1、儿童白血病特点及药物治疗儿童白血病特点及药物治疗 急性白血病的诊断 儿童常见的急性白血病有两种： 一、急性淋巴细胞性白血病(ALL) 二、急性髓细胞性白血病(AML) 或 急性非淋巴细胞性白血病(ANLL)急性白血病的诊断 急性淋巴细胞性白血病(ALL)n 形态学分型: L1, L2, L3。 如: ALL(L1)n 免疫学分型: 可分别B细胞、T细胞 ALL及其亚型。n 细胞遗传学分型: 染色体易位、数目 异常等。 如t(9;22)急性白血病的诊断 急性髓细胞性白血病(AML) 急性非淋巴细胞性白血病(ANLL)n 形态学分型: M0, M1, M2, M3, M4, M5, M6, M7。
2、 如: AML(M2)n 免疫学分型: CD13, CD14, CD15, CD33, CD34 等。n 细胞遗传学分型: 染色体易位、数目异常等。 如t(8;21), t(15;17)急性白血病的诊断 白血病的形态学、免疫学和细胞遗传 学分型简称为MIC分型(morphology, immunology, cytogenetics)， 其主要的 临床意义是更能准确诊断和判断预后，制定 相应的治疗方案。 急性白血病的治疗 白血病 （强度相对弱）化疗/放疗（强度大) 肿瘤负荷 肿瘤负荷 骨髓抑制 骨髓造血功能丧失 造血恢复 造血干细胞移植 造血重建 肿瘤负荷 免疫重建 长期存活 长期存活 急性白
3、血病的治疗 儿童急性白血病不同治疗方法的长期无病生存率对比 化疗 Allo SCT* 非高危急淋 70-90% 70% 高危急淋 10-60% 40-60% 急非淋 5-80%* 40-60% *异基因干细胞种植 *指高强度化疗后的长期无病生存率急性白血病的治疗 因此，儿童急淋（ALL）除少数高危病例外无需做干细胞移植 部分急非淋（AML）由于强化疗效果好也不必做移植，如M3/t(15;17), M2b/t(8;21), M4Eo/inv(16)以及有较多Auer小体的M1、M2。 预计化疗的治愈率预计化疗的治愈率40-50%者做移植者做移植 急性白血病的治疗 化疗的费用： 非高危急淋（共2年
4、）：约8-11万元 急非淋（M3除外）（共半年）：约12-18万 急非淋M3：约5万元 我院近年总结了用“经济方案”治疗儿童非高危急淋，初步结果总费用约3-4万元，5年无病生存率达到72%（比标准方案略低），为低收入家庭提供了治疗的机会。 急性白血病的治疗 小结: 一、儿童白血病可治疗，随着医学的进步， 已从不治之症变为可治之症，治愈率 肯定还会进一步提高。 二、必须要用正规的治疗方案，而且是儿童 的治疗方案 三、治疗儿童白血病多数不需要干细胞移植。 四、成功治疗白血病需要多方面配合。细胞周期细胞周期 M 分化 G2 死亡 G1 G0 M期: 有丝分裂期 G0期: 休止期 S G1期: DNA
5、合成前期 S期: DNA合成期 G2期: DNA合成后期 急性淋巴细胞白血病急性淋巴细胞白血病(ALL)(ALL)常用药物常用药物p 糖皮质激素: 强的松, 甲基强的松龙, 地塞米松p 蒽环类: 柔红霉素,阿霉素,去甲氧柔红霉素,米 托蒽醌p 烷化剂: 环磷酰胺p 生物碱: 长春新碱p 酶: L-门冬酰胺酶p 抗代谢药: 阿糖胞苷,氨甲蝶呤,6-巯基嘌呤急性淋巴白血病药物治疗急性淋巴白血病药物治疗pPrednisone 60mg/m2.d Dexamethasone 6-15mg/m2.d, 用量根据天数而定 作用：抑制胸腺嘧啶核苷掺入到淋巴细胞DNA中，阻 止细胞进入S期，使淋巴细胞溶解。
