1、药药 物物 制制 剂剂 技技 术术药药 物物 制制 剂剂 技技 术术药药 物物 制制 剂剂 技技 术术厦门医学高等专科学校厦门医学高等专科学校Xiamen Medical CollegeXiamen Medical College1概念稳定性：指药物在体外发生变化的难易程度。 物理稳定性：结晶成长、乳剂分层 化学稳定性：含量变化、色泽变化 生物学稳定性：微生物污染腐败研究意义 保证制剂的安全有效； 合理设计剂型； 预测制剂的有效期； 提高经济效益。第一节 概 述药药 物物 制制 剂剂 技技 术术药药 物物 制制 剂剂 技技 术术药药 物物 制制 剂剂 技技 术术厦门医学高等专科学校厦门医学高等
2、专科学校Xiamen Medical CollegeXiamen Medical College2 一、研究药物制剂稳定性的意义一、研究药物制剂稳定性的意义 药物制剂的基本要求应该是安全、有效、稳定。药物制剂的基本要求应该是安全、有效、稳定。稳定系指药物在体外的稳定性。药物若分解变质，稳定系指药物在体外的稳定性。药物若分解变质，不仅可使疗效降低，有些药物甚至产生毒副作用，不仅可使疗效降低，有些药物甚至产生毒副作用，故药物制剂稳定性对保证制剂安全有效是非常重故药物制剂稳定性对保证制剂安全有效是非常重要的。要的。 现在药物制剂已基本上实现机械化大生产，若现在药物制剂已基本上实现机械化大生产，若产品
3、因不稳定而变质，则在经济上可造成巨大损产品因不稳定而变质，则在经济上可造成巨大损失。因此，药物制剂稳定性是制剂研究、开发与失。因此，药物制剂稳定性是制剂研究、开发与生产中的一个重要问题生产中的一个重要问题。药药 物物 制制 剂剂 技技 术术药药 物物 制制 剂剂 技技 术术药药 物物 制制 剂剂 技技 术术厦门医学高等专科学校厦门医学高等专科学校Xiamen Medical CollegeXiamen Medical College3 随着制药工业的发展，药物制剂的品种越来越多，某些抗生素制剂、生化制剂、蛋白多肽类药物制剂、维生素制剂及某些液体制剂的稳定性问题甚为突出。 注射剂的稳定性，更有意
4、义。若将变质的注射液注入人体，则非常危险。药物产品在不断更新，一个新的产品，从原料合成、剂型设计到制剂研制，稳定性研究是其中最基本的内容。 我国已经规定，新药申请必须呈报有关稳定性资料。因此，为了合理地进行剂型设计，提高制剂质量，保证药品疗效与安全，提高经济效益，必须重视药物制剂稳定性的研究。药药 物物 制制 剂剂 技技 术术药药 物物 制制 剂剂 技技 术术药药 物物 制制 剂剂 技技 术术厦门医学高等专科学校厦门医学高等专科学校Xiamen Medical CollegeXiamen Medical College4二、研究药物制剂稳定性的任务 药物制剂稳定性一般包括化学、物理和生物学三个
5、方面。化学稳定性是指药物由于水解、氧化等化学降解反应，使药物含量(或效价）、色泽产生变化。物理稳定性方面，如混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的老化，片剂崩解度、溶出速度的改变等，主要是制剂的物理性能发生变化。生物学稳定性一般指药物制剂由于受微生物的污染，而使产品变质、腐败。药药 物物 制制 剂剂 技技 术术药药 物物 制制 剂剂 技技 术术药药 物物 制制 剂剂 技技 术术厦门医学高等专科学校厦门医学高等专科学校Xiamen Medical CollegeXiamen Medical College5 研究药物制剂稳定性的任务，就是探讨影响药物制剂稳定性的因素与提高制
6、剂稳定化的措施，同时研究药物制剂稳定性的试验方法，制订药物产品的有效期，保证药物产品的质量，为新产品提供稳定性依据。 关于物理稳定性和生物学稳定性，在本书其它章节已作了介绍，故本章不再赘述。药药 物物 制制 剂剂 技技 术术药药 物物 制制 剂剂 技技 术术药药 物物 制制 剂剂 技技 术术厦门医学高等专科学校厦门医学高等专科学校Xiamen Medical CollegeXiamen Medical College61.1.反应级数：反应级数： -dC/dt=kcn-dC/dt=kcn 零级反应：零级反应： n=0, C=Cn=0, C=C0 0-k-k0 0t t 一级反应：一级反应： n
