1、特殊人群的临床用药什么是特殊人群？1.老年人老年人2.妊娠期及哺乳期妇女妊娠期及哺乳期妇女第一节第一节 老年人与安全用药老年人与安全用药一、概述l全球186个国家有68个已进入老年型社会；l预计2020年全球60岁以上老年人达10亿；l中国60岁以上老年人为1.34亿，占世界的21.34%；l美国65岁以上老年人，2/3的人正在服药；l人口老龄化问题凸显及老年人用药的特殊性和复杂性，使老年人合理用药的研究和实践成为必需。二、老年人生理改变1 1、神经系统结构与功能的改变、神经系统结构与功能的改变 神神经冲动传递速度减慢、脑血流量减少，脑代经冲动传递速度减慢、脑血流量减少，脑代谢明显降低，脑耗氧
2、率下降，脑血管阻力增加。谢明显降低，脑耗氧率下降，脑血管阻力增加。2 2、心血管系统功能的改变、心血管系统功能的改变 老年人易发生直立性低血压老年人易发生直立性低血压 肾与肝的血流减少（从肾与肝的血流减少（从3030岁至岁至8080岁下降岁下降18%18%）3 3、呼吸系统功能的改变、呼吸系统功能的改变 减弱减弱4 4、消化系统功能的改变、消化系统功能的改变 排空减慢，消化力减弱排空减慢，消化力减弱 5 5、泌尿系统功能的改变、泌尿系统功能的改变 肾小球滤过功能下降肾小球滤过功能下降 肾小管的分泌能力和重吸收能力亦下降肾小管的分泌能力和重吸收能力亦下降6 6、内分泌系统功能的改变、内分泌系统功
3、能的改变 老年人对葡萄糖和胰岛素的耐受力均下降老年人对葡萄糖和胰岛素的耐受力均下降 7 7、免疫、免疫功能功能 下下降降（1 1）城市：城市：高血压、冠心病、高血脂血症、慢高血压、冠心病、高血脂血症、慢性支气管炎、脑血栓病、糖尿病及恶性肿瘤等。性支气管炎、脑血栓病、糖尿病及恶性肿瘤等。 农村农村: :慢性支气管炎、肺气肿、慢性胃炎、慢性支气管炎、肺气肿、慢性胃炎、消化性溃疡、风湿性类风湿性关节炎等。消化性溃疡、风湿性类风湿性关节炎等。（2 2）导致老年人死亡的主要疾病）导致老年人死亡的主要疾病 按系统按系统: :心血管疾病、恶性肿瘤、脑血管疾心血管疾病、恶性肿瘤、脑血管疾病及呼吸系统疾病；病及
4、呼吸系统疾病； 按单个疾病按单个疾病: :恶性肿瘤、冠心病、肺心病、脑恶性肿瘤、冠心病、肺心病、脑血管栓形成及脑出血。血管栓形成及脑出血。三、老年人易患疾病(1)(1)吸收吸收 胃胃PHPH值升高：值升高：遇酸不稳定药物失活减少 胃肠道血流减少：药物胃肠道血流减少：药物吸收减慢、减少 胃肠道粘膜萎缩：胃肠道粘膜萎缩：吸收减少 胃张力和运动性降低：胃张力和运动性降低：达峰时间延长，AUC不变四、老四、老年期药动学特点年期药动学特点速度速度 程度程度(2)分布分布 肌肉减少，脂肪增加肌肉减少，脂肪增加： 脂溶性药物分布增加，消除减慢脂溶性药物分布增加，消除减慢, ,如地西泮、利多如地西泮、利多卡因
5、等卡因等; ;水溶性药物血中浓度增加水溶性药物血中浓度增加, ,如水杨酸钠、苯妥英如水杨酸钠、苯妥英钠、吗啡、钙拮抗剂等。钠、吗啡、钙拮抗剂等。 血浆蛋白减少，结合力下降血浆蛋白减少，结合力下降（下降约（下降约20%20%）: : 与蛋白高度结合的药物在血浆内的游离部分增加。与蛋白高度结合的药物在血浆内的游离部分增加。高血浆蛋白结合率的药物如华法林、甲氨蝶呤、氯丙嗪、高血浆蛋白结合率的药物如华法林、甲氨蝶呤、氯丙嗪、苯妥英钠、普萘洛尔、奎尼丁、洋地黄毒苷等。苯妥英钠、普萘洛尔、奎尼丁、洋地黄毒苷等。 1.机体组成成分变化的影响机体组成成分变化的影响机体组分的变化组 分 25岁 75岁 变化率(
6、)组织组织 40 47 +17.5 脂肪 1515 3030 +100+100 骨 8 5 -16.7 其他组织 17 12 -29体液体液 6060 5353 -11.7-11.7 细胞内液 40 33 -17.5 细胞外液 20 20 0 血液 8 7.5 - 6.2血浆血浆白白蛋白蛋白 40g/L 30g/L -2540g/L 30g/L -25(3)代谢代谢 肝实质减少，代谢酶活力下降，药物代谢减慢肝实质减少，代谢酶活力下降，药物代谢减慢 老年人使用巴比妥类、地西泮、苯妥英钠、阿替老年人使用巴比妥类、地西泮、苯妥英钠、阿替洛尔等药物时，由于经肝代谢减慢、半衰期延长，血药洛尔等药物时，由
