1、中日友好医院感染科 张明1 1原发性胆汁性肝硬化 (primary biliary cirrhosis，PBC)是一种慢性肝内胆汁淤积性疾病。 已更名为原发性胆汁性胆管炎(primarybiliary cholangitis，PBC ）。2 21851年原发性胆汁性肝硬化1949年黄瘤性胆汁性胆管炎1959年提议更名2015年原发性胆汁性胆管炎3 3 全球性分布，可发生于所有的种族和民族 文献报道本病的年发病率为 0.33/10万5.8/10万，患病率为1.91/10万 40.2/10万，其中北美和北欧国家发病率最高1 我国相关文献报道的 PBC病例数呈快速上升趋势。 2010年广州学者报道2
2、，在健康体检人群中PBC的患病率为 49.2/10万 ，其中40岁以上女性的患病率为155.8/10万 ，并不低于国外文献报道。1.CHUANGN，GROSSRG，ODIN JA. Update on the epidemiology of primary biliary cirhosis J.Expert Rev Gastroterol Hepatol，2011，5(5):583-5902.LIUH，LIUY，WANGL，et al.Prevalence of primary biliary cirrhosis in adults refering hospital for annual h
3、ealth check-up in SouthernChinaJ.BMC Gastroenterol，2010，10:10.4 4 线粒体抗体（AMA）是PBC特异性自身抗体，识别的抗原主要是位于线粒体内膜上。 病因和发病机制不清，目前认为可能是遗传背景与环境因素相互作用导致的异常自身免疫反应。 同卵双胞胎PBC共患率高于双卵双胞胎，人类白细胞抗原等基因与PBC密切相关。 相关研究表明，泌尿系感染、激素替代治疗、染指甲和吸烟可能是PBC发病的高危因素。Primary Biliary Cholangitis: 2018 Practice Guidance from the AmericanAss
4、ociation for the Study of Liver Diseases5 5 PBC 进程可持续数十年，但个体差异大。 由于PBC的诊断和管理的进步，更多患者在疾病早期被发现，且药物治疗反应良好。目前欧洲和北美的PBC肝移植率均下降，但PBC的总体患病率仍呈上升趋势。 AMA可见于肝功能正常的无症状患者，且不同人群AMA阳性率不同。有研究认为意大利普通人群AMA阳性率为0.5%，日本人群为0.64%。一项对229例AMA阳性者长达7年的随访研究发现PBC5年发病率为16%。 PBC患者一级亲属的AMA阳性率约为13.1%，且女性高于男性。6 6 第一阶段为临床前期：AMA阳性，但生物
5、化学指标无明显异常。 第二阶段为无症状期:主要表现为生物化学指标异常，但没有明显临床症状。 第三阶段为症状期：患者出现乏力、皮肤瘙痒等临床症状；从症状出现起，平均生存时间为 58年。 第四阶段为失代偿期：患者出现消化道出血、腹水、肝性脑病等临床表现。7 7 乏力是 PBC最常见的症状，可见于40% 80%的患者。乏力可发生在PBC的任何阶段，与组织学分期及肝功能损伤程度无相关性。可表现为嗜睡、倦怠、正常工作能力丧失、社会活动兴趣缺乏和注意力不集中等，从而导致生活质量的降低。另有研究表明乏力是 PBC患者死亡的独立预测因素。8 8瘙痒可见于20% 70%的 PBC患者，约 75%的患者在诊断前即
6、存在皮肤瘙痒。可表现为局部或全身瘙痒，通常于晚间卧床后较重，或因接触羊毛、其他纤维制品、热或怀孕而加重。9 9门静脉高压 疾病后期，可发生肝硬化和门静脉高压的一系列并发症，如腹水、食管胃底静脉曲张破裂出血以及肝性脑病等。门静脉高压也可见于疾病早期，甚至在肝硬化发生之前就可出现门静脉高压症，其发病机制可能与门静脉末枝静脉闭塞消失所导致的结节再生性增生有关 。1010骨病PBC患者骨代谢异常可导致骨软化症和骨质疏松。骨软化症很容易通过补充钙和维生素 D而纠正。 PBC患者骨质疏松发生率显著高于年龄、性别相匹配的健康人群。1111脂溶性维生素缺乏PBC患者胆酸分泌减少可能会导致脂类吸收不良，但临床上
