1、液体液体血流依赖性微粒血流依赖性微粒机械阻塞机械阻塞1960s-1970s无水酒精（Ethanol）硬化剂（sclerosant）硅树脂（Silicone）Isobutyl-2-cyanoacrylateEthiblocAutologous clotGelatin sponge (gelfoam)Polyvinyl alcohol (PVA)Silk sutureCoreless guidewires1980sn-butyl cyanoacrylate凝血酶（Thrombin）Fibrillar collagen (Avitene)Detachable balloonsPushable coi
2、lsAmplatz spider1990sRadiolabelled microspheresDetachable coils2000sOnyxCalibrated spheresDrug-eluting spheresAmplatzer plug载药微球是肿瘤栓塞血流依赖性微粒的最新进展栓塞剂的发展栓塞剂的发展90Y微球微球PVAcoilGelfoamlipiodol铁磁微球铁磁微球32P-玻璃微球玻璃微球无水乙醇无水乙醇白芨白芨土贝母皂甙微囊土贝母皂甙微囊ContourSe微球微球海藻酸钠微球海藻酸钠微球丝线丝线碘油磁液碘油磁液Drug-eluting bead为了提高塞疗效为了提高塞疗效
3、改进栓塞材料和技术改进栓塞材料和技术与其它治疗手段联合与其它治疗手段联合明胶海绵颗粒（粉）明胶海绵颗粒（粉）聚乙烯醇颗粒（聚乙烯醇颗粒（PVA)PolyVinyl Alcohol particleNon Spherical Agent非载药球形栓塞微粒非载药球形栓塞微粒载药球形栓塞微粒载药球形栓塞微粒放射性栓塞微粒放射性栓塞微粒栓塞性栓塞性+靶向性栓塞性+靶向性+药物性TACETriple drug, oil emulsion, particulate常规常规TACE=药物灌注药物灌注+碘油碘油+微粒栓塞微粒栓塞药物洗脱微粒栓塞药物洗脱微粒栓塞=Callispheres载药微球载药微球化学构成
4、化学构成DC BeadDC Bead（2ml/2ml/瓶）瓶）CalliSphereCalliSphere（1g/1g/瓶，瓶，3ml3ml）HepaSphereHepaSphere(25mg/(25mg/瓶；干球）瓶；干球）微球主体聚乙烯醇（PVA）聚乙烯醇（PVA）由乙酸乙烯酯单体和丙烯酸甲酯单体构成的丙烯酸聚合物(乙烯醇-丙烯酸钠）交联基团N-丙烯酰-氨基乙醛-二甲基缩醛(NAAADA）N-丙烯酰-氨基乙醛-二甲基缩醛(NAAADA）药物结合基团2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸钠（AMPS）磺酸盐+其他基团p 国内已上市国内已上市载药微球简介载药微球简介DC Bead2004年国外上市，年
5、国外上市，2015年进入中国年进入中国每瓶每瓶2ml微球微球规格：规格：70150m、100300m、300500m、500700m被欧洲和澳洲批准加载被欧洲和澳洲批准加载阿霉素和伊立替康阿霉素和伊立替康有有标准化的操作流程标准化的操作流程，规定了栓塞终点和速率，规定了栓塞终点和速率全球文献全球文献近近200篇篇，循证医学最多证据，循证医学最多证据载药能力:阿霉素75mg/瓶伊立替康100mg/瓶释药能力：100%Lewis et al., J Vasc Interv Radiol. 2006;17(2):335-42.Embospheres first calibrated microsph
6、eres (1994)永久性栓塞微粒（Permanent）精确校准微球（Precisely calibrated） 可压缩变形的特性（Compressible）2008年在中国被批准上市三丙烯醛聚合物明胶涂层微球载药微球载药微球组成与原理组成与原理p经经交联基团交联基团NAAADA与起与起药物结合药物结合作用的基团（通常是磺酸盐）结合而成。作用的基团（通常是磺酸盐）结合而成。载药微球载药微球组成与原理组成与原理p由于磺酸基团带有负电荷，能由于磺酸基团带有负电荷，能主动结合主动结合带正电荷的药物带正电荷的药物p进入人体后，由于电位差的存在，原本加载在微球内部的药进入人体后，由于电位差的存在，原本
