1、第二章第二章 中枢神经系统药物中枢神经系统药物 血脑屏障：血脑屏障：指脑毛细血管阻止某指脑毛细血管阻止某些物质（多半是有害的）由血液进些物质（多半是有害的）由血液进入脑组织的结构。入脑组织的结构。特点：特点： 分子形式透过血脑屏障分子形式透过血脑屏障 脂溶性的易透过脂溶性的易透过 第一节第一节 镇静催眠药镇静催眠药镇静药镇静药: :使服用者处于安静或思睡状态的药物。使服用者处于安静或思睡状态的药物。20122012年预计有年预计有41604160万美国人患有失眠。万美国人患有失眠。在欧洲和日本为在欧洲和日本为50705070万。万。催眠药催眠药: :引起类似正常睡眠状态的药物。引起类似正常睡眠
2、状态的药物。小剂量小剂量中等剂量中等剂量大剂量大剂量过量过量镇静催眠与剂量的关系镇静催眠与剂量的关系 镇静镇静催眠催眠深度抑制深度抑制死亡死亡镇静催眠药的分类镇静催眠药的分类 巴比妥类巴比妥类苯二氮卓类苯二氮卓类非苯二氮卓类非苯二氮卓类同类药物同类药物代谢代谢构效关系构效关系 合成合成作用机制作用机制理化性质理化性质重点药物重点药物 巴比妥类巴比妥类- -异戊巴比妥异戊巴比妥结构及名称NHNHOOO化学名化学名:5-:5-乙基乙基-5-(3-5-(3-甲基丁基甲基丁基)-2,4,6 (1)-2,4,6 (1H H, 3, 3H H, , 5 5H H) ) 嘧啶三酮，嘧啶三酮，又名又名5-5-
3、乙基乙基-5-(3-5-(3-甲基丁基甲基丁基) )巴比妥酸巴比妥酸135结构特征结构特征 CONHCONHCOH2C123456CONHCONHCOCR1R2巴比妥类合成通法巴比妥类合成通法异戊巴比妥异戊巴比妥理化性质理化性质NHNHOOO酸性酸性1水解性水解性2鉴别反应鉴别反应3异戊巴比妥异戊巴比妥理化性质理化性质水解性水解性2鉴别反应鉴别反应3酸性酸性1 pKa为为7.9溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液异戊巴比妥异戊巴比妥理化性质理化性质制成钠盐、钾盐制成钠盐、钾盐吸湿性，水溶液不稳定，粉针剂吸湿性，水溶液不稳定，粉针剂水溶液呈碱性水溶液呈碱性 10% 钠盐水溶液钠盐水溶
4、液pH为为9.5水解性水解性2鉴别反应鉴别反应3酸性酸性1异戊巴比妥异戊巴比妥理化性质理化性质勿与酸性药物配伍勿与酸性药物配伍吸收空气中吸收空气中CO2，可析出沉淀，可析出沉淀H2CO3的的pKa 值值3.9异戊巴比妥的异戊巴比妥的pKa 7.9 7.93.9，析出沉淀，析出沉淀水解性水解性2鉴别反应鉴别反应3酸性酸性1异戊巴比妥异戊巴比妥理化性质理化性质鉴别反应鉴别反应3酸性酸性1水解性水解性2酰脲结构易水解酰脲结构易水解其钠盐水溶液放置易水解其钠盐水溶液放置易水解水解速度与温度和水解速度与温度和pH有关有关NNHOOONaH2OONaHNOOC NH2O-CO2CHHNOC NH2O异戊巴
5、比妥异戊巴比妥理化性质理化性质鉴别反应鉴别反应3酸性酸性1水解性水解性2与金属离子反应（铜、汞、银）与金属离子反应（铜、汞、银）与吡啶和铜盐作用能产生类似双缩脲的紫色络合与吡啶和铜盐作用能产生类似双缩脲的紫色络合物物异戊巴比妥异戊巴比妥理化性质理化性质鉴别反应鉴别反应3酸性酸性1水解性水解性2硝酸银试液作用硝酸银试液作用 本品的钠盐溶液中加入过量硝酸银，生成不容的本品的钠盐溶液中加入过量硝酸银，生成不容的二银沉淀。二银沉淀。作用与临床应用作用与临床应用作用于网状兴奋系作用于网状兴奋系统的突出传递过程，统的突出传递过程，通过抑制上行激活系通过抑制上行激活系统的功能使大脑皮层统的功能使大脑皮层兴奋
6、性下降。兴奋性下降。产生镇静及抗惊厥作用产生镇静及抗惊厥作用用于长时间的催眠药用于长时间的催眠药治疗癫痫大发作治疗癫痫大发作类型类型异戊巴比妥异戊巴比妥司可巴比妥司可巴比妥己锁巴比妥己锁巴比妥超短时超短时同类药物同类药物药物药物环己烯巴比妥环己烯巴比妥戊巴比妥戊巴比妥硫喷妥钠硫喷妥钠巴比妥巴比妥苯巴比妥苯巴比妥长时长时中时中时短时短时苯巴比妥苯巴比妥巴比妥巴比妥长时长时异戊巴比妥异戊巴比妥 环己烯巴比妥环己烯巴比妥中时中时司可巴比妥司可巴比妥戊巴比妥戊巴比妥短时短时己锁巴比妥己锁巴比妥硫喷妥钠硫喷妥钠超短时超短时巴比妥药物的构效关系巴比妥药物的构效关系 巴比妥酸无镇静催巴比妥酸无镇静催眠作用眠