6、副作用：用量大，cushing、高血压、高血糖、骨质 疏松、水钠储留等不少见，但多数能过关。p长春新碱（VCR） 1.5mg/m2.周，加入NS中IV或PI 作用: 抑制微管蛋白的聚合，阻止纺锤体形成，使有 丝分裂停止，作用于M期。 副作用：主要为神经毒，无力、足下垂、肠麻痹，与抑制神经细胞微管蛋白有关。外渗引起组织坏死。 急性淋巴白血病药物治疗急性淋巴白血病药物治疗p蒽环类:DNR、ADM、MA、IDA等， 抑制DNA的合成，阻止细胞从G2期进入M期，主要的毒副作用是心脏毒性。n急性心脏毒性反应：与累积剂量无关，主要是心电图改变和心率失常，多能逆转。n慢性心脏毒性反应，与累积剂量有关，表现为
7、左心功能下降，最后死于心力衰竭，多数不可逆。n预防心脏毒性的措施是减慢滴注时间，不要超过累积用量。n现代儿童ALL的治疗方案中已将DNR的累积量从过去的300mg/m2降至240mg/m2以下，毒性少见。急性淋巴白血病药物治疗急性淋巴白血病药物治疗p环磷酰胺（CTX）用量大，1g/m2，PI CTX是ALL常规化疗药，经肝脏代谢变成有活性的磷酸胺氮芥，是细胞周期非特异性药物，但G1晚期及S期更有效。 毒副反应是骨髓和免疫抑制、胃肠道反应、出血性膀胱炎、脱发、不育。 出血性膀胱炎是有CTX的代谢产物丙烯醛引起，水化尿液可预防：3000ml/m2。 必须要与止吐药一起用：5HT3受体拮抗剂。 累积
8、量不要超过200mg/kg pL-门冬酰胺酶 门冬酰胺对正常细胞来说不是必须氨基酸，但对淋巴细胞白血病细胞是必须氨基酸，必须由外界供给，L-ASP分解门冬酰胺，使肿瘤细胞“饿死”。 L-ASP半衰期2天，所以是qod或q3d给药。 主要不良反应是过敏、胰腺炎、糖尿病和肝脏合成白蛋白和凝血因子减少。急性淋巴白血病药物治疗急性淋巴白血病药物治疗pAra-C 常规剂量是100-150mg/m2.次 PI或SC 中大剂量是1-3gm2.次 q12h 经胞嘧啶/脱氧胞嘧啶激酶转化为活性产物三磷酸阿糖胞苷（ACTP），干扰S期细胞的DNA合成。主要副作用是骨髓抑制，呕吐和神经毒性，神经毒性更多地发生于大剂
9、量用药时，特别是累积剂量大于48g/m2。 急性淋巴白血病药物治疗急性淋巴白血病药物治疗pMTX 用量大，2-5g/m2 常与6MP联用 叶酸 四氢叶酸 嘌呤、嘧啶核苷酸 DNAn作用于细胞S期n剂量大，能通过血脑、血睾屏障，克服耐药。n毒副作用： 对更新快的细胞影响大，骨髓细胞、口腔黏膜细 胞、胃肠道、皮肤等。沉积于肾小管引起肾衰。n同时碱化水化尿液，减少肾沉积，促进排泄。n四氢叶酸解救急性淋巴白血病药物治疗急性淋巴白血病药物治疗p化疗药物中，包括作用于G0、G1、S、G2、和M期的药物，也有作用于多个细胞周期的周期非特异性药物，可从各个阶段消灭癌细胞。p利用周期特异性的特点，更多地杀灭癌细
10、胞。 如Ara-C，作用于S期，同时能延缓细胞从G1期进入S期，Ara-C半衰期短，约12分钟，当其作用解除后细胞同步进入S期，这时再给药可杀伤更多细胞，如联合其它S期特异性药物如6MP，效果更好。急性淋巴白血病药物治疗急性淋巴白血病药物治疗p儿童ALL该怎样治疗?什么才是最佳的治疗方案?p50年代单用Pred，可获得50%的缓解率，随后Pred+VCR（VP）联合治疗达到90%的缓解率，但最后都复发，这对于儿童来说是没有任何意义的，儿童治疗的目的是治愈。p联合化疗可增加治愈率 加CTX5年无病生存率从31%提高到83% 加L-ASP5年无病生存率从31%提高到71% 加DNR5年无病生存率从
11、47%提高到67% 用HDMTX5年无病生存率从64%提高到82%急性淋巴白血病药物治疗急性淋巴白血病药物治疗p1999年国内中华儿科杂志的试行方案 诱导: VDLP 巩固: CAM 髓外预防:HDMTX+6MP 早期强化:VDLP-EA 维持:MTX+6MP,VP 强化:COAP, VDLP, HDMTX+6MP (多次) 总疗程:3-4年p缺点:疗程过长,费用大,疗效并无提高,似过度治疗p虽然如此无可否认对规范国内的治疗起到重大作用儿童儿童ALL治疗方案组成治疗方案组成BFM2002BFM2002方案方案pPred VDLDex CAM HDMTX+6MP VALDex CAM MTX+6
