1、地屈孕酮PPT讲座 达芙通特点 改良的孕酮，孕激素的首选地屈孕酮的来源山药薯蓣类大豆改良的孕酮，孕激素的首选地屈孕酮的来源从山药或大豆中提取薯蓣皂甙元黄体酮地屈孕酮紫外光照射技术口服黄体酮 须微粒化后才可被生物利用 甾体负荷大 非-孕激素样代谢产物 嗜睡 地屈孕酮口服低剂量生效甾体负荷小单一的孕激素效应 专利技术 九个步骤 九个月时间 花费昂贵 改良的孕酮，孕激素的首选天然孕激素（黄体酮）和达芙通化学结构比较 CH3COCH3CH3OH天然孕激素黄体酮CH3COCH3CH3OH地屈孕酮逆转甾体改良的孕酮，孕激素的首选 孕激素类药物的受体亲和力Schindler AE et al. Maturi
2、tas 2003; 46SI:S/-S16药理学研究孕激素引起绝经后妇女子宫内膜腺上皮的形态变化形态学总评分 100806040200无孕酮 炔诺酮 甲基炔诺酮 甲羟孕酮 达芙通 孕酮 100200 300510202.55100.075 0.15 0.50.3512.5510育龄期女性分泌期内膜最佳形态学评分 此试验的绝经后妇女子宫内膜经雌激素预处理各药物剂量mg/dKing RJ, Whitehead MI. Assessment of the potency of orally administered progestins in women. Fertil Steril 1986;46
3、:1062-1066.改良的孕酮 孕激素的首选改良的孕酮，孕激素的首选 达芙通达芙通 唯一一个做过深入唯一一个做过深入保胎机理保胎机理研究的孕激素药物研究的孕激素药物 PIBF（孕酮诱导的封闭因子）学说的创立者（孕酮诱导的封闭因子）学说的创立者习惯性习惯性流产的病因流产的病因 病因明确者（50-60%）- 遗传性遗传性- 解剖性解剖性- 内分泌内分泌性性- 感染感染性性- 体液体液抗体抗体（抗心磷脂抗体）（抗心磷脂抗体） 病因不明者（40-50%）- 免疫免疫抑制不足抑制不足- 母体母体免疫反应免疫反应- 母体母体Th1细胞因子细胞因子应答增强应答增强 - 母体母体Th2细胞因子细胞因子平衡削
4、弱平衡削弱 Raghupathy R. Seminars in Immunology 2001; 13: 219-227.SPONTANEOUS RECURRENT ABORTIONCauses: Explainable (50-60%)geneticinfectiousendocrineautoimmunologic SLE, Anticardiolipin Abs Unexplained (40-50%)allogenic immuneresponse towards paternal antigensR. Raghupathy (1999)排斥的免疫途径排斥的免疫途径Th1 : T辅助细
5、胞辅助细胞1型型NK : 自然杀伤细胞自然杀伤细胞 抗体抗体介导介导 Th1 细胞介导细胞介导 NK 细胞介导细胞介导抗体（抗体（AB）介导的介导的胚胎毁损或保护胚胎毁损或保护 对称性ABs 结合 效应器功能效应器功能补体激活细胞毒的细胞毒的吞噬作用吞噬作用胚胎毒性胚胎毒性ABsFabFc不对称ABs 结合结合 无效应器功能无效应器功能无补体无补体无细胞毒性无细胞毒性无吞噬作用无吞噬作用封闭ABs(隐匿胚胎抗原隐匿胚胎抗原)导致流产胚胎保护Th1细胞细胞介导的胚胎毁损介导的胚胎毁损 “血管自主性截断血管自主性截断” fgl2 (凝血因子凝血因子IIa ) 凝血凝血 血管炎血管炎 胚胎血供胚胎血