7、于经肝代谢减慢、半衰期延长，血药浓度增高，易出现毒性。浓度增高，易出现毒性。 有些药物必须经过肝转化才具有药理作用，如可的有些药物必须经过肝转化才具有药理作用，如可的松，老年人选氢化可的松。松，老年人选氢化可的松。 生物转化的第一步（氧化、还原、水解）过程生物转化的第一步（氧化、还原、水解）过程随年龄增长而减慢。随年龄增长而减慢。如青壮年异戊巴比妥钠的氧化如青壮年异戊巴比妥钠的氧化约约25%，老年人为，老年人为13%；用等量异戊巴比妥钠，老；用等量异戊巴比妥钠，老年人血药浓度较青年人约高年人血药浓度较青年人约高1倍。青年人保太松的倍。青年人保太松的半衰期为半衰期为81h，老年人为，老年人为10
8、5h。 生物转化的第二步生物转化的第二步(结合结合)过程无明显变化过程无明显变化； 如老年人对异烟肼的乙酰化作用不因年龄如老年人对异烟肼的乙酰化作用不因年龄增加而改变，对氯羟安定、去甲羟安定、扑热增加而改变，对氯羟安定、去甲羟安定、扑热息痛的葡萄糖醛酸化作用仅略有下降。息痛的葡萄糖醛酸化作用仅略有下降。主要经肝代谢的药物主要经肝代谢的药物利多卡因利多卡因 心得安心得安 保泰松保泰松 氨基比林氨基比林苯巴比妥苯巴比妥 异烟肼异烟肼 氨茶碱氨茶碱 吗啡吗啡 安定安定柳胺苄心定柳胺苄心定 度冷丁度冷丁 丙咪嗪丙咪嗪 硝酸酯类硝酸酯类 (4)(4)排泄排泄 肾血流量和肾小球滤过率减少，肾清除药物能肾血
9、流量和肾小球滤过率减少，肾清除药物能力下降。力下降。 老年人使用主要以原型经肾排泄的药物如氨基糖老年人使用主要以原型经肾排泄的药物如氨基糖苷类抗生素、苯巴比妥、头孢菌素、普萘洛尔、双胍类苷类抗生素、苯巴比妥、头孢菌素、普萘洛尔、双胍类降糖药物时清除减慢。血药浓度增加，易蓄积中毒降糖药物时清除减慢。血药浓度增加，易蓄积中毒。 血肌酐，肌酐清除率血肌酐，肌酐清除率 主要经肾排泄的药物主要经肾排泄的药物氨基甙类抗生素氨基甙类抗生素 万古霉素万古霉素 可乐宁可乐宁青霉素类抗生素青霉素类抗生素 乙胺嘧啶乙胺嘧啶 利尿药利尿药四环素四环素 TMP TMP 氯喹氯喹 地高辛地高辛 头孢菌素类抗生素头孢菌素类
10、抗生素 西米替丁西米替丁 普鲁卡因胺普鲁卡因胺磺胺嘧啶磺胺嘧啶 乙胺丁醇乙胺丁醇 新斯的明新斯的明 如老年人肌注青霉素万单位后如老年人肌注青霉素万单位后 . .小时，岁组的药物血浓是小时，岁组的药物血浓是岁组的倍。岁组的倍。五、 老年期药效学特点l1. 神经系统结构和功能的改变对药物效神经系统结构和功能的改变对药物效应的影响应的影响l脑萎缩、神经递质和相应的受体脑萎缩、神经递质和相应的受体，记忆，记忆力下降，常发生误服漏服现象，影响药力下降，常发生误服漏服现象，影响药物的疗效。物的疗效。l老年人对中枢抑制药反应敏感，能引起老年人对中枢抑制药反应敏感，能引起更多的不良反应，如地西泮、硝西泮、更多
11、的不良反应，如地西泮、硝西泮、氯氮卓、巴比妥类、抗胆碱药、利血平、氯氮卓、巴比妥类、抗胆碱药、利血平、氯丙嗪、镇痛药和非甾体类抗炎药。氯丙嗪、镇痛药和非甾体类抗炎药。l2心血管系统功能改变对药物疗效的影响心血管系统功能改变对药物疗效的影响 l 心功能下降，各器官供血下降，机体对内外心功能下降，各器官供血下降，机体对内外环境变化的反应性降低。环境变化的反应性降低。l 心脏的心脏的受体数量减少，反应性降低，对受体数量减少，反应性降低，对受受体敏感性却提高，使体敏感性却提高，使/比例下降，因此给予扩比例下降，因此给予扩血管药、利尿药易产生体位性低血压；使用升血管药、利尿药易产生体位性低血压；使用升压
12、药物有血管破裂危险。压药物有血管破裂危险。l 血流缓慢，血液粘稠度增加，又易致小血栓血流缓慢，血液粘稠度增加，又易致小血栓形成。形成。l老年机体对洋地黄等强心苷类药物反应敏老年机体对洋地黄等强心苷类药物反应敏感，尤其伴有肾功能减退易致出现药物中感，尤其伴有肾功能减退易致出现药物中毒。毒。l 对抗心律失常药物反应也有变化，如奎对抗心律失常药物反应也有变化，如奎尼丁对起博点的抑制作用随年龄的增加而尼丁对起博点的抑制作用随年龄的增加而加强，对心室肌的抑制作用则随年龄增加加强，对心室肌的抑制作用则随年龄增加而减弱。而减弱。l3老年内分泌改变对药物效应影响老年内分泌改变对药物效应影响 l激素、受体减少，
13、效应也发生相应的改变。激素、受体减少，效应也发生相应的改变。六、 老年人药源性疾病u据统计，约据统计，约1/31/3因药物原因而住院因药物原因而住院治疗的病人治疗的病人和约和约1/21/2药源性死亡的病人药源性死亡的病人都发生在年龄都发生在年龄超过超过6060岁的老人岁的老人；u易发生药源性疾病原因：易发生药源性疾病原因： 剂剂量偏大量偏大, ,个体差异大个体差异大 多多病及多药物治疗病及多药物治疗:1-5:1-5种药物，种药物，ADR 3.4%ADR 3.4%； 6 6种以上增加至种以上增加至24.7% 24.7% 依从性差：用药依从性仅依从性差：用药依从性仅59%59%u老年人药源性疾病常