12、MP维持治疗p鞘内注射：MTX+Dexp必要时头颅放疗p整个治疗2年，我院费用8-10万元RMB。p化疗药费用不高，而支持治疗所需的费用占大部分。 感染防治，血制品，升白细胞（G-CSF）、层流床 等。 这是经过多个中心，多年的临床对照试验的结果，虽然不同地区、不同医院的方案有细小差异，但基本方案相同。 儿童儿童ALL治疗方案组成治疗方案组成p我院儿科首创国内儿童ALL经济方案 Pred VDex VDLDex HDMTX+6MP COADex 维持和强化p鞘内注射p整个治疗2.5年p费用3-4万元RMBp6年无病生存率70%，比标准方案稍低。p经济方案为低收入家庭提供了治疗方案 通过合理设计
13、方案，减少并发症而减少治疗费用，但治疗强度减低，治愈率也稍有降低急性淋巴白血病治疗现状及进展急性淋巴白血病治疗现状及进展 pDFS 1.0 B组（86.0% ） 0.8 A组（83.9% ） C组（72.6%） 0.6 0.4 0.2 0 12 24 36 48 60 72 月 图. A、B、C三组的pDFS。Log-rank检验：A组与B组： P=0.605；A组与C组：P=0.320；B组与C组：P=0.187急性淋巴白血病治疗现状及进展急性淋巴白血病治疗现状及进展 各组住院化疗费用（万元）和年龄（岁）各组住院化疗费用（万元）和年龄（岁） 中位年龄（范围）中位年龄（范围） 中位费用（范围）
14、中位费用（范围） A1组 4(113) 9.1(6.519.0)A2组 5(213) 9.3(7.913.7)B1组 5(213) 7.4(5.312.6)#B2组 8(314) 7.6(5.19.7)C组 3(113) 3.1(2.34.4)*注：费用比较：C组与各组，*P0.0001；B2 组与A1或A2组，P0.002；B1组与A1或A2 组，#p0.002；年龄比较：C组与B2组， P0.002；A1组与B2组，P0.01。 急性髓性白血病（急性髓性白血病（AML）常用药物）常用药物p蒽环类：DNR、MA、IDApAra-CpHDAra-C 2-3g/m2.次 PI q12h 3天 剂
15、量大，能克服耐药p足叶乙甙（VP16） 作用于G2期，靶点是DNA拓扑异构酶，诱导染色体断裂、姐妹染色体交换、染色体畸变及细胞死亡。常用量100-150mg/m2,PIp三尖衫碱（Har） 细胞周期非特异性药，常用量 3mg/m2 PI急性髓性白血病（急性髓性白血病（AML）常用药物）常用药物p全反式维甲酸（ATRA） 25mg/m2.d 分次口服 1986年我国首次在临床上用ATRA治疗早幼粒细胞白血病（APL）并取得成功，ATRA能诱导t(15;17)阳性的APL细胞分化成熟，同时能改善APL患者的凝血功能，为减少APL患者的死亡率、提高治愈率开创了新纪元，是我国的一大贡献。 目前ATRA
16、是治疗APL的必用药物，由于引入ATRA，使APL的治愈率达到80%以上。 急性髓性白血病（急性髓性白血病（AML）常用药物）常用药物p砷剂 三氧化二砷（As2O3，亚砷酸） 0.2mg/kg PI 四硫化四砷（As4S4，白血康） 口服 促进APL细胞分化，大剂量促进癌细胞凋亡 砷剂治疗起源于我国70年代的黑龙江，90年代总结对APL有效，是我国的又一大贡献。目前用于复发和难治性的APL。AML的药物治疗的药物治疗p儿童AML的预后较ALL差，约占一半的患儿需做造血干细胞移植才能治愈，但部分低危或无法找 到合适配型的病例仍需通过药物化疗来达到治愈 目的。p什么是有效的药物？怎样的才是合理的方
