1、 清华大学出版社清华大学出版社 张仁斌张仁斌 等等 编著编著 0第五章第五章 计算机辅助药计算机辅助药物设计物设计16/03/2005 清华大学出版社清华大学出版社 张仁斌张仁斌 等等 编著编著 1l仇辍百等仇辍百等. 药物设计学药物设计学. 北京北京: 高等教育出版高等教育出版社社,1999, 11l陈凯先等陈凯先等. 计算机辅助药物设计计算机辅助药物设计原理、方法原理、方法及应用及应用. 上海上海: 上海科学技术出版社上海科学技术出版社, 2000, 10.l叶德泳等叶德泳等.计算机辅助药物设计导论计算机辅助药物设计导论. 北京：化北京：化学工业出版社学工业出版社, 2004, 1l徐筱杰
2、等徐筱杰等.计算机辅助药物分子设计计算机辅助药物分子设计.北京：化北京：化学工业出版社学工业出版社, 2004,7.参考书参考书 清华大学出版社清华大学出版社 张仁斌张仁斌 等等 编著编著 2药物发现药物筛选药物分子设计获取药物分子临床前研究普通药理学研究药效动力学研究药代动力学研究毒理学研究临床研究与应用I 期临床研究II期临床研究III期临床研究不良反应监测药物发现药物开发药物应用图1 新药研究的基本过程 清华大学出版社清华大学出版社 张仁斌张仁斌 等等 编著编著 3Drug Design Process*courtesy Merck-FrosstDrug Design ProcessBI
3、OTECHTRIPOSDiscovery Phase 清华大学出版社清华大学出版社 张仁斌张仁斌 等等 编著编著 4合理药物设计合理药物设计 依据生物化学、酶学、分子生物学、遗传学、信依据生物化学、酶学、分子生物学、遗传学、信息学以及计算化学等学科的研究成果，针对这些基息学以及计算化学等学科的研究成果，针对这些基础中所揭示的包括酶、受体、离子通道以及核酸等础中所揭示的包括酶、受体、离子通道以及核酸等潜在的药物设计靶点，并参考其他类源性配体或天潜在的药物设计靶点，并参考其他类源性配体或天然产物底物的化学结构特征设计出合理的药物分子，然产物底物的化学结构特征设计出合理的药物分子，以发现选择性作用于
4、某种靶点的新药。以发现选择性作用于某种靶点的新药。 清华大学出版社清华大学出版社 张仁斌张仁斌 等等 编著编著 5重大突破：计算机辅助药物设计重大突破：计算机辅助药物设计 计算机辅助药物设计将合理药物设计的思路计算机辅助药物设计将合理药物设计的思路与方法计算机化，综合和借助多学科的先进技与方法计算机化，综合和借助多学科的先进技术、方法和成果，为合理药物设计提供强有力术、方法和成果，为合理药物设计提供强有力的基本工具和手段，离开计算机的辅助，合理的基本工具和手段，离开计算机的辅助，合理药物设计是寸步难行的药物设计是寸步难行的。 清华大学出版社清华大学出版社 张仁斌张仁斌 等等 编著编著 6第一节
5、第一节 计算机辅助药物设计概述计算机辅助药物设计概述u Computer-Aided Drug DesignComputer-Aided Drug Design（CADDCADD）uCADDCADD是近年来发展起来的研究与开发新药的一种是近年来发展起来的研究与开发新药的一种崭新技术，以数学、药物化学、生物化学、分子生崭新技术，以数学、药物化学、生物化学、分子生物学、分子药理学、结构化学、结构生物学、细胞物学、分子药理学、结构化学、结构生物学、细胞生物学等学科为基础，以量子化学、分子力学和分生物学等学科为基础，以量子化学、分子力学和分子动力学等为理论依据，借助计算机数值计算和逻子动力学等为理论依
6、据，借助计算机数值计算和逻辑判断、数据库、图形学、人工智能等处理技术，辑判断、数据库、图形学、人工智能等处理技术，进行合理的药物设计。进行合理的药物设计。 清华大学出版社清华大学出版社 张仁斌张仁斌 等等 编著编著 7CADDCADD的产生的产生1964年，年，Hansch建立定量关系，计算机开始介入药物设计领建立定量关系，计算机开始介入药物设计领域计算功能，非真正意义上的辅助域计算功能，非真正意义上的辅助20世纪世纪70年代，年代， CADD产生计算机科学的不断进步以产生计算机科学的不断进步以及量子化学、分子力学、分子动力学与药学学科的渗透，使计及量子化学、分子力学、分子动力学与药学学科的渗