14、见症状老年人药源性疾病常见症状 过敏反应：免疫系统和功能改变，易发生 直立性低血压：压力感受器敏感性降压力感受器敏感性降低，低， 吩吩噻嗪噻嗪类、三类、三环类环类抗抑抗抑郁药，利尿药，血郁药，利尿药，血管扩管扩 张药和张药和苯苯二氮类药物时 肾毒性：老年人由于肾动脉硬化、肾血流减少、肾单位数量及 大小减少，使得肾功能有所减退，不仅使许多经肾排泄 的药物易产生蓄积中毒，而且许多药物会对肾造成损害。 如氨基糖苷类抗生素、万古霉素、多粘菌素、头孢菌素、抗 癌药物、非甾体抗炎药物等，一旦选用则应减量或延长间隔 时间并密切监测肾功能的变化。心律失常：窦房结内起搏细胞数日减少，窦房结内固有节律性降低， 心
15、室中隔上部纤维化引起传导系统障碍。 七、 老年人用药的注意点：u有效性和安全性：有效性和安全性：老年人药物治疗的老年人药物治疗的效益效益/ /风风险比不理想险比不理想，即不良反应的危险性增加，必须，即不良反应的危险性增加，必须用疗效确切且毒性最低的药物用疗效确切且毒性最低的药物u剂量剂量：生物利用度伴随年龄而增加，口服负荷生物利用度伴随年龄而增加，口服负荷剂量需降低剂量需降低。一般情况下，使用。一般情况下，使用治疗指数低治疗指数低（安全性差）的药物时（安全性差）的药物时，老年人开始剂量约为老年人开始剂量约为成人的成人的1/3-1/21/3-1/2u给药方案给药方案：多药合用、给药次数频繁及剂量
16、变：多药合用、给药次数频繁及剂量变换会降低病人依从性，应换会降低病人依从性，应尽量减少老年人用药尽量减少老年人用药的数目及用药的数目及用药次数，以增加依从性；次数，以增加依从性；u药物价格药物价格：依赖固定收入的老年人的一项重大：依赖固定收入的老年人的一项重大经济负担，经济负担，优先使用相对廉价药品优先使用相对廉价药品。u病人依从性病人依从性：用药次数、剂量和间隔时间不能：用药次数、剂量和间隔时间不能随意变动，更不能随意加服其他药。随意变动，更不能随意加服其他药。u老年人疾病较多，老年人疾病较多，难以区分是来自于疾病还是来源于药难以区分是来自于疾病还是来源于药物不良反应物不良反应，因而对药物不
17、良反应的诊断和处理更为复，因而对药物不良反应的诊断和处理更为复杂。杂。 例如：氨基糖苷类药物引起的急性肾衰例如：氨基糖苷类药物引起的急性肾衰vsvs慢性肾衰慢性肾衰 非甾体类抗炎药引起的血压升高非甾体类抗炎药引起的血压升高vsvs高血压高血压 皮质激素和利尿药引起的高血糖皮质激素和利尿药引起的高血糖vsvs糖尿病糖尿病u 用药原则： （1 1）用药应有合理的指征；）用药应有合理的指征； （2 2）药物剂量个体化：衰老进程和个体差异较大；）药物剂量个体化：衰老进程和个体差异较大； （3 3）小剂量开始治疗（特别对于治疗指数低的药物），注意监）小剂量开始治疗（特别对于治疗指数低的药物），注意监测血
18、药浓度；测血药浓度； （4 4）警惕药物相互作用，了解病人服用的其他药物；）警惕药物相互作用，了解病人服用的其他药物； （5 5）简化治疗方案，设定合理的服药时间并减少服药次数。）简化治疗方案，设定合理的服药时间并减少服药次数。八、 老年人用药的原则九、 老年人常用药物举例u抗高血压药：抗高血压药：利尿药和长效二氢吡啶类钙拮抗利尿药和长效二氢吡啶类钙拮抗剂（如剂（如氨氯地平、非洛地平等）氨氯地平、非洛地平等）首选首选，后者可减少老年人心，后者可减少老年人心血管事件发生率，若伴心绞痛则更有效；但老年人心血管事件发生率，若伴心绞痛则更有效；但老年人心律失常、律失常、2 2型糖尿病和痛风发病率高，应
19、注意利尿剂型糖尿病和痛风发病率高，应注意利尿剂药物带来的低血钾、高血糖及高尿酸血症；药物带来的低血钾、高血糖及高尿酸血症；u抗心律失常药：具有正常血清肌酐水平的老年病人抗心律失常药：具有正常血清肌酐水平的老年病人地地高辛清除率降低高辛清除率降低50%50%，剂量须降低（，剂量须降低（0.125mg/d0.125mg/d）并监）并监测血清地高辛水平。测血清地高辛水平。u抗凝血药：老年人对抗凝血药：老年人对华法林的敏感性增加华法林的敏感性增加，7575岁老岁老年人使用华法林易发生脑出血，年人使用华法林易发生脑出血，需降低负荷剂量需降低负荷剂量（7.5mg/d7.5mg/d）和维持剂量（）和维持剂量