7、作用当当5 5位的两个氢被位的两个氢被取代后才呈现活性取代后才呈现活性巴比妥药物的构效关系巴比妥药物的构效关系 结构非特异性药物结构非特异性药物解离常数解离常数脂水分配系数脂水分配系数药物的体内代谢药物的体内代谢药物应有合适的解离度药物应有合适的解离度 药物药物以分子的形式透过生物膜以分子的形式透过生物膜以离子的形式产生作用以离子的形式产生作用分子态易于吸收及进入中枢发挥作用分子态易于吸收及进入中枢发挥作用 苯巴比妥、己锁巴比妥未解离的分子分别为苯巴比妥、己锁巴比妥未解离的分子分别为50%和和90.91% 己锁巴比妥的作用比苯巴比妥快己锁巴比妥的作用比苯巴比妥快药物应有合适的解离度药物应有合适
8、的解离度 药物药物以离子的形式产生作用以离子的形式产生作用PHPKaRCOORCOOHlg影响进入脑内药物的量影响进入脑内药物的量影响镇静、催眠作用的影响镇静、催眠作用的强弱和作用的快慢。强弱和作用的快慢。在生理在生理pH7.4的条件下体内解离度的条件下体内解离度药物应有合适的脂水分配系数药物应有合适的脂水分配系数脂水分配系数：脂水分配系数：脂溶性和水溶性的相对大小。脂溶性和水溶性的相对大小。 化合物在互不相容的非水相和水相中分配化合物在互不相容的非水相和水相中分配 平衡后的浓度比值。平衡后的浓度比值。药物药物要有一定的脂水分配系数要有一定的脂水分配系数保证药物即在体液中转运，保证药物即在体液
9、中转运，又能透过血脑屏障到达作用部位又能透过血脑屏障到达作用部位1.51.5位双取代基的总碳数位双取代基的总碳数 总碳数以总碳数以4 48 8为最好为最好 使脂水分配系数保持一定比值使脂水分配系数保持一定比值 使具有良好的镇静催眠作用使具有良好的镇静催眠作用巴比妥药物的构效关系巴比妥药物的构效关系 巴比妥药物的构效关系巴比妥药物的构效关系 2 2、起效快的结构特点、起效快的结构特点碳数超过碳数超过8 8，具有惊厥作用，具有惊厥作用在酰亚胺氮上引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性在酰亚胺氮上引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性 如己锁巴比妥如己锁巴比妥pKapKa为为7.47.4，在生理，在生理pH
10、pH时，大约有时，大约有90.9190.91未解离，因此起效快未解离，因此起效快若两个氮原子上都引入甲基，则产生惊厥作用若两个氮原子上都引入甲基，则产生惊厥作用巴比妥药物的构效关系巴比妥药物的构效关系 3 3、将、将C-2C-2上的氧以硫代替，脂溶性增加上的氧以硫代替，脂溶性增加硫喷妥钠起效快硫喷妥钠起效快4 4、代谢与药物持续作用时间、代谢与药物持续作用时间易代谢易代谢 作用时间短作用时间短不易代谢不易代谢 作用时间长作用时间长巴比妥药物的构效关系巴比妥药物的构效关系 5 5位取代基的氧化位取代基的氧化饱和直链烷烃或芳烃时，作用时间长饱和直链烷烃或芳烃时，作用时间长 由于不易被氧化而重吸收由
11、于不易被氧化而重吸收不饱和烃基或支链烷烃时，作用时间短不饱和烃基或支链烷烃时，作用时间短 由于易被氧化而代谢由于易被氧化而代谢巴比妥类药物代谢的主要途径：巴比妥类药物代谢的主要途径：母环代谢主要是开环反应，母环代谢主要是开环反应，1,6开环生成开环生成酰脲，酰脲，1,2开环生成酰胺类化合物开环生成酰胺类化合物5位碳上取代基氧化，代谢产位碳上取代基氧化，代谢产物为醇、酮、酚和酸类化合物物为醇、酮、酚和酸类化合物.N烃基取代物的代谢，氮上去烃基烃基取代物的代谢，氮上去烃基含硫巴比妥类药物的代谢是脱硫反应含硫巴比妥类药物的代谢是脱硫反应NNOOOR1R2HR3123456巴比妥类代谢巴比妥类代谢小结