17、案？p以前的治疗方案中包含了Pred、VCR，现在证明这些化疗药效用不高，反而增加了毒副作用。p有效的治疗主要是蒽环类、Ara-C、VP16、 Har。特别是方案中引入HDAra-C后，使预后大为改善。AML的治疗方案组成的治疗方案组成p直到上世纪90年代,国内治疗AML是低强度治疗， 诱导：DA 巩固：DA、EA、HA、AT方案序贯化疗，至CCR二年 半后停药。 虽然有70%的缓解率，但最终绝大多数复发， 同样对儿童来说没有任何意义。 AML的治疗方案组成的治疗方案组成p90年代以来欧美几个大的治疗中心的临床研究均证实，治疗方案中加入HDAra-C，进行短疗程高强度的化疗（半年），能使治愈率
18、达到50%，现在国内部分条件较好的医院已采用类似的治疗方案。p我们医院于99年在华南地区首先采用含HDAra-C的方案治疗儿童AML，取得53%的4年无病生存率，与国际上的治疗效果相同。AML的治疗方案组成的治疗方案组成p我们的方案 诱导：DAE 巩固强化：HDAra-C + MA/VP16 3-4疗程 HAE 半年结束治疗 该方案于2004年已被广州儿童白血病接纳为标准的儿童AML化疗方案。AML的治疗方案组成的治疗方案组成p该方案治疗强度极高， HDAra-C 2-2.5g/m2.次 PI q12h 3天 同时联合蒽环类等化疗， 骨髓抑制明显，需要良好的支持治疗： 清洁的环境，严格的护理措
19、施，药物支持等： 抗生素，G-CSF，IVIG等，输红细胞，血小板等AML的治疗方案组成的治疗方案组成pAML-M3（早幼粒细胞白血病） 诱导：ATRA + NVT 巩固强化：ATRA + MA/DNR 维持：MTX + 6MP + ATRA/白血康 特点是： ATRA诱导的同时进行化疗 ATRA除用于诱导期外，也用于巩固和维持期 5年无病生存率达80%以上。并发症并发症p影响白血病治疗顺利进行的关键因素是并发症。 费用，化疗延迟，死亡p主要是骨髓抑制引起一系列的并发症： 粒细胞缺乏招致感染 贫血 血小板减少引起的出血p其中感染引起的死亡占白血病死亡的50%，国内的细菌感染以G-杆菌为主p感染
20、的防治措施除了清洁卫生、护理外，还有就是合理应用抗生素并发症并发症p细菌感染的抗生素应用原则： 经验用药 根据药敏调整p合理的经验用药很重要 经验用药的原则：根据本地区、本院和本科常见 的菌种、药敏制定。p我科每2-3年统计一次，制定出我科白血病儿童抗感染用药的原则。2002美国IDSA颁布中性粒细胞减少肿瘤患者抗生素用药指南低危低危高危高危不需要万古霉素不需要万古霉素口服口服i.v需要万古需要万古环丙沙星环丙沙星+阿莫西林阿莫西林+克拉维酸克拉维酸（仅适于成人）（仅适于成人）头孢吡肟头孢吡肟头孢他啶头孢他啶或或碳青霉烯类碳青霉烯类单药治疗单药治疗双药联用双药联用氨基糖甙类氨基糖甙类+头孢吡肟
21、头孢吡肟抗假单孢菌青霉素抗假单孢菌青霉素头孢他啶头孢他啶碳青霉烯碳青霉烯万古霉素万古霉素+头孢吡肟头孢吡肟头孢他啶头孢他啶碳青霉烯类碳青霉烯类氨基糖甙类氨基糖甙类35天后再评价天后再评价中性粒细胞减少伴发热患者初始经验性治疗流程图中性粒细胞减少伴发热患者初始经验性治疗流程图（T38.3+ANC500mm3）p头孢吡肟可用于轻中度肾功能衰竭或使用顺铂、环孢菌素和两性霉素头孢吡肟可用于轻中度肾功能衰竭或使用顺铂、环孢菌素和两性霉素B B等肾毒等肾毒性的化疗药物的患者性的化疗药物的患者 (CID 2002:34(CID 2002:34737 1st paragraph)737 1st paragra