7、透，使计算机科学中的数据库。图形学及人工智能广泛应用于药物分子算机科学中的数据库。图形学及人工智能广泛应用于药物分子和生物大分子的三维结构研究，为构象分析、二者作用模式认和生物大分子的三维结构研究，为构象分析、二者作用模式认定、机理推测以及构效关系研究等提供了先进的手段和方法定、机理推测以及构效关系研究等提供了先进的手段和方法20世纪世纪80年代末特别到了年代末特别到了90年代，由于生物大分子结构测定技年代，由于生物大分子结构测定技术和计算机技术的进步，术和计算机技术的进步，CADD快速发展，日益成熟快速发展，日益成熟CADDCADD已经从基础理论的研究开始过渡到实际应用的阶段，已经从基础理论
8、的研究开始过渡到实际应用的阶段，各种各种CADDCADD参与设计的药物已经相继上市或进入临床研究阶参与设计的药物已经相继上市或进入临床研究阶段段国内中国科学院上海药物研究所和生物物理研究所、中国科国内中国科学院上海药物研究所和生物物理研究所、中国科学技术大学计算机分子设计实验室、北京大学化学系、北京军科学技术大学计算机分子设计实验室、北京大学化学系、北京军科院等院等 清华大学出版社清华大学出版社 张仁斌张仁斌 等等 编著编著 8CADDCADD的作用的作用大大加速了研制新药的速度，节省了新药开发工作的人力、大大加速了研制新药的速度，节省了新药开发工作的人力、物力和财力，因为它从理论的角度出发，
9、可避免以前研究中物力和财力，因为它从理论的角度出发，可避免以前研究中一定程度的盲目性，能进行直观的设计，指导人们有目的地一定程度的盲目性，能进行直观的设计，指导人们有目的地开发新药开发新药以美国以美国Structure Bioinformatics Inc.(SBI)提供的数据为例，提供的数据为例，平均每个新靶点需筛选平均每个新靶点需筛选10万个化合物，传统药物设计命中率万个化合物，传统药物设计命中率在在0.10.01，而以计算机辅助进行药物设计，其命中率可，而以计算机辅助进行药物设计，其命中率可提高到提高到520，可以减少，可以减少99.9的费用的费用应用应用CADD成功设计出新型药物的例子
10、很多，成功设计出新型药物的例子很多，eg：治疗青光：治疗青光眼的碳酸酶抑制剂多佐拉米（眼的碳酸酶抑制剂多佐拉米（Dorzolamid）、）、HIV蛋白酶抑蛋白酶抑制剂类抗艾滋病药物扎那米韦（制剂类抗艾滋病药物扎那米韦（Zanamivir）等，而进入临）等，而进入临床研究阶段的药物更多床研究阶段的药物更多 清华大学出版社清华大学出版社 张仁斌张仁斌 等等 编著编著 9第二节第二节 CADDCADD的理论基础的理论基础药物作用的分子药理学基础（受体学说）药物作用的分子药理学基础（受体学说）l受点：受点： 也称结合位点，是配基和受体发生分子间相互作用而结合也称结合位点，是配基和受体发生分子间相互作用
11、而结合 的的部位，有着十分复杂的作用和空间特征部位，有着十分复杂的作用和空间特征l 诱导契合：诱导契合： KoshlandKoshland认为结晶状态的酶受点形状与底物的形状不一定是认为结晶状态的酶受点形状与底物的形状不一定是互补的，在酶和底物相互作用时，具有柔性或可塑性的酶活性中互补的，在酶和底物相互作用时，具有柔性或可塑性的酶活性中心受底物的诱导而发生构象的变化，产生互补性的契合，而且这心受底物的诱导而发生构象的变化，产生互补性的契合，而且这种构象的诱导变化是可逆的。种构象的诱导变化是可逆的。 如蛋白质大分子，为柔性结构，可通过自身的变化，开启或关如蛋白质大分子，为柔性结构，可通过自身的变
12、化，开启或关闭与其他分子结合的部位，从而产生一系列的生物效应。闭与其他分子结合的部位，从而产生一系列的生物效应。 钥锁模型钥锁模型刚性结构刚性结构 清华大学出版社清华大学出版社 张仁斌张仁斌 等等 编著编著 10l药物和受体相互作用的因素：药物和受体相互作用的因素：疏水键、静电引力、氢键和螯合键主要结合力疏水键、静电引力、氢键和螯合键主要结合力静电斥力和立体位阻使药物和受体相互排斥静电斥力和立体位阻使药物和受体相互排斥蛋白质所固有的三维结构，决定这些力的结合方式和结合能力蛋白质所固有的三维结构，决定这些力的结合方式和结合能力蛋白质分子中氨基酸残基维系着活性部位的特异性排列，尽管蛋白质分子中氨基
13、酸残基维系着活性部位的特异性排列，尽管只有少数的氨基酸参与特异性结合，但是远离受点的基团在决只有少数的氨基酸参与特异性结合，但是远离受点的基团在决定空间结构中也起一定的作用定空间结构中也起一定的作用 清华大学出版社清华大学出版社 张仁斌张仁斌 等等 编著编著 11药物的化学结构与生物活性的关系（药物的化学结构与生物活性的关系（SARSAR）l概念：概念： 构效关系（构效关系（SAR):SAR): 药物的化学结构和生物活性之间的关系药物的化学结构和生物活性之间的关系药物设计学的基础药物设计学的基础 药物效应动力学药物效应动力学生物活性的变化使生物系统的状态发生改变生物活性的变化使生物系统的状态发
