1、第二章第二章 毒理学基本概念毒理学基本概念 第一节第一节 毒物和毒效应毒物和毒效应一、外源化学物和毒性一、外源化学物和毒性 : 什么是外源化学物（什么是外源化学物（xenobiotics）？）？ 指在人类生活的外界环境中存在、可指在人类生活的外界环境中存在、可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用一些化学物质。定的生物学作用一些化学物质。l什么是内源化学物？什么是内源化学物？ 指机体内原已存在的和代谢过程中指机体内原已存在的和代谢过程中所形成的产物或中间产物。所形成的产物或中间产物。 化学物毒性及其分级：化学物毒性及其分级： 毒性（毒性（toxi
2、city）：）：即物质引起生物体有即物质引起生物体有害作用的固有能力。害作用的固有能力。 毒效应毒效应（toxic effect）：）：化学物对生物化学物对生物体健康引起的有害作用。体健康引起的有害作用。 能否举出一些实际的例子说明化学物的能否举出一些实际的例子说明化学物的不同不同毒性毒性和和毒效应毒效应？2022-5-175化学物化学物物物 种种LD50（mg/kg)乙醇乙醇小小 鼠鼠10,000 氯化钠氯化钠小小 鼠鼠 4,000硫酸亚铁硫酸亚铁大大 鼠鼠 1,500硫酸吗啡硫酸吗啡大大 鼠鼠 900苯巴比妥钠盐苯巴比妥钠盐大大 鼠鼠 150DDT大大 鼠鼠 100木印防已苦毒素木印防已苦
3、毒素大大 鼠鼠 5硫酸士的宁硫酸士的宁大大 鼠鼠 2烟碱烟碱大大 鼠鼠 1d-筒剑毒碱筒剑毒碱大大 鼠鼠 0.5河豚毒素河豚毒素大大 鼠鼠 0.1二恶英二恶英豚豚 鼠鼠 0.001肉毒杆菌毒素肉毒杆菌毒素大大 鼠鼠 0.00001 某些化学物的半数致死量（某些化学物的半数致死量（LD50）一、外源化学物和毒性一、外源化学物和毒性 : 什么是毒物（什么是毒物（toxicant）？）？ 毒物是在一定条件下以较小剂量进入毒物是在一定条件下以较小剂量进入机体就能干扰其正常生理生化功能，引起机体就能干扰其正常生理生化功能，引起暂时或永久性病理改变、甚至危及生命的暂时或永久性病理改变、甚至危及生命的化学物
4、质。化学物质。请举例说明什么是毒物。请举例说明什么是毒物。毒物的分类方法有哪些？毒物的分类方法有哪些？ 方法多种，有按用途及分布范围分，有方法多种，有按用途及分布范围分，有按化学结构和理化性质分，有按毒性大按化学结构和理化性质分，有按毒性大小分，有按毒性性质分类，等等，根据小分，有按毒性性质分类，等等，根据需要采用。需要采用。 你知道哪些毒物分类方法？你知道哪些毒物分类方法？按外源化学物的用途及分布范围分类按外源化学物的用途及分布范围分类l 工业毒物工业毒物l 环境污染物环境污染物l 食品中有毒成分食品中有毒成分l 农用化学物农用化学物l 嗜好品、化妆品等嗜好品、化妆品等l 生物性毒物生物性毒
5、物l 军事毒物军事毒物l 放射性核素放射性核素二、二、损害作用与非损害作用损害作用与非损害作用 损害作用（损害作用（adverse effect）： 是指影响生物体行为的生物化学改变、功能是指影响生物体行为的生物化学改变、功能紊乱或病理损害，或降低生物体对外界环境应紊乱或病理损害，或降低生物体对外界环境应激的反应能力。对机体结构及功能等造成持久激的反应能力。对机体结构及功能等造成持久的、不可逆（或可逆）的损伤。如：的、不可逆（或可逆）的损伤。如： 机体形态、生长发育严重受损，寿命缩短。机体形态、生长发育严重受损，寿命缩短。 机体功能或应激代偿能力降低。机体功能或应激代偿能力降低。 机体维持稳态
6、能力下降。机体维持稳态能力下降。 机体对致病因素易感性增高。机体对致病因素易感性增高。 指对机体造成的暂时的、轻微的、可指对机体造成的暂时的、轻微的、可逆的生物学改变，在机体的适应代偿逆的生物学改变，在机体的适应代偿能力范围之内。能力范围之内。 可以转变为损害作用，或以前认为属可以转变为损害作用，或以前认为属非损害作用，现在发现有损害作用。非损害作用，现在发现有损害作用。非损害作用（非损害作用（non-adverse effect） 毒效应谱毒效应谱（spectrum of toxic effectsspectrum of toxic effects） ： 指外源化学物可引起机体的多种性质或指