7、=1n=1，lgClgC=kt/2.303+lgC=kt/2.303+lgC0 0 基基 础础2.2.温度对反应速率温度对反应速率的影响：的影响： ArrheniusArrhenius方程：方程： k=Aek=Ae-E/RT-E/RT lgklgk=E/2.303RT+lgA=E/2.303RT+lgA三、药物稳定性的化学动力学基础三、药物稳定性的化学动力学基础 药药 物物 制制 剂剂 技技 术术药药 物物 制制 剂剂 技技 术术药药 物物 制制 剂剂 技技 术术厦门医学高等专科学校厦门医学高等专科学校Xiamen Medical CollegeXiamen Medical College7（
8、一）反应级数 研究药物降解的速率，首先遇到的问题是浓度对反应速率的影响。 反应级数是用来阐明反应物浓度与反应速率之间的关系。 反应级数有零级、一级、伪一级及二级反应；此外还有分数级反应。 在药物制剂的各类降解反应中，尽管有些药物的降解反应机制十分复杂，但多数药物及其制剂可按零级、一级、伪一级反应处理。药药 物物 制制 剂剂 技技 术术药药 物物 制制 剂剂 技技 术术药药 物物 制制 剂剂 技技 术术厦门医学高等专科学校厦门医学高等专科学校Xiamen Medical CollegeXiamen Medical College81.零级反应凡反应速率与反应物浓度无关，而受其它因素影响的反应，称
9、为零级反应，其它因素如反应物的溶解度，或某些光化反应中光的照度等。零级反应的微分速率方程为 （21-2） 积分式为C0-C=k0t或C=C0-k0t式中，Cot=0时反应物浓度；Ct时反应物的浓度；ko零级速率常数，其量纲为浓度 .时间-1，单位为mol.L-1s。C与t呈线性关系，直线的斜率为- ko，截距为Co。复方磺胺液体制剂的颜色消退符合零级反应动力学。0kdtdC药药 物物 制制 剂剂 技技 术术药药 物物 制制 剂剂 技技 术术药药 物物 制制 剂剂 技技 术术厦门医学高等专科学校厦门医学高等专科学校Xiamen Medical CollegeXiamen Medical Coll
10、ege92. 一级反应一级反应凡反应速率与反应物浓度的一次方成正比的反应称为凡反应速率与反应物浓度的一次方成正比的反应称为一级反应，其微分速率方程为一级反应，其微分速率方程为 （21-4）积分式为积分式为 lgC= + lgCo或或C=Coe-kt 式中，式中，k一级速率常数，其量纲为一级速率常数，其量纲为时间时间-1，单位，单位为为S-1（或（或min-1,h-1,d-1等）。以等）。以lgC与与t作图呈直线，直线作图呈直线，直线的斜率为的斜率为-k/2.303，截距为，截距为lgCo。 kCdtdC药药 物物 制制 剂剂 技技 术术药药 物物 制制 剂剂 技技 术术药药 物物 制制 剂剂
11、技技 术术厦门医学高等专科学校厦门医学高等专科学校Xiamen Medical CollegeXiamen Medical College10通常将反应物消耗一半所需的时间为半衰期（half life）,记作t1/2，恒温时，t1/2与反应物浓度无关。 (21-6)对于药物降解，常用降解10%所需的时间，称十分之一衰期，记作t0.9，恒温时，t0.9也与反应物浓度无关。 (21-7)k.t693021k.t.1054090药药 物物 制制 剂剂 技技 术术药药 物物 制制 剂剂 技技 术术药药 物物 制制 剂剂 技技 术术厦门医学高等专科学校厦门医学高等专科学校Xiamen Medical C
12、ollegeXiamen Medical College11 如果反应速率与两种反应物浓度的乘积成正比的反应,称为二级反应。 若其中一种反应物的浓度大大超过另一种反应物，或保持其中一种反应物浓度恒定不变的情况下，则此反应表现出一级反应的特征，故称为伪一级反应。例如酯的水解，在酸或碱的催化下，可用伪一级反应处理。 药药 物物 制制 剂剂 技技 术术药药 物物 制制 剂剂 技技 术术药药 物物 制制 剂剂 技技 术术厦门医学高等专科学校厦门医学高等专科学校Xiamen Medical CollegeXiamen Medical College12（二）温度对反应速率的影响与药物稳定性预测（二）温度
13、对反应速率的影响与药物稳定性预测 1. 阿仑尼乌斯（阿仑尼乌斯（Arrhenius）方程。）方程。 大多数反应温度对反应速率的影响比浓度更为显著，温度升高时，大多数反应温度对反应速率的影响比浓度更为显著，温度升高时，绝大多数化学反应速率增大。绝大多数化学反应速率增大。Arrhenius根据大量的实验数据，提出根据大量的实验数据，提出了速率常数与温度之间的关系式，即著名的了速率常数与温度之间的关系式，即著名的Arrhenius经验公式经验公式 药药 物物 制制 剂剂 技技 术术药药 物物 制制 剂剂 技技 术术药药 物物 制制 剂剂 技技 术术厦门医学高等专科学校厦门医学高等专科学校Xiamen