12、小结NHNHOOO互变异构(呈弱酸性pKa7.8)与碱成盐(如钠盐)与Ag+、Cu2+反应(鉴别)叔碳比伯碳易氧化成羟基(代谢、消除基础)结构不稳定，钠盐水溶液易水解，开环则失效SolutionQuestionQuestion巴比妥类药物中毒如何解救？巴比妥类药物中毒如何解救？服用碳酸氢钠等碱性药物。服用碳酸氢钠等碱性药物。Why:酸性酸性二、苯二氮卓类二、苯二氮卓类结构特点结构特点 苯二氮卓类苯二氮卓类苯环和七元亚胺内酰胺环并合的母核苯环和七元亚胺内酰胺环并合的母核作用特点作用特点安全范围大安全范围大目前几已完全取代了巴比妥类等目前几已完全取代了巴比妥类等传统镇静催眠药物传统镇静催眠药物较好
13、的抗焦虑和镇静催眠作用较好的抗焦虑和镇静催眠作用安全范围大安全范围大地地 西西 泮泮理化性质理化性质1水解性水解性鉴别反应鉴别反应2理化性质理化性质1水解性水解性鉴别反应鉴别反应2遇酸遇酸(或碱液或碱液)受热易被水解生成受热易被水解生成2-甲氨基甲氨基-5-氯二苯甲酮和甘氨酸氯二苯甲酮和甘氨酸理化性质理化性质1水解性水解性鉴别反应鉴别反应3可逆性水解可逆性水解-在体温和酸性条件下，在体温和酸性条件下，4,5位间开环位间开环-在中性时重新环合在中性时重新环合理化性质理化性质1水解性水解性鉴别反应鉴别反应2橙红色橙红色NNClOKBiI4HClNNClOHBiI4.+KCl药物作用药物作用发挥安定
14、、镇静、催眠、肌肉松发挥安定、镇静、催眠、肌肉松弛及抗惊厥作用弛及抗惊厥作用主要用于治疗神经官能症主要用于治疗神经官能症中枢的苯二氮卓受体中枢的苯二氮卓受体作用靶点作用靶点苯二氮卓类与其相苯二氮卓类与其相应受体结合能促进应受体结合能促进GABAGABA与其相应与其相应GABAGABAA A受体结合，增加受体结合，增加GABAGABA所致的所致的ClCl通道开放通道开放的频率，使更多的的频率，使更多的ClCl内流，加强内流，加强GABAGABA的的抑制效应。抑制效应。N-1位去甲基位去甲基C-3位的氧化位的氧化肝脏代谢肝脏代谢羟基代谢产物与葡萄糖醛酸，结合排除羟基代谢产物与葡萄糖醛酸，结合排除药
15、物代谢药物代谢其它苯二氮卓类药物其它苯二氮卓类药物NNR4R3R2OR1基基 本本取取 结结 代代 构构 基基药物名称药物名称R R1 1R R2 2R R3 3R R4 4奥沙奥沙西泮西泮-H-H-OH-OH-H-H-Cl-Cl硝硝西泮西泮-H-H-H-H-H-H-NO2-NO2氟地氟地西泮西泮-CH3-CH3-H-H-F-F-Cl-Cl氯硝氯硝西泮西泮-H-H-H-H-Cl-Cl-NO2-NO2氟托西泮氟托西泮-CH2-CH2-H-H-F-F-Cl-Cl其它苯二氮卓类药物其它苯二氮卓类药物硝西泮硝西泮 氟硝西泮氟硝西泮奥沙西泮奥沙西泮 替马西泮替马西泮 R1 R2苯并二氮卓类构效关系苯并二
16、氮卓类构效关系奥沙西泮奥沙西泮由来由来 咪唑并吡啶类是一类新型的镇静咪唑并吡啶类是一类新型的镇静催眠药，催眠药，选择性选择性作用于苯并二氮卓作用于苯并二氮卓受体亚型受体亚型, ,镇静催眠药作用非常强，镇静催眠药作用非常强，其他副作用很小。极少产生耐药性其他副作用很小。极少产生耐药性和成瘾性，在欧美广泛应用。和成瘾性，在欧美广泛应用。咪唑并吡啶类咪唑并吡啶类化学名：化学名：N，N，6-三甲基三甲基-2-(4-甲基苯基甲基苯基) 咪唑咪唑1,2-a并吡啶并吡啶-3-乙酰胺；乙酰胺；可选择性地作用于苯二氮卓类可选择性地作用于苯二氮卓类 w w1 1受体受体， 而与而与 w w2 2 、 w w3 3受体亚型亲和力很差受体亚型亲和力很差. .作用靶点作用靶点作用作用具有较强的镇静催眠作用具有较强的镇静催眠作用对呼吸系统无抑制作用对呼吸系统无抑制作用抗惊厥和肌肉松弛作用较柔弱抗惊厥和肌肉松弛作用较柔弱在正常治疗周期内，极少产生耐受在正常治疗周期内，极少产生耐受性和身体依赖性性和身体依赖性重点药物重点药物主要学习内容u异戊巴比妥、地西泮异戊巴比妥、地西泮构效关系构效关系u巴比妥类、西泮类巴比妥类、西泮类