14、生改变 药物代谢动力学药物代谢动力学药物在生物系统内发生的位置上和分子结构上药物在生物系统内发生的位置上和分子结构上的变化的变化l目的：目的： 获得药物的生物活性与其结构间依赖关系的规律，以便能解析和获得药物的生物活性与其结构间依赖关系的规律，以便能解析和认识药物的作用机理和作用方式，预测某一化合物的生物活性认识药物的作用机理和作用方式，预测某一化合物的生物活性l意义：意义： 可为有效地研究药物作用规律以及合理地设计新药提供理论依据可为有效地研究药物作用规律以及合理地设计新药提供理论依据和实际指导，如诺氟沙星和实际指导，如诺氟沙星19781978年日本杏林公司采用定量构效关年日本杏林公司采用定
15、量构效关系设计并上市的新药系设计并上市的新药 清华大学出版社清华大学出版社 张仁斌张仁斌 等等 编著编著 12 除了研究药效学外，还有药物代谢动力学的除了研究药效学外，还有药物代谢动力学的构效关系（构效关系（SKRSKR），药物毒性的构效关系，即结），药物毒性的构效关系，即结构毒性关系（构毒性关系（STRSTR），这样区别出药物分子中），这样区别出药物分子中决定药效的基团（决定药效的基团（药效基团药效基团）和影响药动学的结）和影响药动学的结构部分（构部分（药动基团药动基团）以及）以及毒性基团毒性基团，以便在药物，以便在药物设计的同时，对药物的代谢性质及毒性加以考虑，设计的同时，对药物的代谢性质
16、及毒性加以考虑，为设计出高效、低毒、安全的新药物提供依据为设计出高效、低毒、安全的新药物提供依据药效基团、药动基团和毒性基团药效基团、药动基团和毒性基团 清华大学出版社清华大学出版社 张仁斌张仁斌 等等 编著编著 13药效基团药效基团u亦称药效团，指一系列生物活性分子所共有的、对药亦称药效团，指一系列生物活性分子所共有的、对药物活性起决定作用的结构特征，如氢键供体和接纳体、物活性起决定作用的结构特征，如氢键供体和接纳体、正负电荷和疏水基团为典型的结构特征，常见的有杂正负电荷和疏水基团为典型的结构特征，常见的有杂原子、极性官能团、芳香环，如原子、极性官能团、芳香环，如N N、O O、OHOH、C
17、OOHCOOH等等u磺胺类抗菌药的药效基团为对氨基苯磺酰胺结构，改磺胺类抗菌药的药效基团为对氨基苯磺酰胺结构，改变此结构，则活性将降低或消失变此结构，则活性将降低或消失HNHSO2NHR 清华大学出版社清华大学出版社 张仁斌张仁斌 等等 编著编著 14药动基团药动基团l药物中参与体内药物的吸收、分布、代谢和排泄（药物中参与体内药物的吸收、分布、代谢和排泄（ADMEADME）过）过程的基团，本身不具有显著的生物活性，只决定药物的药动学程的基团，本身不具有显著的生物活性，只决定药物的药动学性质，当它和药效团组合就很可能产生一个疗效优良的药物性质，当它和药效团组合就很可能产生一个疗效优良的药物l据统
18、计，在临床上进行试验研究的化合物中，大约有据统计，在临床上进行试验研究的化合物中，大约有1/31/3因为因为药动学性质不适宜而不能发展成为新药，在进入临床研究前作药动学性质不适宜而不能发展成为新药，在进入临床研究前作ADMEADME评价，减少药物开发的风险评价，减少药物开发的风险l药动基团通常是模拟自然界存在的物质，如氨基酸、磷酸基、药动基团通常是模拟自然界存在的物质，如氨基酸、磷酸基、糖基等生物代谢基本物质，使药物分子具有类似天然物质被转糖基等生物代谢基本物质，使药物分子具有类似天然物质被转运的性质，改变药物在体内的转运，增强靶向性运的性质，改变药物在体内的转运，增强靶向性l如氮芥与氨基酸、
19、糖类、甾体、嘌呤、嘧啶或单克隆抗体等结如氮芥与氨基酸、糖类、甾体、嘌呤、嘧啶或单克隆抗体等结合，靶向性增强、抗肿瘤活性增强、毒性降低合，靶向性增强、抗肿瘤活性增强、毒性降低HNNHONCH2CH2ClCH2CH2ClOO嘧啶氮芥 清华大学出版社清华大学出版社 张仁斌张仁斌 等等 编著编著 15毒性基团毒性基团l药效基团所产生的生物效应为毒性反应，毒性基团往往存在于药效基团所产生的生物效应为毒性反应，毒性基团往往存在于癌细胞的化疗药物中，其毒性选择性越好，则越安全癌细胞的化疗药物中，其毒性选择性越好，则越安全l可能致癌基团：可能致癌基团：环氧化合物和可以生成正碳的基团，如芳基、烯基、炔基、环丙基