7、加载在微球内部的药物主动释放，在栓塞同时起到化学治疗的作用。物主动释放，在栓塞同时起到化学治疗的作用。微球的载药量取决于带负荷的（磺酸）基团有多少为什么我们需要载药微球？系统化疗系统化疗cTACEcTACEDEB-TACEDEB-TACE经动脉注射经动脉注射多柔比星多柔比星1.多柔比星多柔比星 + 碘油碘油2. 栓塞剂栓塞剂载多柔比星载多柔比星栓塞剂栓塞剂C-TACE 存在不足：药物分布栓塞微球: 柔软球形 亲水，不容易聚集均匀一致的阻塞可预期的渗透性 Round PVA: 半球形 半亲水性半均匀性阻塞靶向阻塞略差（移位）PVA: 不规则形态和大小 凝集 非均匀性阻塞常阻塞近端载药微球血管内贴
8、附好，这是PVA不能做到的精准栓塞的要求超选的要求微球直径不均匀的明胶海绵颗粒或PVA 直径校准过的微球（直径均匀一致） 理想的肿瘤栓塞剂理想的肿瘤栓塞剂n如何使化疗药物与栓塞剂真正地结合，达到精如何使化疗药物与栓塞剂真正地结合，达到精确、稳定、可控的化疗栓塞？确、稳定、可控的化疗栓塞？n如何使药物持续高浓度释放于肿瘤血管内，并如何使药物持续高浓度释放于肿瘤血管内，并 减少全身反应？减少全身反应？载药微球传递更多药物，全身毒性更少载药微球传递更多药物，全身毒性更少Varela et al. Chemoembolization of hepatocellular carcinoma with d
9、rug eluting beads reduces the systemic availability of doxorubicin. A pharmacokinetic assessment Journal of Hepatology 46 (2007) 474481Cmax (ng/mL)AUC (ng/mL/min)P平均药物剂量平均药物剂量(mg)DC Bead78.9738.3662.6 417.60.001106.4 37.2传统碘油传统碘油TACE895.66653.11532.98 295.20.00570.0 11.2血清阿霉素水平血清阿霉素水平血清阿霉素水平血清阿霉素水平多
10、柔比星洗脱多柔比星洗脱n释放峰值出现在术后3天，术后14天微球周围荧光仍然存在n药物的持续释放增加了肿瘤细胞的坏死Gupta et al. Cardiovasc Intervent Radiol 2011;34(5):1021-30DCB治疗优势治疗优势DC Bead持续洗脱的阿霉素在肝组织中处于细胞毒水平的浓度可持续36天Namur et al., J Hepatol. 2011;55(6):1332-8.Namur et al. International Liver Cancer Association meeting in Chicago. 2008.TissCDOXO (M)文献报道
11、的可加载药物种类：文献报道的可加载药物种类：p 蒽环类药物：阿霉素、表阿霉素、柔红霉素蒽环类药物：阿霉素、表阿霉素、柔红霉素p 伊立替康、拓扑替康伊立替康、拓扑替康p 靶向药物：靶向药物：(I 、II期临床试验）期临床试验） 舒尼替尼舒尼替尼 索拉非尼索拉非尼 阿瓦斯丁（单克隆抗体）阿瓦斯丁（单克隆抗体）p 铂类铂类: 证据不足证据不足仅仅2008年的年的1篇纳入篇纳入15名患者（名患者（8例例mCRC、7例例ICC）的单中心研究提到加载奥沙利）的单中心研究提到加载奥沙利铂仅铂仅2015年年1篇日文文献提到加载顺铂尚无任何药代动力学实验篇日文文献提到加载顺铂尚无任何药代动力学实验药物种类药物种
12、类DC BeadSunitinibIn Vivo SorafinibIn Vitro AvastinIn VitroPlatinum(-)1. Fuchs K et al. JVIR, 2014 Mar;25(3):379-87, 387.e1-2. 2. 王志军. 联合经导管动脉栓塞术和分子靶向制剂治疗肝癌的基础研究. 3. Sakr OS et al. J Control Release. 2016 Feb 28;224:199-207. doi: 10.1016/j.jconrel.2016.01.010. Epub 2016 Jan 11.4. Poggi G et al. Antic
