗死与出血并存病理：白血病血栓梗死与出血并存增加早期死亡率，增加髓外白血病的发病率和复发率增加早期死亡率，增加髓外白
33、血病的发病率和复发率WBC100109/L白细胞单采白细胞单采化疗药物化疗药物水化水化预防高尿酸血症、酸中毒、预防高尿酸血症、酸中毒、电解质紊乱、凝血异常等并发症电解质紊乱、凝血异常等并发症按诊断分类实施相应方案按诊断分类实施相应方案化疗前短期预处理化疗前短期预处理ALL地塞米松，地塞米松，10mg/m2，ivAML羟基脲，羟基脲，1.52.5g/6h，po 约约36h一般治疗一般治疗（二）防治感染（二）防治感染入住层流病房或消毒隔离病房入住层流病房或消毒隔离病房应用应用G-CSF或或GM-CSF适用：适用：ALL；老年、强化疗或伴感染的；老年、强化疗或伴感染的AML微生物培养，迅速进行经验性
34、抗生素治疗微生物培养，迅速进行经验性抗生素治疗（三）成分输血支持（三）成分输血支持严重贫血严重贫血吸氧、输浓缩红细胞吸氧、输浓缩红细胞Hb80g/L注意：白细胞淤滞时，不宜马上输红细胞注意：白细胞淤滞时，不宜马上输红细胞PLT输注单采血小板悬液输注单采血小板悬液出血出血直至止血直至止血预防严重出血预防严重出血PLT10109/L合并感染合并感染PLT 20109/L去除白细胞；灭活淋巴细胞（辐射血，约去除白细胞；灭活淋巴细胞（辐射血，约25Gy）一般治疗一般治疗（四）代谢并发症（四）代谢并发症白血病负荷高者，化疗期间注意发生高尿酸血症、高磷血症和低钙白血病负荷高者，化疗期间注意发生高尿酸血症、
35、高磷血症和低钙血症，严重者可发生高钾血症和急性肾功不全。血症，严重者可发生高钾血症和急性肾功不全。多饮水，多饮水，24h持续静脉补液持续静脉补液每小时尿量每小时尿量150ml/m2碱化尿液，保持碱性尿碱化尿液，保持碱性尿别嘌醇，别嘌醇，100mg，tid，po少尿和无尿少尿和无尿按急性肾衰竭处理按急性肾衰竭处理（五）维持营养（五）维持营养维持水、电解质平衡维持水、电解质平衡高蛋白、高热量、易消化食物高蛋白、高热量、易消化食物必要时静脉补充营养必要时静脉补充营养抗白血病治疗抗白血病治疗 目标：目标：降低降低MRD，防止复发，争取长期无病生存（，防止复发，争取长期无病生存（DFS）和痊愈）和痊愈
36、方法：方法：化疗和化疗和HSCT1、诱导缓解治疗、诱导缓解治疗目标：目标：迅速获得迅速获得CR方法：方法：化学治疗（化疗）化学治疗（化疗）临床临床CR： 白血病的症状和体征消失；白血病的症状和体征消失； 血象血象：中性粒细胞绝对值中性粒细胞绝对值1.5109/L，血小板，血小板100109/L，白细胞，白细胞分类中无白血病细胞；分类中无白血病细胞； 骨髓象骨髓象：原粒细胞（原单幼单核细胞或原淋幼淋巴细胞）原粒细胞（原单幼单核细胞或原淋幼淋巴细胞）5，M3原粒原粒+早幼粒细胞早幼粒细胞5且无且无Auer小体，红系胞及巨核细胞系正常，小体，红系胞及巨核细胞系正常， 无髓外白血病无髓外白血病。理想的
37、理想的CR：白血病的免疫学、细胞遗传学和分子生物学异常均应消失白血病的免疫学、细胞遗传学和分子生物学异常均应消失2、缓解后治疗、缓解后治疗10121010107106临床缓解临床缓解分子缓解分子缓解5102105106急性白血病临床缓解和分子缓解示意图急性白血病临床缓解和分子缓解示意图为什么要巩固强化治疗？为什么要巩固强化治疗？ALL的治疗的治疗 ALL的治疗的治疗急淋白血病髓外预防急淋白血病髓外预防 CNSL发生率高达发生率高达33-50% 尽早行预防性鞘内给药联合高剂量化疗尽早行预防性鞘内给药联合高剂量化疗 CNSL发生率仅为发生率仅为2%。睾丸白血病治疗：放射治疗睾丸白血病治疗：放射治疗