20、（5mg/d5mg/d）；）；u抗帕金森病药：老年病人抗帕金森病药：老年病人左旋多巴清除率降低左旋多巴清除率降低，对，对直立性低血压和意识模糊反应敏感，直立性低血压和意识模糊反应敏感，建议早期使用建议早期使用多巴胺受体激动药并减少左旋多巴用量多巴胺受体激动药并减少左旋多巴用量，从而避免，从而避免和延缓并发症。和延缓并发症。九、 老年人常用药物举例u精神病药：老年病人敏感性增加，精神病药：老年病人敏感性增加，抗精神病药的起始剂量约为成抗精神病药的起始剂量约为成人剂量的人剂量的1/41/4；老年人对；老年人对新型非典型性抗精神病药，如奥氮平耐受新型非典型性抗精神病药，如奥氮平耐受良好良好。u镇静催
21、眠药镇静催眠药：老年人对巴比妥类敏感性增高，尽可能不用；老年人对巴比妥类敏感性增高，尽可能不用；苯二氮草类，虽亦有宿醉现象、药物依赖性等不良反应，但安全苯二氮草类，虽亦有宿醉现象、药物依赖性等不良反应，但安全范围较大，老年人适用。范围较大，老年人适用。u老老年人年人慎用长效苯二氮卓类（如氯硝安定）慎用长效苯二氮卓类（如氯硝安定），可出现体内蓄积和可出现体内蓄积和毒性增加毒性增加，导致记忆力、智力损害和共济失调而发生跌倒和骨折；，导致记忆力、智力损害和共济失调而发生跌倒和骨折；u抗抑郁药：老年人对抗抑郁药：老年人对选择性选择性5-5-羟色胺再摄取抑制剂的肝脏消除能羟色胺再摄取抑制剂的肝脏消除能力
22、降低，起始剂量应减少为力降低，起始剂量应减少为50%50%；u降血糖药：降血糖药：磺脲类引起低血糖反应的风险随着年龄增加磺脲类引起低血糖反应的风险随着年龄增加而增加而增加。u非甾体类抗炎药：可引起老年人非甾体类抗炎药：可引起老年人不可逆性肾损伤不可逆性肾损伤，监测，监测血清肌酐水平；血清肌酐水平；COX-2COX-2抑制剂抑制剂对老年病人较安全。对老年病人较安全。u抗菌药：老年人抗菌药物的使用原则基本同年轻人，但抗菌药：老年人抗菌药物的使用原则基本同年轻人，但必须考虑细菌生态学和肾功能降低的影响。必须考虑细菌生态学和肾功能降低的影响。思考题思考题l1、老年人药动学的特点是什么？、老年人药动学的
23、特点是什么？l2、简述老年人用药的基本原则、简述老年人用药的基本原则。第二节 妊娠期及哺乳期用药 孕妇用药的统计情况，平均3-4种，甚至可达10种：u 焦虑、烦燥镇静、安眠药u 环境污染、流产先兆保胎药u 感染、感冒抗生素u 妊娠高血压降压、利尿药u 妊娠糖尿病降糖药孕妇用药著名的“反应停”事件l20世纪60年代，著名的“反应停”事件，动物无致死量， “无毒性”镇静剂，1957西德上市，在欧洲被广泛用于妊娠反应，1961年报告与海豹肢畸胎有关（妊娠4-6周100mg即致），59-62年发生10000余例。“反应停”事件与“海豹肢”畸形“反应停”事件始末1957年德国公司作为镇静催眠剂上市；“反
24、应停”风靡欧洲各国和加拿大，联邦德国一个月卖出了一吨；美国一家小制药公司梅里尔公司获得“反应停”的经销权，于1960年向FDA提出上市销售的申请；负责审批该项申请的是刚到FDA工作的弗兰西斯凯尔西；她发现，“反应停”对人有非常好的催眠作用，但动物催眠效果不明显；凯尔西坚持要有更多的研究数据；梅里尔公司的不满；澳大利亚产科医生威廉麦克布里德在英国柳叶刀杂志上报告“反应停”能导致婴儿畸形。从1961年11月起，“反应停”在世界各国陆续被强制撤回；梅里尔公司也撤回了申请；研发“反应停”的德国公司被迫倒闭；肯尼迪总统于1962年8月2日授予她总统勋章。弗兰西斯凯尔西一、药物动力学1.孕妇的药物动力学（
25、1）药物的口服消化与吸收：胎盘分泌绒毛胎盘分泌绒毛促性腺激素促性腺激素怀孕怀孕抑制胃抑制胃酸分泌酸分泌消化酶消化酶活性降活性降低低药物在胃肠药物在胃肠停留时间延停留时间延长长对药物的口服吸收对药物的口服吸收更慢而且更安全更慢而且更安全消化功消化功能减弱能减弱恶心、呕吐、食恶心、呕吐、食欲下降、喜酸欲下降、喜酸（2）注射药物吸收：血液量大大血液量大大增加增加妊妊娠娠晚晚期期下肢静下肢静脉血液脉血液回流不回流不畅畅影响药物影响药物经皮下或经皮下或肌内注射肌内注射的吸收的吸收胎儿和增大胎儿和增大的子宫压迫的子宫压迫盆腔静脉和盆腔静脉和髂静脉髂静脉如需快速如需快速起效者应起效者应静脉注射静脉注射（3）