14、 Medical CollegeXiamen Medical College13 (21-8)式中式中, A频率因子；频率因子；E为活化能；为活化能；R为气体为气体常数。上式取对数形式为常数。上式取对数形式为lg k= +lgA或或 lg (21-9)RT/EAekRTE303.2)11(303.21212TTREkk药药 物物 制制 剂剂 技技 术术药药 物物 制制 剂剂 技技 术术药药 物物 制制 剂剂 技技 术术厦门医学高等专科学校厦门医学高等专科学校Xiamen Medical CollegeXiamen Medical College14化学动力学基本概念化学动力学基本概念 半衰期半
15、衰期( ( t t1/2 1/2 ）、有效期（）、有效期（t t0.90.9） 半衰期半衰期是指药物是指药物分解一半时所需时间分解一半时所需时间有效期有效期是指制剂中的是指制剂中的药物药物分解分解1010所需所需时间时间药药 物物 制制 剂剂 技技 术术药药 物物 制制 剂剂 技技 术术药药 物物 制制 剂剂 技技 术术厦门医学高等专科学校厦门医学高等专科学校Xiamen Medical CollegeXiamen Medical College15（三）药物稳定性预测 药物稳定性预测有多种方法，但基本的方法仍是经典恒温法，根据Arrhenius方程以lg k对1/T作图得一直线，此图称Arr
16、henius图，直线斜率=-E/（2.303R）,由此可计算出活化能E。 若将直线外推至室温，就可求出室温时的速度常数（k25）。由k25可求出分解10%所需的时间（即t0.9）或室温贮藏若干时间以后残余的药物的浓度。药药 物物 制制 剂剂 技技 术术药药 物物 制制 剂剂 技技 术术药药 物物 制制 剂剂 技技 术术厦门医学高等专科学校厦门医学高等专科学校Xiamen Medical CollegeXiamen Medical College16 实验时，首先设计实验温度与取样时间。计划好后，将样品放入各种不同温度的恒温水浴中，定时取样测定其浓度（或含量），求出各温度下不同时间药物的浓度变化
17、。 以药物浓度或浓度的其它函数对时间作图，以判断反应级数。若以lg C对t作图得一直线，则为一级反应。再由直线斜率求出各温度的速度常数，然后按前述方法求出活化能和t0.9。 药药 物物 制制 剂剂 技技 术术药药 物物 制制 剂剂 技技 术术药药 物物 制制 剂剂 技技 术术厦门医学高等专科学校厦门医学高等专科学校Xiamen Medical CollegeXiamen Medical College17 要想得到预期的结果，除了精心设计实验外，很重要的问题是对实验数据进行正确的处理。化学动力学参数（如反应级数、k 、E、t1/2）的计算，有图解法和统计学方法，后一种方法比较准确、合理，故近来
18、在稳定性的研究中广泛应用。 下面介绍线性回归法。例如某药物制剂，在40、50、60、70四个温度下进行加速实验，测得各个时间的浓度，确定为一级反应，用线性回归法求出各温度的速度常数，结果见表11-1药药 物物 制制 剂剂 技技 术术药药 物物 制制 剂剂 技技 术术药药 物物 制制 剂剂 技技 术术厦门医学高等专科学校厦门医学高等专科学校Xiamen Medical CollegeXiamen Medical College18动力学数据表t/1/T103k105/h-1lgk403.1922.66-4.575503.0947.94-4.100603.00122.38-3.650702.913
19、56.50-3.248药药 物物 制制 剂剂 技技 术术药药 物物 制制 剂剂 技技 术术药药 物物 制制 剂剂 技技 术术厦门医学高等专科学校厦门医学高等专科学校Xiamen Medical CollegeXiamen Medical College19将上述数据（将上述数据（lgk对对1/T）进行一元线性回归，得）进行一元线性回归，得回归方程：回归方程：lg k=-4765.98/T+10.64E= - (4765.98)2.3038.319=91309.77(J/mol)=91.31(kJ/mol)求求25时的时的klgk=-4765.98/298+10.64k25=4.43410-6h