13、ancer Res. 2008 Nov-Dec;28(6B):3835-42.5. Kennoki N et al. Gan To Kagaku Ryoho. 2015 Nov;42(12):1827-9.载药微球载药微球药物加载种类药物加载种类DC Bead vs. cTACEDC BeadDC Bead比传统碘油比传统碘油TACETACE传递传递11.511.5倍的阿霉素至肿瘤组织中倍的阿霉素至肿瘤组织中Hong et al., Clin Cancer Res. 2006;12(8):2563-7.Doxorubicin Max concentration in the Tumour (n
14、mol/g)Doxorubicin Concentration in the TumourDC Bead vs. cTACEDC Bead比cTACE可获得较低的血浆阿霉素浓度Doxorubicin pharmacokinetics in PlasmaDoxorubicin Cmax in Plasma (mol/L)Hong et al., Clin Cancer Res. 2006;12(8):2563-7.阿霉素在血清中浓度DC Bead显著降低副反应显著降低副反应DCBDCBeadead显著减少阿霉素相关毒副反显著减少阿霉素相关毒副反应应尽管增加尽管增加30%30%阿霉素剂量阿霉素剂量
15、Lammer et al. Prospective randomized study of doxorubicin-eluting-bead embolization in the treatment of hepatocellular carcinoma: results of the PRECISION V Study Cardiovasc Intervent Radiol (2010) 33;41-52DC BeadcTACE脱发黏膜炎骨髓抑制皮肤褪色DC Bead对肝功能的保护对肝功能的保护PRECISION V Clinical Study Final Results. Data o
16、n file at BTG International Ltd研究证明DC Bead对正常肝脏毒性更小。经验：小肝癌效果好经验：小肝癌效果好白血病患者6个月复查个月复查6个月随访结果个月随访结果二次栓塞后造影（均主干保留）第一次第五次第五次术后随访第五次术后随访第五次术后随访第五次术后随访术前术前术前术前AFP = 208 ng/mLAFP 40 ng/mL术前：左右叶肝癌术前：左右叶肝癌术中血管造影显示多血管术中血管造影显示多血管术中术中Carm CT：尽管多血管，染色轻：尽管多血管，染色轻术后术后1个月随访：不完全坏死个月随访：不完全坏死术前术前MRI增强增强术中继续栓塞右肝癌，并左侧肝癌
17、术中术中Carm术后6个月随访，右叶继续坏死，左叶不全坏死经验3：经验性栓塞对病变有效经验性栓塞（Empiric embolization）是指血管造影并没有明确肿瘤证据，仅根据临床判断对所属解剖动脉进行栓塞，即所谓的“盲栓”（“blind” embolization）尽管左侧不明显，仍然进行经验性栓塞：左肝外侧段动脉尽管左侧不明显，仍然进行经验性栓塞：左肝外侧段动脉经验：1. 少血管病变，经验栓塞有效2. 病灶小，效果好？DEB栓塞后随访1个月DEB栓塞后随访6个月经验：DEB-TACE小肝癌一次栓塞后，潜在保持相对时间长的疗效 在不移动病在不移动病人的情况下人的情况下- 选择性动脉造影，静
18、脉造影- 高病变的对比度- 3D重建：横断面、冠状面、矢状面等多平面重建（MPR）影像容积再现（VR）、最大密度投影（MIP）和遮蔽表面术中或术后扫描可以判定是否继续或技术是否成功术前：染色90%术中栓塞术后1个月复查术中术中Carm-CT扫描显示栓塞剂完全进入病灶内扫描显示栓塞剂完全进入病灶内滋养动脉多，超选择导管困难栓塞一个病灶后栓塞一个病灶后有两个病灶栓塞第一个病灶30天复查，第一个病灶坏死天复查，第一个病灶坏死仍有第二个病灶仍有第二个病灶栓塞第二个病灶下腔静脉瘤栓染色明显减少，瘤栓略缩小下腔静脉瘤栓染色明显减少，瘤栓略缩小术前肝动脉造影未见肿瘤染色肝动脉造影未见肿瘤染色选择性膈下动脉造