26、药物分布：血容量增加，血容量增加，最高可增加最高可增加50%50%孕妇孕妇血浆药血浆药物被稀物被稀释释需提高需提高药物需药物需要量要量（4）药物与蛋白结合：血容量增加血容量增加孕妇孕妇单位体单位体积血清积血清蛋白含蛋白含量降低量降低低血清低血清蛋白血蛋白血症症结合型结合型药物减药物减少少血内游血内游离药物离药物增多增多到组织和胎到组织和胎盘的药物增盘的药物增加加对于蛋白对于蛋白结合率高结合率高的药物而的药物而言：妊娠言：妊娠期用药效期用药效率增加率增加如：地西泮、苯巴比妥、地塞米松等游离型药物增加如：地西泮、苯巴比妥、地塞米松等游离型药物增加（5）药物代谢）药物代谢： 妊娠影响药物代谢复杂，不
27、同的药物可能妊娠影响药物代谢复杂，不同的药物可能产生不同结果，如代谢增加、降低或不变产生不同结果，如代谢增加、降低或不变（6）药物的排出）药物的排出：肾血流量肾血流量增加增加25-25-50%50%孕妇孕妇药物从药物从肾脏的肾脏的排泄加排泄加速速肾小球滤肾小球滤过虑增加过虑增加50%50%2.胎盘与药物转运（1）转运部位：几乎所有药物都能透过胎盘，转运到胎儿体内，也能从胎儿转运到母体，转运部位在胎盘的血管合体膜（VEM）。胎盘绒毛胎盘绒毛面积面积成正成正比比药物交药物交换的速换的速度度药物转药物转运加速运加速胎盘厚度胎盘厚度成反比成反比妊娠晚妊娠晚期期VEMVEM厚度厚度为早期为早期1/101
28、/10绒毛面积绒毛面积约为中期约为中期1212倍倍（2）影响因素：分子量小血浆蛋白结合率低非离子化程度高脂溶度高容易透过胎盘2. 胎盘与药物转运非离子型药物可以自由穿透，而离子型药物就被限制在膜的一侧，这种现象称为离子障（ion trapping）。 （1）药物吸收：3、胎儿药理特点主要通过胎盘其次吞咽羊水（5-70ml/小时）皮肤吸收（2 2）药物分布：）药物分布：正常时正常时药物在药物在胎儿体胎儿体内分布内分布与胎儿与胎儿血液循血液循环一致环一致缺氧时缺氧时分布于血流量分布于血流量大的脑和肝脏大的脑和肝脏主要分布于主要分布于脑脑（3 3）药物代谢和排泄：）药物代谢和排泄：肾脏发肾脏发育不完
29、育不完全全对药物解毒能对药物解毒能力低力低通过胎通过胎盘盘经母体排泄经母体排泄和解毒药物和解毒药物肝药物肝药物酶系统酶系统发育不发育不完全完全排泄缓排泄缓慢慢易蓄积易蓄积中毒中毒易中易中毒毒胎儿胎儿二. 药物的不良影响（1 1）药物的性质：）药物的性质：脂溶性高脂溶性高易透过胎盘易透过胎盘离子化程度高离子化程度高不易透过胎盘不易透过胎盘分子量小分子量小易透过胎盘易透过胎盘（2 2）药物的剂量：）药物的剂量：剂量大剂量大重复使用重复使用持续时间长持续时间长造成胎儿损害，甚至死亡造成胎儿损害，甚至死亡（3）药物的亲和性：由于遗传异质的存在，人与人之间，人与动物之间的药物亲和性可能存在很大差异。 如
30、“反应停”事件，人比小鼠敏感60倍，比大鼠敏感100倍，比狗敏感200倍，比田鼠敏感700倍；（4 4）用药时胎龄：）用药时胎龄：受精后2周内全或无胚胎早期死亡、流产不受影响、继续发育受精后3-8周内致畸高度敏感期形态异常，形成畸形9周以后功能完善期生长受限、低体重和功能行为异常三、 妊娠期用药原则（1 1）生育年龄：任何医生对育龄妇女问病史时需询问末）生育年龄：任何医生对育龄妇女问病史时需询问末次月经及是否怀孕；次月经及是否怀孕；（2 2）用药需有明确适应症，如非必要，尽量不用；）用药需有明确适应症，如非必要，尽量不用；（3 3）明确妊娠周数，最好能在妊娠足）明确妊娠周数，最好能在妊娠足4
31、4个月后开始用药；个月后开始用药；（4 4）杜绝孕妇自服药；）杜绝孕妇自服药；（5 5）孕妇患病，必须服药时，应选取有效且对胎儿安全孕妇患病，必须服药时，应选取有效且对胎儿安全的药物，根据的药物，根据FDAFDA分级分级ABCDXABCDX级；级；（6 6）尽量避免使用新药）尽量避免使用新药（7 7）早孕期间服用过明显致畸的药物应考虑终止妊娠）早孕期间服用过明显致畸的药物应考虑终止妊娠FDA FDA 将药品安全性分类：将药品安全性分类：A A ：在：在早期妊娠妇女中未显示对胎儿有危险早期妊娠妇女中未显示对胎儿有危险( ( 并并在中、晚期妊娠中亦无危险的证据在中、晚期妊娠中亦无危险的证据) )