20、-1t0.9= 年年71. 210434. 41054. 01054. 0625k药药 物物 制制 剂剂 技技 术术药药 物物 制制 剂剂 技技 术术药药 物物 制制 剂剂 技技 术术厦门医学高等专科学校厦门医学高等专科学校Xiamen Medical CollegeXiamen Medical College20由于药物反应十分复杂，影响因素较多，此种方法预测稳定性与实际尚有一定距离。故此法目前在新药研究中只作参考，不能作为制订有效期的依据，药物制剂有效期，仍以长期试验来确定，详见本章第六节。药药 物物 制制 剂剂 技技 术术药药 物物 制制 剂剂 技技 术术药药 物物 制制 剂剂 技技 术
21、术厦门医学高等专科学校厦门医学高等专科学校Xiamen Medical CollegeXiamen Medical College21酯类、酰胺类、甙类酯类、酰胺类、甙类酚类、烯醇类、芳胺类、酚类、烯醇类、芳胺类、其他类药物其他类药物异构化反应、光学异构化异构化反应、光学异构化几何异构化几何异构化第二节 制剂中药物化学降解途径药药 物物 制制 剂剂 技技 术术药药 物物 制制 剂剂 技技 术术药药 物物 制制 剂剂 技技 术术厦门医学高等专科学校厦门医学高等专科学校Xiamen Medical CollegeXiamen Medical College22一、水解水解是药物降解的主要途径，属于
22、这类降解的药物主要有酯类（包括内酯）、酰胺类（包括内酰胺）等。（一）酯类药物的水解含有酯键药物的水溶液，在H+或OH-或广义酸碱的催化下，水解反应加速。特别在碱性溶液中，由于酯分子中氧的负电性比碳大，故酰基被极化，亲核性试剂OH-易于进攻酰基上的碳原子，而使酰-氧键断裂，生成醇和酸，酸与OH-反应，使反应进行完全。 盐酸普鲁卡因的水解可作为这类药物的代表，水解生成对氨基苯甲酸与二乙胺基乙醇，此分解产物无明显的麻醉作用。药药 物物 制制 剂剂 技技 术术药药 物物 制制 剂剂 技技 术术药药 物物 制制 剂剂 技技 术术厦门医学高等专科学校厦门医学高等专科学校Xiamen Medical Col
23、legeXiamen Medical College23内酯与酯一样，在碱性条件下易水解开环。硝酸毛果芸香碱、华法林钠均有内酯结构，可以产生水解。 对乙酰水杨酸的水解过程曾作过详细的研究，在所研究的范围，有六个不同的降解途径，但仍然可用伪一级反应来处理。酯类水解，往往使溶液的pH下降，有些酯类药物灭菌后pH下降，即提示有水解可能。COOCH2CH2N(C2H5)2HClH2O+COOH2HCl+HOCH2CH2N(C2H5)2 H2NH2N药药 物物 制制 剂剂 技技 术术药药 物物 制制 剂剂 技技 术术药药 物物 制制 剂剂 技技 术术厦门医学高等专科学校厦门医学高等专科学校Xiamen
24、Medical CollegeXiamen Medical College24（二）酰胺类药物的水解酰胺类药物水解以后生成酸与胺。属这类的药物有氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类等药物。此外如利多卡因、对乙酰氨基酚（扑热息痛）等也属此类药物。 氯霉素在水中的分解主要是酰胺水解，生成氨基物与二氯乙酸。 药药 物物 制制 剂剂 技技 术术药药 物物 制制 剂剂 技技 术术药药 物物 制制 剂剂 技技 术术厦门医学高等专科学校厦门医学高等专科学校Xiamen Medical CollegeXiamen Medical College25+CHCl2COOHC COHHHNH2CH2OHO2NC
25、COHHHNHCOCHCl2CH2OHO2N在pH27范围内，pH对水解速度影响不大。在pH 6最稳定。在pH 2以下或8以上水解作用加速。而且在pH8时还有脱氯的水解作用。氯霉素水溶液120C加热，氨基物可能进一步发生分解生成对硝基苯甲醇。水溶液对光敏感，在pH 5.4暴露于日光下，变成黄色沉淀。对光解产物进行分析，结果表明可能是由于进一步发生氧化、还原和缩合反应所致。药药 物物 制制 剂剂 技技 术术药药 物物 制制 剂剂 技技 术术药药 物物 制制 剂剂 技技 术术厦门医学高等专科学校厦门医学高等专科学校Xiamen Medical CollegeXiamen Medical Colle