38、CNSL防治措施：头颅放疗、防治措施：头颅放疗、鞘内注射化疗药物、高剂鞘内注射化疗药物、高剂量全身化疗量全身化疗急淋白血病复发急淋白血病复发 定义：定义：CR后在外周血重新出现白血病细胞或骨髓原始细后在外周血重新出现白血病细胞或骨髓原始细胞胞5%或髓外出现白血病细胞浸润或髓外出现白血病细胞浸润 时间：多在时间：多在CR后后2年内年内 部位：骨髓复发最常见，髓外复发多见于中枢神经系统及部位：骨髓复发最常见，髓外复发多见于中枢神经系统及睾丸睾丸 治疗：原诱导方案、新药方案再诱导，造血干细胞移植治疗：原诱导方案、新药方案再诱导，造血干细胞移植 预后：预后：ALL一旦复发一旦复发2次缓解期短（次缓解期
39、短（2-3m），长生存率。），长生存率。HSCT对治愈成人对治愈成人ALL直关重要，直关重要，40-65%长期存活长期存活ALL 高危的因素高危的因素目前主张有不利预后因素的患者在目前主张有不利预后因素的患者在CR1应尽早行应尽早行HSCT，allo-HSCT可使可使40-65%的患者长期存活。的患者长期存活。AML的治疗的治疗-非非APLAML的治疗的治疗- APLFig. 3. Potential mechanisms of effects of ATRA/As2O3 on APL cells 维甲酸综合征维甲酸综合征 多见于多见于APL单用维甲酸诱导过程中，单用维甲酸诱导过程中，3%-3
40、0%发生率。发生率。 易患因素：易患因素：初诊时白细胞高及治疗后迅速上升者。初诊时白细胞高及治疗后迅速上升者。 临床表现：临床表现：发热，体重增加，肌肉、骨骼疼痛，呼吸窘迫、发热，体重增加，肌肉、骨骼疼痛，呼吸窘迫、肺间质浸润、胸腔积液、心包积液、皮肤水肿、低血压、肺间质浸润、胸腔积液、心包积液、皮肤水肿、低血压、急性肾衰等。急性肾衰等。 机制机制：细胞因子释放（：细胞因子释放（IL-1，TNF、IL-6）粘附分子表达）粘附分子表达增多（增多（CD116、W65、VLA-4、 CD11a/CD54）。）。 治疗：治疗：停用停用ATRA、激素、化疗、吸氧、利尿等。、激素、化疗、吸氧、利尿等。缓解
41、后治疗缓解后治疗- 低危组：低危组：ATRA+ATRA+蒽环类为主化疗蒽环类为主化疗2-32-3个疗程；个疗程； ATRA+ AS2O3 2-3 ATRA+ AS2O3 2-3年维持治疗年维持治疗 高危组：高危组：ATRA+ As2O3ATRA+ As2O3联合蒽环类为主化疗，联合蒽环类为主化疗，2-42-4疗疗程，建议应用中大剂量阿糖胞苷巩固程，建议应用中大剂量阿糖胞苷巩固 ATRA+ AS2O3 ATRA+ AS2O3小剂量化疗维持小剂量化疗维持2-32-3年年监测监测RT-PCRRT-PCR，指导治疗。，指导治疗。预防性预防性CNSLCNSLM3复发者砷剂治疗仍可能有效复发者砷剂治疗仍可