32、，可能对，可能对胎儿的伤害极小。胎儿的伤害极小。 分分类类A A等级的药物极少，维生素属于此类药物等级的药物极少，维生素属于此类药物，如各种维生素如各种维生素B B、C C等，但是在正常范围剂量的等，但是在正常范围剂量的维生素维生素A A是是A A类药物，而大剂量的维生素类药物，而大剂量的维生素A A，每，每日剂量日剂量2 2万万IUIU，即可致畸，而成为，即可致畸，而成为X X类药物。类药物。B B：在动物生殖试验中并未显示对胎儿的危险，：在动物生殖试验中并未显示对胎儿的危险，但无孕妇的对照组，或对动物生殖试验显示有但无孕妇的对照组，或对动物生殖试验显示有副反应副反应( ( 较不育为轻较不育
33、为轻) ) ，但在早孕妇女中并不但在早孕妇女中并不能肯定其副反应能肯定其副反应( ( 并在中、晚期妊娠亦无危险并在中、晚期妊娠亦无危险的证据的证据) ) 。 分类分类B B等级的药物亦不很多，日常用的抗生等级的药物亦不很多，日常用的抗生素如素如所有的青霉素族及绝大多数的头孢菌素类所有的青霉素族及绝大多数的头孢菌素类药物都是药物都是B B 类药物。类药物。C C：在动物的研究中证实对胎儿有副反应在动物的研究中证实对胎儿有副反应( (致畸或致畸或使胚胎致死或其他使胚胎致死或其他) )，但在孕妇研究中无可以利，但在孕妇研究中无可以利用的资料。药物仅在权衡对胎儿的利大于弊时用的资料。药物仅在权衡对胎儿
34、的利大于弊时给予。给予。 分类分类C C 等级的药物等级的药物是较多的是较多的。这一类药物或。这一类药物或者问世时间不够长或者较少在孕妇中应用，主者问世时间不够长或者较少在孕妇中应用，主要在早期妊娠对胎儿是否会造成损害尚无报道，要在早期妊娠对胎儿是否会造成损害尚无报道，故难以有比较确切的结论故难以有比较确切的结论。D D：对：对人类胎儿的危险有肯定的证据人类胎儿的危险有肯定的证据，但尽管有，但尽管有害，对孕妇需肯定其有利，方予应用害，对孕妇需肯定其有利，方予应用( ( 如对如对生命垂危或疾病严重而无法应用较安全的药生命垂危或疾病严重而无法应用较安全的药物或药物无效物或药物无效) ) 。 抗肿瘤
35、药几乎都是抗肿瘤药几乎都是D D类药。类药。 X X：动物或人的研究中已证实可使胎儿异常，或基于人类：动物或人的研究中已证实可使胎儿异常，或基于人类的经验知其对胎儿有危险，对人或对两者均有害，而的经验知其对胎儿有危险，对人或对两者均有害，而且且该药物对孕妇的应用，其危险明显地大于任何有益该药物对孕妇的应用，其危险明显地大于任何有益之处之处。该药禁用于已妊娠或将妊娠的妇女。该药禁用于已妊娠或将妊娠的妇女。 在常用药物中此类药物并不多，但因致畸率高，或在常用药物中此类药物并不多，但因致畸率高，或对胎儿危害很大，孕前期及孕期禁用。此中最为出名对胎儿危害很大，孕前期及孕期禁用。此中最为出名的是的是酞胺
36、哌啶酮酞胺哌啶酮( (反应停反应停) )；过去人们常用的；过去人们常用的性激素已性激素已烯雌酚烯雌酚，上个世纪的，上个世纪的5050年代初曾被用以治疗先兆流产，年代初曾被用以治疗先兆流产，结果发现子代的女性在结果发现子代的女性在6 62626岁间可以岁间可以发生阴道腺病发生阴道腺病或阴道透明细胞癌或阴道透明细胞癌，其后果是严重的，故属，其后果是严重的，故属X X类药。类药。维生素维生素A A大剂量口服也可致畸，也是大剂量口服也可致畸，也是X X类药物类药物。妊娠期禁忌的中成药 妊娠期禁用的中成药包括：速效救心丸、复妊娠期禁用的中成药包括：速效救心丸、复方丹参滴丸、心可舒片、麝香保心丸、诺迪康、
37、方丹参滴丸、心可舒片、麝香保心丸、诺迪康、苏合香丸、冠心苏合丸、小青龙颗粒、牛黄解苏合香丸、冠心苏合丸、小青龙颗粒、牛黄解毒片、木瓜丸、小金丸、小活络丸、开胸顺气毒片、木瓜丸、小金丸、小活络丸、开胸顺气丸、木瓜丸、七厘散、九气拈痛丸、大黄蛰虫丸、木瓜丸、七厘散、九气拈痛丸、大黄蛰虫丸、当归龙荟丸、紫雪、活血止痛散、益母草丸、当归龙荟丸、紫雪、活血止痛散、益母草膏、跌打丸等膏、跌打丸等。四、妊娠期用药注意点(1) (1) 妊娠期用药，妊娠期用药，尽可能选择尽可能选择A A和和B B类药类药，避免多个药物处方。，避免多个药物处方。(2) (2) 不要只考虑到用药，应该把不要只考虑到用药，应该把注意
38、力集中到疾病上注意力集中到疾病上，因为，因为疾病可以给母亲和胎儿带来更多的危险，如糖尿病、子宫疾病可以给母亲和胎儿带来更多的危险，如糖尿病、子宫内膜感染、癫痫的惊厥发作也有致畸可能。内膜感染、癫痫的惊厥发作也有致畸可能。(3) (3) 要注意要注意早期妊娠早期妊娠是胎儿身体各部分及器官的分化阶段，是胎儿身体各部分及器官的分化阶段，药物致畸容易发生在此阶段药物致畸容易发生在此阶段，中、晚期妊娠用药的安全性，中、晚期妊娠用药的安全性增加，但某些药物，例如增加，但某些药物，例如乙醇，对胎儿的危害特别是神经乙醇，对胎儿的危害特别是神经系统，是贯穿妊娠整个阶段的。系统，是贯穿妊娠整个阶段的。 药物药物致