26、ge26 青霉素类药物的分子中存在着不稳定的-内酰胺环，在H+或OH-影响下，很易裂环失效。如氨苄青霉素在酸、碱性溶液中，水解产物为氨苄青霉酰胺酸。 氨苄青霉素水溶液最稳定的pH为5.8。pH 6.6时，t1/2为39天。本品只宜制成固体剂型（注射用无菌粉末）。注射用氨苄青霉素钠在临用前可用0.9%氯化钠注射液溶解后输液，但10%葡萄糖注射液对本品有一定的影响，最好不要配合使用，若两者配合使用，也不宜超过1h。乳酸钠注射液对本品水解有显着的催化作用，二者不能配合。药药 物物 制制 剂剂 技技 术术药药 物物 制制 剂剂 技技 术术药药 物物 制制 剂剂 技技 术术厦门医学高等专科学校厦门医学高
27、等专科学校Xiamen Medical CollegeXiamen Medical College27（三）其它药物的水解（三）其它药物的水解阿糖胞苷在酸性溶液中，脱氨水解为阿糖脲苷。在碱性阿糖胞苷在酸性溶液中，脱氨水解为阿糖脲苷。在碱性溶液中，嘧啶环破裂，水解速度加快。溶液中，嘧啶环破裂，水解速度加快。另外，如维生素另外，如维生素B、地西泮、碘苷等药物的降解，主要、地西泮、碘苷等药物的降解，主要也是水解作用。也是水解作用。OOHONH2NNCH2OHOHOOONHNCH2OHH+本品在本品在pH 6.9时最稳定，水溶液经稳定性预测时最稳定，水溶液经稳定性预测t0.9约为约为11个月左右，常制
28、个月左右，常制成注射粉针剂使用。成注射粉针剂使用。药药 物物 制制 剂剂 技技 术术药药 物物 制制 剂剂 技技 术术药药 物物 制制 剂剂 技技 术术厦门医学高等专科学校厦门医学高等专科学校Xiamen Medical CollegeXiamen Medical College28二、氧化RH热，光激光R+H氧化也是药物变质最常见的反应。失去电子为氧化。在有机化学中常把脱氢称氧化。药物氧化分解常是自动氧化。即在大气中氧的影响下进行缓慢的氧化过程。自氧化反应常为游离的链式反应，如以RH代表药物，一般链反应分以下三步： 第二步第二步 链传播：链传播： RO + O2 ROO 第一步第一步 链开始
29、形成链开始形成 药药 物物 制制 剂剂 技技 术术药药 物物 制制 剂剂 技技 术术药药 物物 制制 剂剂 技技 术术厦门医学高等专科学校厦门医学高等专科学校Xiamen Medical CollegeXiamen Medical College29过氧化根ROO从有机物中夺取H形成氢过氧化物：ROO + RH ROOH + R金属离子能催化此传播过程。第三步 为链反应终止期，游离基抑制剂X，或二个游离基结合形成一个非游离基，链反应终止：ROOXR非活性产物+ROO+ROO+ ROO+ RR非活性产物药药 物物 制制 剂剂 技技 术术药药 物物 制制 剂剂 技技 术术药药 物物 制制 剂剂 技
30、技 术术厦门医学高等专科学校厦门医学高等专科学校Xiamen Medical CollegeXiamen Medical College30 氧化过程一般都比较复杂，有时一个药物，氧化、光化分解、水解等过程同时存在。 药物的氧化作用与化学结构有关，许多酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物较易氧化。药物氧化后，不仅效价损失，而且可能产生颜色或沉淀。有些药物即使被氧化极少量，亦会色泽变深或产生不良气味，严重影响药品的质量，甚至成为废品。 药药 物物 制制 剂剂 技技 术术药药 物物 制制 剂剂 技技 术术药药 物物 制制 剂剂 技技 术术厦门医学高等专科学校厦门医学高等专科学校Xiamen
31、Medical CollegeXiamen Medical College31（一）酚类药物 这类药物分子中具有酚羟基，如肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等。 左旋多巴氧化后形成有色物质，最后产物为黑色素。左旋多巴用于治疗震颤麻痹症，拟定处方时应采取防止氧化的措施。肾上腺素的氧化与左旋多巴类似，先生成肾上腺素红，最后变成棕红色聚合物或黑色素。（二）烯醇类药物 维生素C是这类药物的代表，分子中含有烯醇基，极易氧化，氧化过程较为复杂。在有氧条件下，先氧化成去氢抗坏血酸，然后经水解为2、3二酮古罗糖酸，此化合物进一步氧化为草酸与L-丁糖酸。药药 物物 制制 剂剂 技技 术术药药 物物 制