7、外源化学物可引起机体的多种性质或强度方面的生物学变化。强度方面的生物学变化。 包括：包括： 机体对外源化学物负荷增加；机体对外源化学物负荷增加； 意义不明的生理、生化反应；意义不明的生理、生化反应； 亚临亚临床改变；床改变； 临床中毒临床中毒/“三致三致”； 死亡死亡。 三、三、毒效应谱毒效应谱四、毒作用分类四、毒作用分类 （一）（一）速发型作用速发型作用（immediate effect） 与与迟发型作用迟发型作用（delayed effect）速发型毒作用速发型毒作用：外源化学物在一次暴露后：外源化学物在一次暴露后在短时间内所引起的毒作用；在短时间内所引起的毒作用；迟发型毒作用迟发型毒作用
8、：一次或多次暴露外源化学：一次或多次暴露外源化学物后经一定时间间隔后才出现的毒作用，物后经一定时间间隔后才出现的毒作用，如肿瘤。如肿瘤。（二）（二）局部毒作用局部毒作用（local toxic effect）与与 全身毒作用全身毒作用 （systemic toxic effect） 局部毒作用局部毒作用：指某些外源化学物在生：指某些外源化学物在生物体暴露部位直接造成的损害作用物体暴露部位直接造成的损害作用； 全身毒作用全身毒作用：指外源：指外源化学物被机体吸化学物被机体吸收并分布至靶器官或全身后所产生的收并分布至靶器官或全身后所产生的损害作用。损害作用。 不可逆作用不可逆作用：指在停止暴露外源
9、化学：指在停止暴露外源化学物后其毒性作用继续存在，甚至对机物后其毒性作用继续存在，甚至对机体造成的损害作用可进一步发展加重。体造成的损害作用可进一步发展加重。 可逆作用可逆作用：停止暴露后可逐渐消失的：停止暴露后可逐渐消失的毒作用。较轻微的，多为功能性的损毒作用。较轻微的，多为功能性的损伤。伤。在一定条件下可以转化在一定条件下可以转化。（三）（三）可逆作用可逆作用（reversible effect）与与 不可逆作用不可逆作用（irreversible effect） 即即变态反应（变态反应（allergic reactionallergic reaction），是机体对外源化学物产生的一种病
10、理性是机体对外源化学物产生的一种病理性免疫反应，分致敏及反应阶段，无典型免疫反应，分致敏及反应阶段，无典型的剂量的剂量-效应关系。分效应关系。分I-IV型。型。（四）（四）超敏反应超敏反应（hypersensitivity）（五）（五）特异质反应特异质反应（idiosyncratic idiosyncratic reactionreaction） 指机体因遗传因素（通常是酶活性指机体因遗传因素（通常是酶活性异常）造成的对某一或某些外源化学物异常）造成的对某一或某些外源化学物的异常反应。的异常反应。 如血浆胆碱酯酶活性缺乏与琥珀胆如血浆胆碱酯酶活性缺乏与琥珀胆碱所致呼吸抑制。碱所致呼吸抑制。第二
11、节第二节 剂量和剂量剂量和剂量-反应关系反应关系一、一、剂量剂量和暴露特征和暴露特征剂量：剂量：通常是指机体接触化学毒物的量通常是指机体接触化学毒物的量或给予机体化学毒物的量。单位有：或给予机体化学毒物的量。单位有：mg/kg；mg/L；mg/m3；g/cm2等。等。是决定外源化学物对生物体损害作用的是决定外源化学物对生物体损害作用的重要因素重要因素 1、暴露剂量暴露剂量：又称：又称外剂量外剂量，指外源化学物，指外源化学物与机体接触（单次接触或某浓度下一定时与机体接触（单次接触或某浓度下一定时间的连续接触）的剂量。分为间的连续接触）的剂量。分为潜在剂量潜在剂量和和应用剂量应用剂量。2、内剂量内