20、及环氧化合物和可以生成正碳的基团，如芳基、烯基、炔基、环丙基及含杂原子的类似物含杂原子的类似物N-N-氧化剂、氧化剂、N-N-羟胺、胺类及在体内能转化为胺的物质羟胺、胺类及在体内能转化为胺的物质烷基硫酸酯或磺酸酯烷基硫酸酯或磺酸酯 - -内酯和醌类内酯和醌类可生成正碳或自由基的某些卤代烷，含卤芳烃及含卤硝基芳烃可生成正碳或自由基的某些卤代烷，含卤芳烃及含卤硝基芳烃有助于我们在设计新分子时避免引入一些可能引起毒性、致有助于我们在设计新分子时避免引入一些可能引起毒性、致癌、致突变的基团癌、致突变的基团 清华大学出版社清华大学出版社 张仁斌张仁斌 等等 编著编著 16药效构象药效构象活性构象活性构象
21、最低能量构象最低能量构象 清华大学出版社清华大学出版社 张仁斌张仁斌 等等 编著编著 17定量构效关系（定量构效关系（QSARQSAR）u利用理论计算和统计分析工具来研究系列化合物结构（二利用理论计算和统计分析工具来研究系列化合物结构（二维结构、三维结构和电子结构）与其生物效应（如药物的维结构、三维结构和电子结构）与其生物效应（如药物的活性、毒性、药效学性质、药物代谢动力学参数和生物利活性、毒性、药效学性质、药物代谢动力学参数和生物利用度等）之间的关系，结构特征以理化参数、分子拓扑参用度等）之间的关系，结构特征以理化参数、分子拓扑参数、量子化学指数或结构碎片指数来表示，用数理统计的数、量子化学
22、指数或结构碎片指数来表示，用数理统计的方法进行数据回归分析，并以数学模型表达和概括出量变方法进行数据回归分析，并以数学模型表达和概括出量变规律规律u 生物效应的大小以产生标准生物效应时药物的摩尔剂量或生物效应的大小以产生标准生物效应时药物的摩尔剂量或摩尔浓度的负对数摩尔浓度的负对数log(1/C)来表示来表示u标准生物效应多采用剂量效应曲线的敏感部位，如标准生物效应多采用剂量效应曲线的敏感部位，如ICIC5050，LDLD5050，EDED5050 清华大学出版社清华大学出版社 张仁斌张仁斌 等等 编著编著 18二维定量构效关系（二维定量构效关系（2D-QSAR2D-QSAR）u1868186
23、8年年Crum-BrownCrum-Brown和和FraserFraser发表了发表了QSARQSAR方面的第一个方面的第一个方程方程=f f（C C）u随后的几十年，亲脂性和生物效应、毒性、麻醉活性以及其随后的几十年，亲脂性和生物效应、毒性、麻醉活性以及其他非特异性生物活性的线性关系被发现他非特异性生物活性的线性关系被发现u2020世纪世纪6060年代，年代，Hansch-FujitaHansch-Fujita发现活性与疏水参数、电发现活性与疏水参数、电性参数和立体参数相关，提出性参数和立体参数相关，提出HanschHansch方程方程: : log(1/C) = -k log(1/C) =
24、 -k1 1 2 2+k+k2 2 +k+k3 3 +k+k4 4E ES S+k+kS Su注：注：C C为化合物产生指定生物效应物质量的浓度；为化合物产生指定生物效应物质量的浓度； 、 、E ES S分别表示疏水性参数、电性参数和立体参数；分别表示疏水性参数、电性参数和立体参数； k k代表各项代表各项因素贡献大小的系数因素贡献大小的系数 清华大学出版社清华大学出版社 张仁斌张仁斌 等等 编著编著 19 二氢吡啶类钙通道阻断剂（二氢吡啶类钙通道阻断剂（DHPsDHPs）与受体的结合活性如下：）与受体的结合活性如下： Log(1/C) = 7.566+2.238B1o,m-0.479Lm-1
25、.288B1p+1.948 mOO，mm取代基的最小宽度参数取代基的最小宽度参数B B1 1增大可使活性增强，但间位取代基的增大可使活性增强，但间位取代基的长度参数长度参数L L增大则使生物活性减弱增大则使生物活性减弱P P取代基的长度或最小宽度增加均使生物活性减弱取代基的长度或最小宽度增加均使生物活性减弱mm可有吸电子基团，但是可有吸电子基团，但是mm的取代基不宜过大，而对位则不应有取代的取代基不宜过大，而对位则不应有取代基基 另有研究表明，另有研究表明，o o取代基疏水性大、取代基疏水性大、p p位疏水性小对生物活性有利位疏水性小对生物活性有利 故推测钙通道阻断剂与受体结合的模型如下：故推