32、制 剂剂 技技 术术药药 物物 制制 剂剂 技技 术术厦门医学高等专科学校厦门医学高等专科学校Xiamen Medical CollegeXiamen Medical College32H OCCO HC HCH CO HOOC H2O HOCCOC HCH CO HOOC H2O H-2H+2HH2OC O O HCCCCC H2O HHOOO HH OHC O O HC O O HC O O HCCC H2O HHO HH OH+抗坏血酸去氢抗坏血酸2,3二酮古罗糖酸草酸L-丁糖酸在无氧条件下，发生脱水作用和水解作用生成呋喃甲醛和二氧在无氧条件下，发生脱水作用和水解作用生成呋喃甲醛和二氧化
33、碳，由于化碳，由于H+的催化作用，在酸性介质中脱水作用比碱性介质的催化作用，在酸性介质中脱水作用比碱性介质快，实验中证实有二氧化碳气体产生。快，实验中证实有二氧化碳气体产生。药药 物物 制制 剂剂 技技 术术药药 物物 制制 剂剂 技技 术术药药 物物 制制 剂剂 技技 术术厦门医学高等专科学校厦门医学高等专科学校Xiamen Medical CollegeXiamen Medical College33（三）其它类药物 芳胺类如磺胺嘧啶钠。吡唑酮类如氨基比林、安乃近。噻嗪类如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪等。这些药物都易氧化，其中有些药物氧化过程极为复杂，常生成有色物质。含有碳-碳双键的药物如维生素
34、A或D的氧化，是典型的游离基链式反应。易氧化药物要特别注意光、氧、金属离子对他们的影响，以保证产品质量。药药 物物 制制 剂剂 技技 术术药药 物物 制制 剂剂 技技 术术药药 物物 制制 剂剂 技技 术术厦门医学高等专科学校厦门医学高等专科学校Xiamen Medical CollegeXiamen Medical College34三、其它反应（一）异构化 异构化一般分光学异构化(optical isomerization)和几何异构(geometric isomerization)二种。通常药物异构化后，生理活性降低甚至没有活性。 1 . 光 学 异 构 化 光 学 异 构 化 可 分
35、为 外 消 旋 化 作 用(racemization)和差向异构(epimerization)。左旋肾上腺素具有生理活性，外消旋以后，只有50%的活性。本品水溶液在pH 4左右产生外消旋化作用。肾上腺又是易氧化的药物，故还要从含量色泽等全面质量要求考虑，选择适宜的pH。左旋莨菪碱也可能外消旋化。外消旋化反应经动力学研究系一级反应。 药药 物物 制制 剂剂 技技 术术药药 物物 制制 剂剂 技技 术术药药 物物 制制 剂剂 技技 术术厦门医学高等专科学校厦门医学高等专科学校Xiamen Medical CollegeXiamen Medical College35 差向异构化指具有多个不对称碳原
36、子上的基团发生异构化的现象。四环素在酸性条件下，在4位上碳原子出现差向异构形成4差向四环素。现在已经分离出差向异构四环素，治疗活性比四环素低。毛果芸香碱在碱性pH时，a-碳原子也存在差向异构化作用，生成异毛果芸香碱，为伪一级反应。麦角新碱也能差向异构化，生成活性较低的麦角袂春宁(ergometrinine)。2. 几何异构化 有些有机药物，反式异构体与顺式几何异构体的生理活性有差别。维生素A的活性形式是全反式(all-trans)。在多种维生素制剂中，维生素A除了氧化外，还可异构化，在2, 6位形成顺式异构化，此种异构体的活性比全反式低。药药 物物 制制 剂剂 技技 术术药药 物物 制制 剂剂
37、 技技 术术药药 物物 制制 剂剂 技技 术术厦门医学高等专科学校厦门医学高等专科学校Xiamen Medical CollegeXiamen Medical College36（二）聚合（二）聚合 聚合(polymerization)是两个或多个分子结合在一起形成的复杂分子。 已经证明氨苄青霉素浓的水溶液在贮存过程中能发生聚合反应，一个分子的-内酰胺环裂开与另一个分子反应形成二聚物。此过程可继续下去形成高聚物。据报告这类聚合物能诱发氨苄青霉素产生过敏反应。甲醛聚合生成三聚甲醛，这是大家熟知的现象。 噻替派在水溶液中易聚合失效，以聚乙醇400为溶剂制成注射液，可避免聚合，使本品在一定时间内稳定
38、。药药 物物 制制 剂剂 技技 术术药药 物物 制制 剂剂 技技 术术药药 物物 制制 剂剂 技技 术术厦门医学高等专科学校厦门医学高等专科学校Xiamen Medical CollegeXiamen Medical College37（三）脱羧（三）脱羧 对氨基水杨酸钠在光、热、水分存在的条件下很易脱羧，生成间氨基酚，后者还可进一步氧化变色。 普鲁卡因水解产物对氨基苯甲酸，也可慢慢脱羧生成苯胺，苯胺在光线影响下氧化生成有色物质，这就是盐酸普鲁卡因注射液变黄的原因。 碳酸氢钠注射液热压灭菌时产生二氧化碳，故溶液及安瓿空间均应通以二氧化碳。 药药 物物 制制 剂剂 技技 术术药药 物物 制制 剂