6、供 激活淋巴因子激活的杀伤（激活淋巴因子激活的杀伤（LAK）细胞细胞导致流产Th1TNFaIFNIL-2IL-12IL-18Th2IL-4IL-5IL-6IL-10IL-13Th1应答为主应答为主Th1细胞因子触发细胞因子触发NK细胞细胞介导的胚胎毁损介导的胚胎毁损导致流产Th1TNFIFNIL-2IL-12IL-18Th2IL-4IL-5IL-6IL-10IL-13蜕膜NK细胞活性+IL-2 和和TNFa a使使NKNK细胞细胞转为转为LAK细胞胚胎胚胎保护性免疫调节保护性免疫调节-PIBFTh1Th2蜕膜NK活性不对称ABs保护性免疫调节流产 妊娠 IL-4 IL-10 TGF-2 IL-
7、2 -IFN TNF-a a达芙通达芙通的的PIBF诱导作用诱导作用PIBF 阳性细胞阳性细胞 (%)Szekeres-Barth J. Gynecological Endocrinology 2001; 15 (S5): 43.地屈孕酮浓度地屈孕酮浓度 g/ml01020304050601.5361225501000习惯性习惯性流产和先兆流产流产和先兆流产的治疗的治疗-临床研究临床研究比较达芙通比较达芙通与标准治疗降低习惯性流产的疗效与标准治疗降低习惯性流产的疗效一项一项随机临床试验随机临床试验目的目的评价评价与标准治疗相比与标准治疗相比, 孕早期使用孕早期使用达芙通达芙通(或或hCG )
8、改善改善复发性（习惯性）流产复发性（习惯性）流产患者妊娠结局的疗效患者妊娠结局的疗效El-Zibdeh MY. Fertility Sterility 1998;70 (1S):77-78. 全面全面检查后诊断为原因不明的习惯性流产患者检查后诊断为原因不明的习惯性流产患者 前瞻性前瞻性随机随机48 例例患者患者 达芙通达芙通 10mg 口服口服,每日每日2次次36 例例患者患者 - hCG 5000 IU 每每4天天, 肌注肌注(Profasi or Pregnyl)30 例例患者不接受药物治疗患者不接受药物治疗 治疗治疗在妊娠试验阳性后在妊娠试验阳性后立即开始并持续至孕立即开始并持续至孕12
9、周周治疗治疗协议协议流产流产率率流产率流产率 (%)14.616.7200510152025达芙通达芙通组组 (7/48)hCG组组(6/36)对照组对照组(6/30)* p0.05比较比较达芙达芙通通与标准治疗对先兆流产的疗效与标准治疗对先兆流产的疗效一项一项随机临床试验随机临床试验目的目的评价评价达芙通达芙通与与标准治疗标准治疗相比能否改善患者妊娠结果相比能否改善患者妊娠结果El-Zibdeh MY, presented in Hong Kong 2001.入选入选标准标准 轻轻或中度阴道流血者或中度阴道流血者 胚胎胚胎或妊娠物未见排出者或妊娠物未见排出者 无无系统性疾病或发热系统性疾病或
10、发热 超声波超声波检查结果与孕龄相符者检查结果与孕龄相符者 前瞻性前瞻性随机随机 86 例例患者患者 达芙通达芙通 10mg 口服口服, 每每日日2次次 60 例例患者接受标准治疗患者接受标准治疗 治疗治疗起自起自患者患者出现出血出现出血直至直至出血停止出血停止1周后周后治疗治疗协议协议流产流产率率对照组对照组 (15/60)流产率流产率 (%)17.425051015202530达芙通达芙通组组 (15/86)* p0.05 地屈孕酮对先兆流产妇女妊娠结局、地屈孕酮对先兆流产妇女妊娠结局、 激素水平及孕酮诱导的封闭因子激素水平及孕酮诱导的封闭因子(PIBF)浓度的影响浓度的影响研究方法：研究