39、畸时间致畸时间畸形表现畸形表现抗癌药抗癌药甲氨蝶呤甲氨蝶呤妊娠早期妊娠早期头部畸形、流产（无脑儿、脑积水、腭裂）头部畸形、流产（无脑儿、脑积水、腭裂）白消安白消安妊娠早期妊娠早期多发性畸形多发性畸形苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥妊娠早期妊娠早期肾、输尿管缺损肾、输尿管缺损巯嘌呤巯嘌呤妊娠早期妊娠早期脑积水、脑膜膨出、兔唇、腭裂脑积水、脑膜膨出、兔唇、腭裂环磷酰胺环磷酰胺妊娠早期妊娠早期四肢缺陷、腭裂、外耳缺陷四肢缺陷、腭裂、外耳缺陷激素类药激素类药已烯雌酚已烯雌酚妊娠期间妊娠期间女胎出生后的阴道腺癌、男胎尿道不正常及女胎出生后的阴道腺癌、男胎尿道不正常及女胎男性化女胎男性化睾酮、孕酮睾酮、孕酮妊娠期间妊
40、娠期间女胎男性化、阴蒂增大、阴唇阴囊融合女胎男性化、阴蒂增大、阴唇阴囊融合可的松可的松妊娠早期妊娠早期腭裂、死产、早产无脑畸形腭裂、死产、早产无脑畸形抗甲状腺抗甲状腺药药甲硫氧嘧啶、丙硫甲硫氧嘧啶、丙硫氧嘧啶、甲巯咪唑氧嘧啶、甲巯咪唑等等妊娠期间妊娠期间胎儿智力低下胎儿智力低下四环素类四环素类四环素等四环素等妊娠期间妊娠期间先天性白内障、手指或肢体短小、牙齿黄染、先天性白内障、手指或肢体短小、牙齿黄染、假性脑肿瘤或死胎假性脑肿瘤或死胎镇静安定镇静安定药药沙利度胺沙利度胺妊娠早期妊娠早期短肢畸形、心脏及听器缺陷、肛门闭锁短肢畸形、心脏及听器缺陷、肛门闭锁五、哺乳期药理特点案例：案例： 贵贵州省某
41、州省某医院，母医院，母亲生育胎儿平产亲生育胎儿平产过程中实施外阴侧过程中实施外阴侧切术，术后使切术，术后使用用可待因可待因镇痛，并持镇痛，并持续母乳喂养续母乳喂养 1313天后，婴儿死亡天后，婴儿死亡可能原因：可待因可待因经母亲肝脏代经母亲肝脏代谢谢生成吗生成吗啡啡随血液循随血液循环进入乳环进入乳汁汁婴儿吸吮婴儿吸吮呼吸抑呼吸抑制制死亡死亡母亲很可能为药母亲很可能为药物代谢酶物代谢酶CYP2D6*2突变突变超快代谢者超快代谢者哺乳期药理特点哺乳期药理特点 哺乳儿每天可吸吮乳汁哺乳儿每天可吸吮乳汁800-1000ml800-1000ml，而，而几乎所有药物均可几乎所有药物均可通过血浆乳汁屏障转运
42、至乳汁通过血浆乳汁屏障转运至乳汁。（1 1）药物浓度：乳汁中药物高峰与母亲血药高峰可不一致，）药物浓度：乳汁中药物高峰与母亲血药高峰可不一致，一般比血药高峰晚出现一般比血药高峰晚出现30-12030-120分钟，消散时间延长；分钟，消散时间延长；（2 2）脂溶性：）脂溶性：脂溶性强脂溶性强的非离子型药物的非离子型药物易溶于母乳易溶于母乳的脂肪中，的脂肪中，被哺乳儿吸收；而被哺乳儿吸收；而水溶性药物难以向乳汁水溶性药物难以向乳汁转运；转运；（3 3）血浆蛋白结合率：）血浆蛋白结合率：药物与血浆蛋白结合后难以透过药物与血浆蛋白结合后难以透过生物生物膜进入乳汁，故膜进入乳汁，故蛋白结合率高蛋白结合率
43、高而游离型药物少的磺胺、苯而游离型药物少的磺胺、苯唑西林等唑西林等难以向乳汁转运难以向乳汁转运；哺乳期药理特点（4 4）分子量大小：）分子量大小：分子量分子量200卡那卡那丁氨卡那丁氨卡那庆大。庆大。氯霉素类：本身毒性较大，且因肝脏缺少葡萄糖醛酸转氯霉素类：本身毒性较大，且因肝脏缺少葡萄糖醛酸转移酶，解毒功能低下；肾脏排泄功能低下，易积蓄中毒。移酶，解毒功能低下；肾脏排泄功能低下，易积蓄中毒。可发生以呼吸功能不全、紫绀、腹胀为特点的灰婴综合可发生以呼吸功能不全、紫绀、腹胀为特点的灰婴综合征。故在孕晚期估计将于征。故在孕晚期估计将于12天周内分娩者不宜应用。天周内分娩者不宜应用。磺胺类药：较易进
44、入胎儿体内，孕早、中期用药对胎儿磺胺类药：较易进入胎儿体内，孕早、中期用药对胎儿无毒性反应。孕晚期用药，可使胎儿体内已和蛋白结合无毒性反应。孕晚期用药，可使胎儿体内已和蛋白结合的胆红素游离，使血中游离胆红素增高。的胆红素游离，使血中游离胆红素增高。抗结核药：均有轻度致畸作用。利福平和乙胺丁醇危险性较大。抗结核药：均有轻度致畸作用。利福平和乙胺丁醇危险性较大。抗真菌药：制霉菌素、克霉唑和咪康唑未见对胎儿有明显不良抗真菌药：制霉菌素、克霉唑和咪康唑未见对胎儿有明显不良反应。酮康唑对大鼠有致畸作用，故孕妇应避免使用。反应。酮康唑对大鼠有致畸作用，故孕妇应避免使用。抗病毒药：缺乏研究确证，阿昔洛韦对动