26、测钙通道阻断剂与受体结合的模型如下：NX(o,m,p)CO2CH3CH3H3CH3CO2C 清华大学出版社清华大学出版社 张仁斌张仁斌 等等 编著编著 20三维构效关系方法（三维构效关系方法（3D-QSAR3D-QSAR） 20世纪世纪80年代中期由年代中期由Cramer提出提出，以配体和受体，以配体和受体的三维结构为基础，根据分子的内能变化和分子间相的三维结构为基础，根据分子的内能变化和分子间相互作用能的变化来定量地分析三维结构与生物活性间互作用能的变化来定量地分析三维结构与生物活性间的关系。的关系。分子形状分析法（分子形状分析法（molecular shape analysismolecu
27、lar shape analysis，MSA)MSA)距离几何法（距离几何法（Distance geometryDistance geometry，DGDG）比较分子力场分析法（比较分子力场分析法（Comparative of Molecular Field Comparative of Molecular Field AnalysisAnalysis，CoMFACoMFA） 清华大学出版社清华大学出版社 张仁斌张仁斌 等等 编著编著 21MSAMSA：柔性分子可以存在多种构象（形状），而柔性分子可以存在多种构象（形状），而受体所能接受的形状是有限的，分子的活性就与该受体所能接受的形状是有限的
28、，分子的活性就与该分子形状对受体活性部位空腔的适应能力有关。分子形状对受体活性部位空腔的适应能力有关。分子形状参数，活性构象为参照构象分子形状参数，活性构象为参照构象DGDG：药物药物- -受体相互作用是通过药物的活性基团和受体相互作用是通过药物的活性基团和受体的结合部位作用实现的；药物的活性强度由结受体的结合部位作用实现的；药物的活性强度由结合部位作用点的结合能来衡量，而结合能与活性基合部位作用点的结合能来衡量，而结合能与活性基团和受体作用位点的类型有关。能量参数团和受体作用位点的类型有关。能量参数 清华大学出版社清华大学出版社 张仁斌张仁斌 等等 编著编著 22 比较分子力场分析法（比较分
29、子力场分析法（CoMFACoMFA） 药物分子与受体之间的可逆相互作用主要是通过非共价结药物分子与受体之间的可逆相互作用主要是通过非共价结合，如范德华作用、静电作用、氢键作用和疏水作用等实合，如范德华作用、静电作用、氢键作用和疏水作用等实现的。作用于同一受体的一系列药物分子，它们与受体之现的。作用于同一受体的一系列药物分子，它们与受体之间的各种作用力场应该有一定的相似性。这样，在不了解间的各种作用力场应该有一定的相似性。这样，在不了解受体三维结构的情况下，研究这些药物分子周围的力场分受体三维结构的情况下，研究这些药物分子周围的力场分布，并把它们与药物分子活性定量地联系起来，既可以推布，并把它们
30、与药物分子活性定量地联系起来，既可以推测受体的某些性质，又可以依此建立一个定量模型，设计测受体的某些性质，又可以依此建立一个定量模型，设计新化合物，并定量地预测化合物的活性。新化合物，并定量地预测化合物的活性。 清华大学出版社清华大学出版社 张仁斌张仁斌 等等 编著编著 23三维药效基团模型三维药效基团模型三维结构已知的受体，可以分析受体接合部位的三维结构已知的受体，可以分析受体接合部位的作用方式和空间特征，建立起药物的三维药效基作用方式和空间特征，建立起药物的三维药效基团，并根据结构和空间互补的原则，能推断配体团，并根据结构和空间互补的原则，能推断配体的结构和形状；或根据已知复合物的三维结构
31、直的结构和形状；或根据已知复合物的三维结构直接分析药效基团接分析药效基团三维结构未知的受体，可以利用分子模型技术，三维结构未知的受体，可以利用分子模型技术，根据一系列活性分子的结构信息，进行根据一系列活性分子的结构信息，进行SARSAR研究，研究，总结出一些对活性至关重要的原子和基团及其空总结出一些对活性至关重要的原子和基团及其空间关系，模建间关系，模建3D3D药效基团模型药效基团模型 清华大学出版社清华大学出版社 张仁斌张仁斌 等等 编著编著 24 3D 3D药效基药效基团说明了团说明了药效基团药效基团单元间的单元间的空间关系，空间关系，常以各个常以各个点之间的点之间的距离、角距离、角度或其