11、方法：分组：分组： 治疗组：治疗组：27例先兆流产妇女连续服用地屈孕酮（例先兆流产妇女连续服用地屈孕酮（3040 mg/天）天）10天天 对照组：对照组：16例健康孕妇不接受任何治疗作为对照。例健康孕妇不接受任何治疗作为对照。观察和测定项目：（开始前和治疗观察和测定项目：（开始前和治疗10天后）天后） 血清孕酮血清孕酮 尿尿PIBF的浓度的浓度 American Journal of Reproductive ImmunologyAJRI 2005; 53:16671 表表1:1:先兆流产和正常妊娠母亲相关参数的比较先兆流产和正常妊娠母亲相关参数的比较表表2:地屈孕酮对正常妊娠和先兆流产妇女尿
12、液中地屈孕酮对正常妊娠和先兆流产妇女尿液中PIBF浓浓度的影响度的影响表表3:地屈孕酮对妊娠结局的影响地屈孕酮对妊娠结局的影响表表4:地屈孕酮对正常妊娠和先兆流产妇女血液中地屈孕酮对正常妊娠和先兆流产妇女血液中孕酮和雌二醇浓度的影响孕酮和雌二醇浓度的影响地屈孕酮对习惯性流产妇女淋巴细胞地屈孕酮对习惯性流产妇女淋巴细胞 细胞因子生成的调节细胞因子生成的调节 Raghupathy R, Mutawaa E, Makhseed M, Azizieh F, Szekeres-Bartho J: BJOG published on line 1 Mar 2005结果结果地屈孕酮能够显著地抑制地屈孕酮能够
13、显著地抑制Th1细胞因子细胞因子IFN-gamma (p= 0.0001) 和和TNF-alpha (p= 0.005)的生成。的生成。 地屈孕酮诱导地屈孕酮诱导Th2细胞因子细胞因子IL-4 (p= 0.03)和和IL-6 (p= 0.017)的生成，从而导的生成，从而导致致Th1/Th2细胞因子比率的重要转变。细胞因子比率的重要转变。孕酮受体拮抗剂米非司酮可以拮抗地屈孕酮的疗效孕酮受体拮抗剂米非司酮可以拮抗地屈孕酮的疗效,这一点提示了这一点提示了地屈孕酮是通过孕酮受体发挥作用的。地屈孕酮是通过孕酮受体发挥作用的。地屈孕酮诱导地屈孕酮诱导PIBF生成。生成。 习惯性习惯性流产流产 10mg
14、口服口服, 每日每日2次次, 直至妊娠直至妊娠20周周 先兆流产先兆流产 40mg顿服顿服后每后每8小时小时10mg直至症状缓解直至症状缓解 安全且明确的药理学特征安全且明确的药理学特征 全球超过全球超过750万例孕妇的临床成功经验万例孕妇的临床成功经验 无任何致畸效应无任何致畸效应 达芙通预防流产用法用量达芙通预防流产用法用量小结：小结：孕孕酮对酮对成功妊娠至成功妊娠至关关重要重要地屈孕地屈孕酮为酮为高活性高活性口服口服孕激素孕激素（低剂量生效）（低剂量生效）地屈孕酮能显著降低流产发生率地屈孕酮能显著降低流产发生率地屈孕地屈孕酮与酮与孕孕酮酮受体受体结结合具有高合具有高选择选择性，无雄激素活性，故性，无雄激素活性，故对对胚胎无致女胎男性化作用胚胎无致女胎男性化作用地屈孕地屈孕酮酮的抗流的抗流产产免疫免疫调节调节机制在机制在动动物物实验实验中中已得到已得到证实证实临床进一步临床进一步证证明，地屈孕明，地屈孕酮酮具有促具有促进进母胎界面母胎界面PIBFPIBF形成形成从从而而促促发发保保护护性免疫性免疫调节调节和胚胎存活和胚胎存活The Birth of Venus达芙通达芙通 为了女性健康为了女性健康