7、脂溶性维生素 A、D、E和 K的明显缺乏并不常见。1212高脂血症PBC 患者常伴有高脂血症 ，胆固醇和甘油三酯均可升高，但典型表现为高密度脂蛋白胆固醇升高。目前尚无证据表明它可增加动脉粥样硬化的危险性。1313合并其他自身免疫性疾病的表现PBC可合并多种自身免疫性疾病，其中以干燥综合征最常见。此外，还包括自身免疫性甲状腺疾病、类风湿性关节炎、自身免疫性血小板减少症、 溶血性贫血和系统性硬化等。1414 ALP是本病最突出的生物化学异常，96%的患者可有 ALP升高 ，通常较正常水平升高 2 10 倍 ，且可见疾病的早期及无症状患者。血清 GGT亦可升高，但易受酒精、药物及肥胖等因素的影响。A
8、LT和 AST通常为正常或轻至中度升高，一般不超过 5倍正常值上限(ULN)，如果患者的血清转氨酶水平明显升高，则需进一步检查以除外其他病因。1515 血清 AMA是诊断 PBC的特异性指标，尤其是 AMA-M2亚型的阳性率为90% 95%。但 AMA阳性也可见于其他疾病 ，如自身免疫性肝炎 (AIH)患者或其他病因所致的急性肝功能衰竭 (通常一过性阳性 )。 此外AMA阳性还可见于慢性丙型肝炎、系统性硬化病、特发性血小板减少性紫癜、肺结核、麻风、淋巴瘤等疾病。1616 除 AMA外，有研究证实大约 50%的 PBC患者抗核抗体阳性，在 AMA呈阴性时可作为诊断的另一重要标志。 对 PBC较特
9、异的 ANA包括:抗 Sp100、抗 Gp210、抗 P62、抗核板素 B受体;在 AMA阴性的 PBC患者中， 约85%有一种或一种以上的抗体阳性1717 IgM升高是 PBC的实验室特征之一 。 IgM可有2 5 倍的升高 ，甚至更高。 但是IgM 升高亦可见于其他多种疾病，包括自身免疫性疾病、感染性疾病等，因此缺乏诊断特异性。1818 有胆汁淤积表现的患者需行超声检查，以除外肝外胆道梗阻。如果诊断不确定，尤其是AMA阴性、短期内胆红素明显升高或者超声检查结果可疑者，可行磁共振胰胆管成像，以除外原发性硬化性胆管炎或者其他大胆管病变。 瞬时弹性测定检查可做为一种评估 PBC患者肝纤维化程度的
10、无创性检查手段。1919 PBC的基本病理改变为肝内 10m的小胆管的非化脓性破坏性炎症，导致小胆管进行性减少，进而发生肝内胆汁淤积、肝纤维化，最终可发展至肝硬化。 PBC病理分期为4期。2020 符合下列三个标准中的两项即可诊断为 PBC1、反映胆汁淤积的生物化学指标如 ALP升高。2、血清 AMA或 AMA- M2阳性。3、肝脏组织病理学符合 PBC。2121胆石症或恶性肿瘤所致胆道梗阻PSC、IgG4相关疾病药物性胆汁淤积结节病肝脏淀粉样变性病毒性肝炎妊娠期肝内胆汁淤积症2222预测模型：Mayo survival model预后因素：UDCA、症状和相关疾病、ALP和胆红素水平、组织学
11、分期、血清标志物、吸烟、基因变异。23232424患者男性，36岁，因“皮肤巩膜黄染10余天”入院。患者10余天前（2017-10-21）饮少量啤酒后2-3天出现皮肤巩膜黄染，伴皮肤瘙痒，就诊于当地医院，查血生化示ALT 298IU/L、 AST 145U/L、TP 88.1g/L、ALB 45.9g/L、TBIL 57.04umol/L、 DBIL 28.40umol/L、ALP 114U/L、GGT 58U/L、LDH 322U/L、TBA 343umol/L、Urea 4.00mmol/L、Cre 79umol/L。血常规示WBC 4.6*109/L、LYM% 33.5%、NEU% 55