32、他度或其他几何量度几何量度及其范围及其范围来表示：来表示： 清华大学出版社清华大学出版社 张仁斌张仁斌 等等 编著编著 25 3D 3D药效基团还能模拟与受体结合时的某些药效基团还能模拟与受体结合时的某些特征，比如占有范围表示了特征，比如占有范围表示了3D3D药效基团中不能药效基团中不能被其他基团进入的空间部位被其他基团进入的空间部位 清华大学出版社清华大学出版社 张仁斌张仁斌 等等 编著编著 26计算机软硬件计算机软硬件计算机的硬件基础计算机的硬件基础u机型：机型：FuelFuel工作站工作站uCPUCPU：R14000AR14000A；主频：；主频：600MHz600MHz；内存：；内存：
33、1GB1GB；缓存：；缓存：4MB4MB；硬盘：；硬盘：36GB36GB；显示器：；显示器：21SC4-AWE-6.521SC4-AWE-6.5uIRIX 6.5 Advanced Workstation IRIX 6.5 Advanced Workstation Environment for Workstations, CD-ROM Environment for Workstations, CD-ROM MediaMedia 清华大学出版社清华大学出版社 张仁斌张仁斌 等等 编著编著 27SGI Origin 3800VisualizationData ArrayWorkstations
34、Virtual Screeningfuel 清华大学出版社清华大学出版社 张仁斌张仁斌 等等 编著编著 28计算机的软件基础计算机的软件基础uTripos（软件基本运行平台，包括分子力学计软件基本运行平台，包括分子力学计算、分子构建等基本功能）算、分子构建等基本功能）uDynamics（分子动力学计算工具）分子动力学计算工具）uQSAR with CoMFA（定量构效关系研究工具）定量构效关系研究工具）uDISCOtech（活性官能团预测，即分析计算一活性官能团预测，即分析计算一系列化合物可能的药效基团）系列化合物可能的药效基团）uMOLCAD（分子表面性质显示工具）分子表面性质显示工具） 清
35、华大学出版社清华大学出版社 张仁斌张仁斌 等等 编著编著 29SYBYLGraphicswindowTextportSoftware Introduction 清华大学出版社清华大学出版社 张仁斌张仁斌 等等 编著编著 30MOLCAD 清华大学出版社清华大学出版社 张仁斌张仁斌 等等 编著编著 31 Genefold （用同源模建结合（用同源模建结合“riverse folding”riverse folding”及及 “ “threading”threading”方法预测蛋白质结构）方法预测蛋白质结构）Composer（蛋白质同源模建工具）（蛋白质同源模建工具）FlexX（具有快速将配体柔
36、性对接到活性位点的功能）（具有快速将配体柔性对接到活性位点的功能）Cscore（提供了评价配体（提供了评价配体受体之间相互作用的多种方法受体之间相互作用的多种方法) )SiteID（分析和观察生物大分子内部及表面结合位点的工具）（分析和观察生物大分子内部及表面结合位点的工具）ProTable（分析评价蛋白三级结构的工具）（分析评价蛋白三级结构的工具）LeapFrog（全新药物设计工具）（全新药物设计工具）CONCORD（化合物二维结构转化为三维结构的工具（化合物二维结构转化为三维结构的工具) )VolSurf（吸收、代谢、分布预测工具）（吸收、代谢、分布预测工具） 清华大学出版社清华大学出版社
37、 张仁斌张仁斌 等等 编著编著 32siteIDDihydrofolate Reductase - with MTX ligand 清华大学出版社清华大学出版社 张仁斌张仁斌 等等 编著编著 33 清华大学出版社清华大学出版社 张仁斌张仁斌 等等 编著编著 34药物的化学信息计算机基础药物的化学信息计算机基础三维结构数据库三维结构数据库 实验测定数据实验测定数据X X射线晶体学和射线晶体学和NMRNMR等等 理论计算数据分子力学和分子动力学优化，耗时长理论计算数据分子力学和分子动力学优化，耗时长 软件直接将二维转化为三维结构，如软件直接将二维转化为三维结构，如SYBYLSYBYL开发的开发的
38、CONCORDCONCORDu三维结构的来源：商业数据库和法人数据库三维结构的来源：商业数据库和法人数据库u主要的商业数据库提供商：主要的商业数据库提供商：CASCAS，DaylightDaylight，MDLMDL 清华大学出版社清华大学出版社 张仁斌张仁斌 等等 编著编著 35 清华大学出版社清华大学出版社 张仁斌张仁斌 等等 编著编著 36 清华大学出版社清华大学出版社 张仁斌张仁斌 等等 编著编著 37MDL数据库简介数据库简介 清华大学出版社清华大学出版社 张仁斌张仁斌 等等 编著编著 38生物活性数据库生物活性数据库 MDLMDL药物数据报道数据库药物数据报道数据库 （MDDR,