42、能有效 缓解后治疗缓解后治疗-（3） CNSL发生率低发生率低2%初诊时血中白血病细胞高、伴髓外病变、初诊时血中白血病细胞高、伴髓外病变、M4/M5、t (8;21)、inv(16)、CD7+和和CD56+，或颅内出，或颅内出血者，应在血者，应在CR后做脑脊液检查并鞘内防性用药后做脑脊液检查并鞘内防性用药 复发和难治性复发和难治性AML治疗治疗方案选择方案选择： 无交叉耐药的新药组成联合化疗方案无交叉耐药的新药组成联合化疗方案 中大剂量中大剂量 AraAra-C-C组成的联合方案组成的联合方案 临床试验：如耐药逆转剂、新的靶向药物（如临床试验：如耐药逆转剂、新的靶向药物（如FLT3FLT3抑制
43、剂、去甲抑制剂、去甲基化抑制剂）、生物治疗等基化抑制剂）、生物治疗等 一旦缓解尽早做一旦缓解尽早做HSCT,也可进行挽救性造血干细胞移植。也可进行挽救性造血干细胞移植。20%20%患者标准方案不能获患者标准方案不能获CRCR，即使缓解很多患者，即使缓解很多患者2 2年内复发。年内复发。异基因造血干细胞移植是唯一可能获得长期缓解的治疗措施。异基因造血干细胞移植是唯一可能获得长期缓解的治疗措施。APLAPL复发复发 ATOATRA 再诱导再诱导 CR后，融合基因转阴行自体造血干细胞移植或砷剂后，融合基因转阴行自体造血干细胞移植或砷剂 CR后，融合基因阳性考虑异基因造血干细胞移植或临床后，融合基因阳
44、性考虑异基因造血干细胞移植或临床试验试验病病 例例 诊断？诊断？急性粒单核细胞白血病急性粒单核细胞白血病 危险分层？危险分层？病病 例例细胞遗传学细胞遗传学 根据细胞遗传学和分子学异常进行危险分层根据细胞遗传学和分子学异常进行危险分层危险分层危险分层细胞遗传学细胞遗传学分子学异常分子学异常低危低危Inv(16)或或t(16;16)t(8;21)t(15;17)正常核型：正常核型：不伴不伴FLT3-ITD 的的NPM1突变突变孤立的等位孤立的等位CEBPA的基因突变的基因突变中危中危正常核型正常核型孤立的孤立的+8t(9;11)其其它它未未定义核型定义核型高危高危复杂核型（复杂核型（3染色体异常
45、）染色体异常）单体单体染色体染色体核型核型-5,5q-,-7,7q-11q23除外除外t(9;11)Inv(3),t(3;3)t(6;9)t(9;22)正常核型：正常核型：伴伴FLT3-ITD突变突变TP53突变突变2016NCCN指南指南AML的预后分层的预后分层危险分层？危险分层？高危组高危组病病 例例 临床诊断：临床诊断： 急性髓系白血病（高危组）急性髓系白血病（高危组）诱导缓解治疗：诱导缓解治疗：DA/IA缓解后治疗：异基因造血干细胞移植缓解后治疗：异基因造血干细胞移植u如何为患者制定个体化的治疗方案？如何为患者制定个体化的治疗方案？预预 后后不治疗不治疗 平均生存期仅平均生存期仅3
46、3个月左右个月左右现代治疗现代治疗 缓解、长生存、治愈缓解、长生存、治愈 预后好预后好ALL，19岁，岁，WBC50109/LAPL5070长期生存长期生存至治愈（最好）至治愈（最好）AML，伴，伴t(8;21)、t(15;17)、inv（16）、）、CN 伴伴NPM1、CEBPA双突变双突变 预后良好多可治愈预后良好多可治愈预后较好预后较好继发于放、化疗或继发于放、化疗或MDS，复发，多药耐药，较长时间复发，多药耐药，较长时间化疗达到缓解，髓外白血病化疗达到缓解，髓外白血病年龄较大年龄较大白细胞高白细胞高AML，预后不良组，预后不良组ALL，伴高危因素，伴高危因素预后差预后差Question time?