39、剂 技技 术术药药 物物 制制 剂剂 技技 术术厦门医学高等专科学校厦门医学高等专科学校Xiamen Medical CollegeXiamen Medical College38第三节 影响药物制剂降解的因素及稳定化方法 影响药物制剂分解的因素很多，从处方因素与外界因素两个方面来讨论。一、处方因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法制备任何一种制剂，首先要进行处方设计，因处方的组成对制剂稳定性影响很大。pH、广义的酸碱催化、溶剂、离子强度、表面活性剂、某些辅料等因素，均可影响易于水解药物的稳定性。 药药 物物 制制 剂剂 技技 术术药药 物物 制制 剂剂 技技 术术药药 物物 制制 剂剂 技技
40、术术厦门医学高等专科学校厦门医学高等专科学校Xiamen Medical CollegeXiamen Medical College39（一）pH的影响 许多酯类、酰胺类药物常受H+或OH-催化水解、这种催化作用也叫专属酸碱催化(specific acid-base catalysis)或特殊酸碱催化，此类药物的水解速度，主要由pH决定。pH对速度常数K的影响可用下式表示： k = k0 + kH+ H+ + kOH- OH- 式中，k0参与反应的水分子的催化速度常数；kH+，kOH-H+和OH-离子的催化速度常数。在pH很低时，主要是酸催化，则上式可表示为： lgk = lgkH+ pH药药
41、 物物 制制 剂剂 技技 术术药药 物物 制制 剂剂 技技 术术药药 物物 制制 剂剂 技技 术术厦门医学高等专科学校厦门医学高等专科学校Xiamen Medical CollegeXiamen Medical College40 一般药物的氧化作用，也受H+或OH-的催化，这是因为一些反应的氧化-还原电位依赖于pH值，对此可用醌与氢醌的例子说明. 根据根据Nernst方程方程 E=E0 +HQQHlgn0.05922+药药 物物 制制 剂剂 技技 术术药药 物物 制制 剂剂 技技 术术药药 物物 制制 剂剂 技技 术术厦门医学高等专科学校厦门医学高等专科学校Xiamen Medical Co
42、llegeXiamen Medical College41pH调节要同时考虑稳定性、溶解度和疗效三个方调节要同时考虑稳定性、溶解度和疗效三个方面。如大部分生物碱在偏酸性溶液中比较稳定，面。如大部分生物碱在偏酸性溶液中比较稳定，故注射剂常调节在偏酸范围。但将它们制成滴眼故注射剂常调节在偏酸范围。但将它们制成滴眼剂，就应调节在偏中性范围，以减少刺激性，提剂，就应调节在偏中性范围，以减少刺激性，提高疗效。一些药物最稳定的高疗效。一些药物最稳定的pH见表见表21-1。 药药 物物 制制 剂剂 技技 术术药药 物物 制制 剂剂 技技 术术药药 物物 制制 剂剂 技技 术术厦门医学高等专科学校厦门医学高等
43、专科学校Xiamen Medical CollegeXiamen Medical College42表表21-1 一些药物的最稳定一些药物的最稳定pH药物药物最稳定最稳定pH药物药物最稳定最稳定pH盐酸丁卡因盐酸丁卡因盐酸可卡因盐酸可卡因溴本辛溴本辛溴化内胺太林溴化内胺太林三磷酸腺苷三磷酸腺苷对羟基苯甲酸甲酯对羟基苯甲酸甲酯对羟基苯甲酸乙酯对羟基苯甲酸乙酯对羟基苯甲酸丙酯对羟基苯甲酸丙酯乙酰水杨酸乙酰水杨酸头孢噻吩钠头孢噻吩钠甲氧苯青霉素甲氧苯青霉素3.83.54.03.383.39.04.04.05.04.05.02.53.08.06.57.0苯氧乙基青霉素苯氧乙基青霉素毛果芸香碱毛果芸香碱
44、氯氮氯氮氯洁霉素氯洁霉素地西泮地西泮氢氯噻嗪氢氯噻嗪维生素维生素B1吗啡吗啡维生素维生素C对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚（扑热息痛）（扑热息痛）65.122.03.54.05.02.52.04.06.06.55.07.0药药 物物 制制 剂剂 技技 术术药药 物物 制制 剂剂 技技 术术药药 物物 制制 剂剂 技技 术术厦门医学高等专科学校厦门医学高等专科学校Xiamen Medical CollegeXiamen Medical College43（二）广义酸碱催化的影响 按照Bronsted-Lowry酸碱理论，给出质子的物质叫广义的酸，接受质子的物质叫广义的碱。有些药物也可被广义的酸碱催化水解