39、MDDR-3DMDDR, MDDR-3D）综合了大约）综合了大约70,00070,000种候选药种候选药物的结构、生物活性、专利和版权信息及参考文献物的结构、生物活性、专利和版权信息及参考文献 综合医药化学三维结构数据库综合医药化学三维结构数据库（CMC-3DCMC-3D）含有）含有6,7006,700多种化合物，包括它们的多种化合物，包括它们的二维结构、三维模型以及重要的生化特征。所有这些化合物曾作为药物试剂进行二维结构、三维模型以及重要的生化特征。所有这些化合物曾作为药物试剂进行过人体实验。过人体实验。 NCI-3DNCI-3D 美国国家癌症研究院（美国国家癌症研究院（NCINCI）将其测
40、试过的）将其测试过的125,000125,000种非专用化合物制种非专用化合物制成了文本文件。每个化合物都有成了文本文件。每个化合物都有CASCAS登录号。登录号。 合成方法和转化数据库合成方法和转化数据库 化学反应信息库化学反应信息库是是MDLMDL最早的有机合成反应数据库。经过最早的有机合成反应数据库。经过5050多年的发展和积累，多年的发展和积累，它包括的反应已超过它包括的反应已超过800,000800,000个。这些反应代表着最新的或是已改进了的合成方个。这些反应代表着最新的或是已改进了的合成方法。法。 有机合成数据库、综合杂环化学数据库、固相有机反应数据库、代谢数据库、毒有机合成数据
41、库、综合杂环化学数据库、固相有机反应数据库、代谢数据库、毒性数据库等性数据库等化学物质源和安全数据库化学物质源和安全数据库 现有化学品目录数据库现有化学品目录数据库（ACDACD）包含了供应商信息，这些信息涉及）包含了供应商信息，这些信息涉及240240多个厂家多个厂家商品目录的商品目录的200,000200,000多种不同商用研究等级和数量的化学品。多种不同商用研究等级和数量的化学品。 清华大学出版社清华大学出版社 张仁斌张仁斌 等等 编著编著 39第三节第三节 CADDCADD的方法学的方法学u直接药物设计直接药物设计l全新药物设计全新药物设计 模板定位法模板定位法 原子生长法原子生长法
42、分子碎片法分子碎片法 动力学算法动力学算法l基于靶点结构的三维结构搜寻基于靶点结构的三维结构搜寻u间接药物设计间接药物设计l 3D-QSAR 假想受点点阵（假想受点点阵（HASL) 分子形状分析分子形状分析(MSA） 比较分子场分析法（比较分子场分析法（CoMFA）l药效基团模型的建立药效基团模型的建立 活性类似物法（活性类似物法（AAA） 药效基团模型法药效基团模型法l基于药效基团模型的三维结构搜寻基于药效基团模型的三维结构搜寻 距离几何法（距离几何法（DG）等）等根据受体受点的形状和性质，利用计算机程序计算和分子图形显示直接设计其结构互补的激动剂或拮抗剂，恰如量体裁衣定做服装依据受体受点，
43、在一个已知的三维数据库中进行搜寻，从而找到与之结构和性质互补的配体分子，犹如在服装店挑选合身的成衣 清华大学出版社清华大学出版社 张仁斌张仁斌 等等 编著编著 40直接药物设计直接药物设计首先从与生物活性有关的靶点入手，阐明靶点的功能、首先从与生物活性有关的靶点入手，阐明靶点的功能、三维结构、内源性配基或天然底物的化学结构特征，三维结构、内源性配基或天然底物的化学结构特征，以计算机辅助展示这些物质的受点，然后用各种方法以计算机辅助展示这些物质的受点，然后用各种方法得到选择性作用于该部位的配基分子得到选择性作用于该部位的配基分子受点的确定受体蛋白与小分子配基的互补结合受点的确定受体蛋白与小分子配
44、基的互补结合（空间互补及疏水作用、离子键、氢键、电荷转移等（空间互补及疏水作用、离子键、氢键、电荷转移等作用）作用）受点未知，可采用简单的分子或碎片作为探针来探测受点未知，可采用简单的分子或碎片作为探针来探测配基分子活性部位可能的结合位置，如配基分子活性部位可能的结合位置，如GRIDGRID 清华大学出版社清华大学出版社 张仁斌张仁斌 等等 编著编著 41u概念：利用计算机人工智能的模式识别技术，概念：利用计算机人工智能的模式识别技术，把三维结构数据库中的小分子数据逐一地与搜把三维结构数据库中的小分子数据逐一地与搜寻标准（即提问结构）进行匹配计算，寻找复寻标准（即提问结构）进行匹配计算，寻找复