22、ph)p头孢吡肟覆盖头孢吡肟覆盖G(+)G(+)和和G(-),G(-),对草绿色链球菌和肺炎球菌的抗菌活性高对草绿色链球菌和肺炎球菌的抗菌活性高(CID (CID 2002:342002:34736 4th paragraph)736 4th paragraph)p指南指出医生应了解到随着广谱指南指出医生应了解到随着广谱-内酰胺酶和内酰胺酶和 1-1-型型-内酰胺酶大量产生已严内酰胺酶大量产生已严重降低了头孢他啶单药治疗重降低了头孢他啶单药治疗FNFN的有效性的有效性(CID 2002:34(CID 2002:34736 4th paragraph)736 4th paragraph)p头孢他
23、啶日益增长的耐药性证实头孢他啶日益增长的耐药性证实: :头孢吡肟头孢吡肟+ +万古霉素替代传统的头孢他啶万古霉素替代传统的头孢他啶+ +万万古霉古霉 素成为最佳的联合用药方案素成为最佳的联合用药方案(CID 2002:34(CID 2002:34738 3rd paragraph)738 3rd paragraph)p头孢吡肟单药治疗后需加用万古霉素治疗频率少于头孢他啶头孢吡肟单药治疗后需加用万古霉素治疗频率少于头孢他啶(CID 2002:34(CID 2002:34736 736 4th paragraph)4th paragraph)p酶抑制剂复合制剂与列入指南中的推荐药物相比，临床研究证
24、据仍不足够酶抑制剂复合制剂与列入指南中的推荐药物相比，临床研究证据仍不足够(CID (CID 2002:342002:34736 4th paragraph)736 4th paragraph) Clinical Infection Diseases 2002;34:730-51 亚太地区中性粒细胞减少伴发热患者的 抗生素应用规范FNFN的经验性治疗的经验性治疗低危低危高危高危危险性评估危险性评估单药、静脉给药单药、静脉给药头孢吡肟或碳青霉烯类（厄他培南除外）口服给药治疗口服给药治疗成人：环丙沙星阿莫西林/克拉维酸如果肠杆菌科耐药20而且不曾给予预防用药如果考虑应用头孢他啶，专家组推荐检测该地
25、区的耐药模式，特别是铜绿假单胞菌、肠杆菌属和产生广谱-内酰胺酶的菌属如果出现严重的粘膜炎、血管插管部位感染体征、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌菌落、严重的败血症、败血症性休克和呼吸窘迫联合治疗、静脉给药联合治疗、静脉给药氨基糖苷类+头孢吡肟或抗假单胞菌-内酰胺/-内酰胺酶抑制剂或碳青霉烯类（厄他培南除外）糖肽/氨基糖甙类头孢吡肟或抗假单胞菌内酰胺/内酰胺酶抑制剂或碳青霉烯类(厄他培南除外)门诊病人住院病人体内细菌负荷低无耐药可能如果有感染灶/严重的败血症体征（低血压、皮肤血液灌注不足和脏器功能障碍）发热：发热：单次的口或耳温度单次的口或耳温度3838单次的腋温单次的腋温37.537.5 有些怀疑感染
26、的患者（尤有些怀疑感染的患者（尤其是老年患者），可能没有表其是老年患者），可能没有表现出发热甚至呈体温过低，但现出发热甚至呈体温过低，但可能出现表皮损伤、低血压或可能出现表皮损伤、低血压或组织血流灌注不足组织血流灌注不足中性粒细胞减少症：中性粒细胞减少症：ANC0.5109/LANC1109/L 预计ANC 0.5109/L 和/或情况恶化2005亚太地区指南：头孢吡肟在FN低危组中作为首选p亚太指南是以IDSA指南为理论基础p头孢吡肟已被证实能覆盖中国FN患者常见的致病菌，包括大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、肠杆菌属和铜绿假单孢菌p中国参会血液科专家指出：由于过量应用碳青霉烯类药物目前已导致大量耐药菌株的产生与增加，且3代头孢菌素的耐药率已超过30p如果考虑应用头孢他啶，专家组推荐检测该地区的耐药模式，特别是铜绿假单胞菌、肠杆菌属和产生广谱-内酰胺酶的菌属谢谢谢谢谢谢谢谢