19、影1个月后复查个月后复查DEB-TACE对膈肌损伤？经验：潜在安全技术标准：不在于你把血管栓死，而在于你能否将规定的栓塞剂量全部注入技术成功经验：尽管技术满意，但客观有效不一定满意微球疗效微球疗效n欧洲5个国家共19个中心开展的前瞻性随机对照研究，比较DEB-TACE 与C-TACE治疗肝癌的疗效及安全性。n纳入212 个不可切除的肝癌患者（Child-Pugh A/B， 大肿块或多结节,不可切除, N0, M0 ）；纳入统计病例数为：DEB-TACE 治疗（93例），c-TACE 治疗（108例）。Cardiovasc Intervent Radiol 2010; 33:4152DC/LC
20、Bead- DC/LC Bead- PRECISION （I 级证据）级证据）n在较晚期患者（Child-Pugh B 级、体能评分1 分、双叶病灶或根治术后复发性肝癌）中，DEB-TACE 组表现出了更高的完全缓解率（25.4%比13.9%，P=0.091）、客观缓解率（52.4%比34.7%，P=0.038）及疾病控制率（63.5%比44.4%，P=0.026）。nDEB-TACE 显著降低了严重肝毒性（P0.001）及阿霉素相关的不良反应发生率（P=0.0001）。n该项研究显示DEB-TACE 治疗肝细胞癌安全、有效，对于较晚期肝癌患者更具优势。DEB-TACE OS相关研究相关研究T
21、ransarterial Chemoembolization of Child-A hepatocellular carcinoma: Drug-eluting bead TACE (DEB TACE) vs. TACE with Cisplatin/Lipiodol (cTACE)； Med Sci Monit. 2011; 17(4): CR189CR195.总体OS：P=0.011-2年的年的OS优于优于C-TACE1年年OS:P=0.0072年年OS:P=0.00033年年OS:P=0.11DC/LC Bead 5DC/LC Bead 5年生存分析年生存分析Cardiovasc Int
22、ervent Radiol 2012; 35: 1119-28 Cardiovasc Intervent Radiol 2012; 35: 1119-28 n该该meta分析涵盖了分析涵盖了7组临床研究，共组临床研究，共700名参加患者。名参加患者。n其中包括两组前瞻性的随机对照试验其中包括两组前瞻性的随机对照试验(RCTs)Journal of Gastroenterology and Hepatology 2014; 29: 920925结论结论nDEB-TACE比传统比传统TACE具有更加显著的肿瘤缓解效果。具有更加显著的肿瘤缓解效果。nDEB-TACE的的1年及年及2年生存率明显提高。
23、年生存率明显提高。n 两组的不良副反应发生率无明显差异，表明两组的不良副反应发生率无明显差异，表明DEB-TACE 和传统和传统TACE具有同样的安全性。具有同样的安全性。nDoes DEB-TACE Improve the management of Patients with HCC？n5 Studies : 3 RCT、2 case-control n对于较晚期肝癌对于较晚期肝癌DEB-TACE优于优于C-TACE PLOS One 2014 (9), 8:1-5World J Gastroenterol. Sep 14, 2013; 19(34): 56225632.3 3、一致性和重复性水平高，为、一致性和重复性水平高，为HCCHCC标准化治疗的实标准化治疗的实现提供了可能。现提供了可能。DEB-TACE 技术标准，保留供血主干，仅对肿瘤血管去血管化。减少并发症栓塞终点：栓塞造影剂在3-5个心跳后在主干消失