45、合特定性质和三维结构形状的命中结构，从而合特定性质和三维结构形状的命中结构，从而发现合适的药物分子发现合适的药物分子u基础：对接（基础：对接（DockingDocking） 受体和配体之间通过能量匹配的空间匹配而受体和配体之间通过能量匹配的空间匹配而相互识别形成分子复合物，并预测复合物结构相互识别形成分子复合物，并预测复合物结构的操作过程的操作过程三维结构搜寻三维结构搜寻 清华大学出版社清华大学出版社 张仁斌张仁斌 等等 编著编著 42对接对接l定义：将小分子配体放置于受体的活性位定义：将小分子配体放置于受体的活性位点处，并寻找其合理的取向和构象，使得点处，并寻找其合理的取向和构象，使得配体与
46、受体的形状和相互作用的匹配最佳配体与受体的形状和相互作用的匹配最佳l应用：从小分子数据库中搜寻与受体大分应用：从小分子数据库中搜寻与受体大分子有较好亲和力的小分子，进行药理测试，子有较好亲和力的小分子，进行药理测试，从中发现新的先导化合物从中发现新的先导化合物l软件：软件：DOCKDOCK，DockingDocking，AutoDockAutoDock，FlexXFlexX，FlexiDockFlexiDock 清华大学出版社清华大学出版社 张仁斌张仁斌 等等 编著编著 43对接的方法对接的方法l手工对接手工对接 根据操作者的经验，在计算机上通过显示的图根据操作者的经验，在计算机上通过显示的图
47、像从不同方向作受体和药物的分子对接，然后经像从不同方向作受体和药物的分子对接，然后经能量优化得到复合物的结构，如能量优化得到复合物的结构，如InsightIIInsightII中的中的DockingDocking模块模块l自动对接自动对接 先在受体上找出结合腔，确定其表面，再将配先在受体上找出结合腔，确定其表面，再将配体置于结合腔中，根据受体受点与药物性质和形体置于结合腔中，根据受体受点与药物性质和形状的互补性，调整受体受点或药物的构象，计算状的互补性，调整受体受点或药物的构象，计算对接时各个取向的受体药物相互作用能，进行对接时各个取向的受体药物相互作用能，进行分子动力学模拟，求得复合物的全局
48、最优结合构分子动力学模拟，求得复合物的全局最优结合构象，即得到最佳的对接象，即得到最佳的对接 清华大学出版社清华大学出版社 张仁斌张仁斌 等等 编著编著 44 清华大学出版社清华大学出版社 张仁斌张仁斌 等等 编著编著 45 清华大学出版社清华大学出版社 张仁斌张仁斌 等等 编著编著 46三维结构搜寻的基本要素三维结构搜寻的基本要素u三维结构数据库（三维结构数据库（MDDR-3D, NCI、ACD-3D）u合理的搜寻标准合理的搜寻标准 受体结构已知，直接根据受体受点的性质和形状受体结构已知，直接根据受体受点的性质和形状反推出互补性配基的特征结构和空间关系，以此定反推出互补性配基的特征结构和空间
49、关系，以此定义提问结构；义提问结构； 受体结构未知，可根据一组活性配基的药效基团受体结构未知，可根据一组活性配基的药效基团模式图或模式图或3D-QSAR分析来定义询问条件（分析来定义询问条件（间接药物间接药物设计设计）u搜寻方法搜寻方法 清华大学出版社清华大学出版社 张仁斌张仁斌 等等 编著编著 47u该询问条件从该询问条件从2929个个ACEACE抑制活性类似物中得到，集中了这些抑制活性类似物中得到，集中了这些化合物共同的理化性质和空间特征，以此搜寻化合物共同的理化性质和空间特征，以此搜寻22.522.5万化合物的万化合物的数据库，发现数据库，发现9696个命中结构，药理试验证明这些化合物具
50、有良个命中结构，药理试验证明这些化合物具有良好的好的ACEACE抑制活性，说明图抑制活性，说明图6-46-4的搜寻标准是合理的的搜寻标准是合理的 清华大学出版社清华大学出版社 张仁斌张仁斌 等等 编著编著 48搜寻方法搜寻方法三维几何搜寻三维几何搜寻对符合三维几何限制条件的化合物进行打分，对符合三维几何限制条件的化合物进行打分，如如DOCKDOCK，FlexXFlexX三维相似性搜寻三维相似性搜寻分子不需要与受体受点相匹配，只要相似即分子不需要与受体受点相匹配，只要相似即可，相似性指数（较新）可，相似性指数（较新）柔性构象搜寻柔性构象搜寻诱导契合，低能构象，初筛、精筛，如诱导契合，低能构象，初