12、%、HGB 161g/L、PLT 255*109/L。2525凝血功能、肿瘤标记物、甲状腺功能、肝纤维化指标均正常范围。甲乙丙丁戊型肝炎、自身免疫性肝炎抗体谱阴性。腹部B超示“肝脏大小正常，肝内回声增强；胆囊壁增厚，胆囊内胆泥淤团，肝内外胆管未见扩张”。予还原性谷胱甘肽、思美泰等静脉点滴治疗，患者自觉皮肤巩膜黄染加重，皮肤瘙痒明显，小便颜色加深呈浓茶色，大便颜色变浅。2017-10-31复查肝肾功示ALT 81IU/L、 AST 47U/L、TP 82.8g/L、ALB 46.6g/L、TBIL 281.9umol/L、 DBIL 183.5umol/L、ALP 117U/L、GGT 47U/
13、L、LDH 338U/L、TBA 558umol/L。为进一步诊治收入我科。自本次患病以来，患者神清、精神一般，睡眠差，腹胀、体重欠佳，大便稀，等候时间延长。小便同上述。体重下降约5公斤。2626入院查体：神清，生命体征平稳，查体合作，全身皮肤粘膜重度黄染，全身散在抓痕及搔抓后破溃处，无皮疹、皮下出血、皮下结节、瘢痕、溃疡，毛发分布正常。心肺复查体无特殊。2727入院检查：血清铁蛋白升高为441.6ng/ml。IgG亚型：血清IgG1升高为1040mg/dl，余正常范围。免疫球蛋白+补体：补体C3升高为182mg/dl，余正常范围。EBV、CMV、铜蓝蛋白未见异常。眼科会诊未见角膜KF环腹部C
14、t未见异常表现。2828肝脏穿刺活检病理学回报：小叶内共见8个轻度扩大的中小汇管区，间质轻度纤维化，轻度单个核浸润。小叶内肝板较整，多数毛细胆管内含胆栓，中央静脉周围明显，肝窦轻度扩张，中央静脉周围部分kupffer细胞活化，胞浆内可见噬入的胆栓，小叶内少数小坏死灶。诊断：肝内淤胆（毛细胆管内胆栓），符合良性复发性肝内胆汁淤积（BRIC）。2929补充病史：6年前患者饮酒后2-3天出现皮肤瘙痒，继之皮肤巩膜黄染，在当地医院住院保肝治疗效果欠佳，至北大医院住院给予利福平、激素等治疗效果不佳，曾行MRCP未发现胆管病变，行肝组织学穿刺（具体情况不详），黄染于1月后逐渐消退。2013年患者无明显诱因
15、皮肤黄染再发，疑诊“良性复发性肝内胆汁淤积”曾行基因检测，黄染持续3个月缓解。2015年再次行基因补充检测，未能明确诊断。3030患者女性，36岁，因“全身瘙痒2年，伴黄染近1年”入院，患者2016年9月无明显诱因出现全身瘙痒，呈持续性，夜间为重，无皮疹、黄疸等，就诊于当地医院，诊断“肝功能异常 自免肝？”，具体未见化验及病历，予熊去氧胆酸口服，瘙痒未明显改善。患者服用至2017年5月自行停用，开始服用中药治疗，2017年8月停用中药。2017年10月无明显诱因出现全身黄染，当时仍有全身瘙痒，黄疸及瘙痒呈持续性。31312018年5月上旬就诊于包头医学院第一附属医院，（2018-5-8）血常规
16、：RBC3.62*1012/L，HGB 104g/L，HCT 32.0%；CA-199 128.4U/ml；肝肾功能：AST91IU/L，ALT 83IU/L，TBIL 234.9mol/L，DBIL 202.1mol/L，TP 72.5g/L，ALB35.3g/L，Pre-Alb 70mg/L，GGT 733IU/L，ALP 846IU/L，血清总胆汁酸291.1mol/L；ESR 81mm/h；腹部超声：肝硬化，门脉高压，脾大，脾静脉增宽；5-8开始予糖皮质激素（先静脉应用8天后口服，静脉用激素剂型及剂量不详，口服药物为甲泼尼龙，剂量为4片，至6-18停用）治疗，另予君尔清、异甘草、天兴及
17、熊去氧胆酸等药物治疗。现为进一步诊治收入我科，病程中，神志清，精神可，睡眠差，饮食欠佳，厌油，大便不成形，小便色黄。近2年体重下降24kg。3232抗核抗体谱：ANA 1:80自免肝抗体谱阴性。免疫球蛋白：IgM 616mg/dl铜蓝蛋白阴性EBV、CMV核酸阴性甲肝、戊肝、乙肝、丙肝阴性33333434353536362016-2-27 GGT 70IU/L ALP正常2016-9-23 ALT、AST、GGT、ALP未见异常2016-9-23 免疫球蛋白正常2018-8-22 GGT 243 IU/L ALP 207IU/L2018-8-22 免疫球蛋白 IgG 1700mg/ml2018-8-23 AMA-M2型阳性患者中年女性，有乏力、皮肤瘙痒的典型症状。诊断明确谢谢3737