45、物无致畸作用。阿糖抗病毒药：缺乏研究确证，阿昔洛韦对动物无致畸作用。阿糖腺苷、齐多夫定亦可用于治疗全身性疱疹病毒感染及新生儿病腺苷、齐多夫定亦可用于治疗全身性疱疹病毒感染及新生儿病毒性脑炎。毒性脑炎。抗寄生虫药：氯喹、奎宁均有致畸作用，奎宁可能导致流产。抗寄生虫药：氯喹、奎宁均有致畸作用，奎宁可能导致流产。伯氨喹根治间日症应推迟至妊娠之后。甲硝唑有致畸、致癌作伯氨喹根治间日症应推迟至妊娠之后。甲硝唑有致畸、致癌作用，故在孕早期应避免使用，在治疗滴虫性阴道炎时应避免口用，故在孕早期应避免使用，在治疗滴虫性阴道炎时应避免口服用药。服用药。l2心血管系统药物心血管系统药物l（1）抗高血压药物）抗高血
46、压药物 受体阻断药：普萘洛尔有报道可致胎儿宫内发受体阻断药：普萘洛尔有报道可致胎儿宫内发育迟缓。育迟缓。、拉贝洛尔未发现胎儿畸形，、拉贝洛尔未发现胎儿畸形，但由于拉贝洛尔可阻止新生儿的交感神经效应。但由于拉贝洛尔可阻止新生儿的交感神经效应。噻嗪类利尿药不宜用于妊娠期（致畸、水电解噻嗪类利尿药不宜用于妊娠期（致畸、水电解质平衡失调）。质平衡失调）。钙拮抗药：钙拮抗药：近年来用于治疗妊娠中、近年来用于治疗妊娠中、晚期高血压病，有较好的疗效，此外，对子宫晚期高血压病，有较好的疗效，此外，对子宫平滑肌有松弛作用。平滑肌有松弛作用。硫酸镁治疗妊高征未见对胎儿有不良影响，但硫酸镁治疗妊高征未见对胎儿有不良
47、影响，但须严格控制剂量（中枢抑制，神经肌肉接头阻须严格控制剂量（中枢抑制，神经肌肉接头阻断）。断）。l（2）强心苷和抗心律失常药）强心苷和抗心律失常药地高辛对胎儿无不良影响，易通过胎盘，地高辛对胎儿无不良影响，易通过胎盘，故亦可用地高辛治疗控制胎儿室上性心故亦可用地高辛治疗控制胎儿室上性心动过速。动过速。其他抗心律失常药如利多卡因、普鲁卡其他抗心律失常药如利多卡因、普鲁卡因也可用于治疗胎儿宫内心动过速。因也可用于治疗胎儿宫内心动过速。l3镇静药和抗癫痫药：镇静药和抗癫痫药：巴比妥类、苯二氮卓类易通过胎盘，妊巴比妥类、苯二氮卓类易通过胎盘，妊娠早期应用有致畸，分娩前给予地西泮娠早期应用有致畸，分
48、娩前给予地西泮能引起婴儿呼吸抑制。母体长期应用该能引起婴儿呼吸抑制。母体长期应用该类药物，也可导致新生儿戒断综合症，类药物，也可导致新生儿戒断综合症，故应避免习惯性使用。故应避免习惯性使用。苯妥因致畸，胎儿的唇裂和腭裂，先天苯妥因致畸，胎儿的唇裂和腭裂，先天性心脏损害或小头畸形。性心脏损害或小头畸形。l4 4平喘药：氨茶碱、选择性平喘药：氨茶碱、选择性22受体激动剂，受体激动剂，如沙丁胺醇和特布他林（间羟舒喘灵）、肾如沙丁胺醇和特布他林（间羟舒喘灵）、肾上腺素、糖皮质激素。上腺素、糖皮质激素。l5 5肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素 ：氢化可的松、强的松：氢化可的松、强的松龙、地塞米松和倍他米松。
49、龙、地塞米松和倍他米松。l6 6降血糖药：注射胰岛素。口服降糖药磺酰降血糖药：注射胰岛素。口服降糖药磺酰脲类，疗效差且有致畸报道，禁用。脲类，疗效差且有致畸报道，禁用。l7 7镇吐药：严重的妊娠呕吐，可选用镇吐药：严重的妊娠呕吐，可选用H1H1受体受体阻断药如异丙嗪、茶苯海明和美克洛嗪，吩阻断药如异丙嗪、茶苯海明和美克洛嗪，吩噻嗪类药物如氯丙嗪、奋乃静等。噻嗪类药物如氯丙嗪、奋乃静等。新生儿期新生儿期: :出生出生-28-28天天婴幼儿期婴幼儿期: 28: 28天天1 1岁岁幼儿期幼儿期: 1: 1岁岁3 3岁岁学龄前学龄前:3:3岁岁7 7岁岁学龄期学龄期: 7: 7岁岁1414岁岁 “ “
50、儿童不是小型成人儿童不是小型成人”第三节、婴幼儿、小儿用药第三节、婴幼儿、小儿用药儿儿童童一、用药特点一、用药特点l小儿疾病发病急，变化快，并发症多，常有小儿疾病发病急，变化快，并发症多，常有几种疾病并存。几种疾病并存。 急性病的门诊处方一般只开23天的药，并嘱家长要及时复诊，以免病情变化而贻误治疗。 l脏器功能发育不全，酶系统发育尚未成熟，脏器功能发育不全，酶系统发育尚未成熟，药物代谢和排泄速度慢。药物代谢和排泄速度慢。l随出生体重、生后日龄的改变，药物代谢和排随出生体重、生后日龄的改变，药物代谢和排泄速度变化很大。泄速度变化很大。l病儿之间用药个体差异大。病儿之间用药个体差异大。l先天遗传