45、。这种催化作用叫广义的酸碱催化(General acid-base catalysis)或一般酸碱催化。许多药物处方中，往往需要加入缓冲剂。常用的缓冲剂如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐均为广义的酸碱。 药药 物物 制制 剂剂 技技 术术药药 物物 制制 剂剂 技技 术术药药 物物 制制 剂剂 技技 术术厦门医学高等专科学校厦门医学高等专科学校Xiamen Medical CollegeXiamen Medical College44 为了观察缓冲液对药物的催化作用，可用增加缓冲剂的浓度但保持盐与酸的比例不变（使pH恒定）的方法，配制一系列的缓冲溶液，然后观察药物在这一系列缓冲溶液中的分解情况
46、，如果分解速度随缓冲剂浓度的增加而增加，则可确定该缓冲剂对药物有广义的酸碱催化作用。为了减少这种催化作用的影响，在实际生产处方中，缓冲剂应用尽可能低的浓度或选用没有催化的缓冲系统。药药 物物 制制 剂剂 技技 术术药药 物物 制制 剂剂 技技 术术药药 物物 制制 剂剂 技技 术术厦门医学高等专科学校厦门医学高等专科学校Xiamen Medical CollegeXiamen Medical College45（三）溶剂的影响 对于水解的药物，有时采用非水溶剂如乙醇、丙二醇、甘油等而使其稳定。含有非水溶剂的注射液如苯巴比妥注射液、安定注射液等。方程可以说明非水溶剂介电常数的对易水解药物的稳定性
47、的影响。 lgk = lgk BAZKZ药药 物物 制制 剂剂 技技 术术药药 物物 制制 剂剂 技技 术术药药 物物 制制 剂剂 技技 术术厦门医学高等专科学校厦门医学高等专科学校Xiamen Medical CollegeXiamen Medical College46式中，k速度常数；介电常数；k溶剂=时的速度常数。对于一个给定系统在固定温度下K是常数。因此，以lgk对1/作图得一直线。如果药物离子与攻击的离子的电荷相同，则lgk对1/作图所得直线的斜率将是负的。在处方中采用介电常数低的溶剂将降低药物分解的速度。故苯巴比妥钠注射液用介电常数低的溶剂例如丙二醇（60%），可使注射液稳定性提
48、高。25C时的t0.9可达1年左右。药药 物物 制制 剂剂 技技 术术药药 物物 制制 剂剂 技技 术术药药 物物 制制 剂剂 技技 术术厦门医学高等专科学校厦门医学高等专科学校Xiamen Medical CollegeXiamen Medical College47（四）离子强度的影响 在制剂处方中，往往加入电解质调节等渗，或加入盐（如一些抗氧剂）防止氧化，加入缓冲剂调接pH。因而存在离子强度对降解速度的影响，这种影响可用下式说明：药药 物物 制制 剂剂 技技 术术药药 物物 制制 剂剂 技技 术术药药 物物 制制 剂剂 技技 术术厦门医学高等专科学校厦门医学高等专科学校Xiamen Me
49、dical CollegeXiamen Medical College48 lgk = lgko + 1.02ZAZB (21-10)式中，式中，k降解速度常数；降解速度常数；ko溶液无限稀溶液无限稀( =0)时的速度常数；时的速度常数； 离离子强度；子强度；ZAZB溶液中药物所带的电荷。以溶液中药物所带的电荷。以lgk对对 作图可得一直线，其斜作图可得一直线，其斜率为率为1.02ZAZB，外推到，外推到 =0可求得可求得ko。根据根据(11-15)式，相同电荷离子之间的反应，如药物离子带负电，并受式，相同电荷离子之间的反应，如药物离子带负电，并受OH-催化，加入盐使溶液离子强度增加，则分解反
50、应速度增加（即图催化，加入盐使溶液离子强度增加，则分解反应速度增加（即图11-3中中线），如青霉素在磷酸缓冲液中（线），如青霉素在磷酸缓冲液中（pH=6.8）的水解速度）的水解速度 药药 物物 制制 剂剂 技技 术术药药 物物 制制 剂剂 技技 术术药药 物物 制制 剂剂 技技 术术厦门医学高等专科学校厦门医学高等专科学校Xiamen Medical CollegeXiamen Medical College49随离子强度的增加而增加。如果药物离子带负电，而受H+催化，则离子强度增加，分解反应速度低（即图21-1中线）。如果药物是中性分子，因ZAZB=0，故离子强度增加对分解速度没有影响（图2