12、剂量：又称：又称吸收剂量吸收剂量，是指外源化学，是指外源化学物穿过生物屏障、吸收进入体内的剂量。物穿过生物屏障、吸收进入体内的剂量。3、靶器官的剂量靶器官的剂量:又称又称到达剂量到达剂量，指吸收后，指吸收后到达靶器官的剂量。到达靶器官的剂量。4、生物有效剂量：生物有效剂量：是指是指送达剂量送达剂量中到毒作中到毒作用部位的外源化学物和用部位的外源化学物和/ /或其代谢产物的或其代谢产物的量。量。剂量可分为：剂量可分为：与健康机制联系从低到高：潜在剂量、应用剂量、内剂量、到达与健康机制联系从低到高：潜在剂量、应用剂量、内剂量、到达剂量、生物有效剂量剂量、生物有效剂量 暴露特征暴露特征：是影响毒作用
13、的重要因素：是影响毒作用的重要因素1、暴露途径暴露途径：经口、吸入、经皮、其他：经口、吸入、经皮、其他2、暴露期限暴露期限：急性、短期重复剂量、亚：急性、短期重复剂量、亚慢性、慢性。慢性、慢性。3、暴露频率暴露频率：是重复染毒时产生毒作用：是重复染毒时产生毒作用的关键因素。（与消除速率有关）的关键因素。（与消除速率有关）二、剂量二、剂量-反应关系和量反应、质反应反应关系和量反应、质反应（一）剂量（一）剂量- -效应关系效应关系（ dose-effect relationship）：指不同剂量外源化学物与指不同剂量外源化学物与其在个体或群体中所表现的效应之间的关其在个体或群体中所表现的效应之间的
14、关系。系。 效应：效应：即即量反应量反应（gradual response）：表：表示一定剂量外源化学物后造成的个体、器示一定剂量外源化学物后造成的个体、器官或组织的生物学改变。此种变化的程度官或组织的生物学改变。此种变化的程度可用计量单位来表示可用计量单位来表示 。（二）剂量（二）剂量- -反应关系反应关系 ( ( dose-response relationship) )：指不同剂量外源化学物与其引指不同剂量外源化学物与其引起的质反应发生率（起的质反应发生率（%）之间的关系）之间的关系 。 反应：反应：即即质反应质反应（quantal response ）：）：指指一一 定剂量的外源化学物
15、在群体引起某种毒定剂量的外源化学物在群体引起某种毒效应并达到一定程度的发生比率，一般以计效应并达到一定程度的发生比率，一般以计数资料如数资料如%或比值表示。或比值表示。三、三、量反应和剂量量反应和剂量-效应曲线效应曲线 在离体器官和整体动物均可测定，但在离体器官和整体动物均可测定，但后者应用更多，且更全面一些。后者应用更多，且更全面一些。 曲线形态多样，可以是上升或下降的曲线形态多样，可以是上升或下降的 仍然采用多组、多只动物进行测定。仍然采用多组、多只动物进行测定。四、质反应和四、质反应和剂量剂量-反应曲线反应曲线 多为多为非对称非对称S形曲线形曲线 ；两端较为平缓，中段较；两端较为平缓，中
16、段较陡峭；陡峭； 反应率反应率50%左右的斜率最大。左右的斜率最大。 经数据转换可成为对称经数据转换可成为对称S形曲线及直线。形曲线及直线。 横轴对数转换；纵轴机率单位转换横轴对数转换；纵轴机率单位转换 直线化后可以计算多种重要参数。直线化后可以计算多种重要参数。 半数有效量半数有效量（ED50）、）、半数中毒量半数中毒量（TD50）、）、半数致死量半数致死量（LD50）2022-5-1724四、剂量四、剂量反应曲线反应曲线剂量剂量反应曲线的形式反应曲线的形式 剂量剂量反应关系可以用曲线表示，即以表示反应关系可以用曲线表示，即以表示量反应强度的计量单位或表示质反应的百分率为量反应强度的计量单位
17、或表示质反应的百分率为纵坐标、以剂量为横坐标绘制散点图，可得到一纵坐标、以剂量为横坐标绘制散点图，可得到一条曲线。条曲线。 S S形曲线形曲线 直线直线 抛物线抛物线2022-5-1725 1 1S S形曲线形曲线 是典型剂量反应曲线，多见于剂量是典型剂量反应曲线，多见于剂量质质反应关系中。反应关系中。v对称对称S S形曲线形曲线v非对称非对称S S形曲线形曲线 2022-5-1726（1 1）对称）对称S S形曲线形曲线 当群体中的全部个体对某一化学物质当群体中的全部个体对某一化学物质的敏感性差异呈正态分布时，剂量与反应的敏感性差异呈正态分布时，剂量与反应率之间的关系表现为对称率之间的关系表
18、现为对称S S形曲线。形曲线。2022-5-1727 （2 2）非对称）非对称S S形曲线：形曲线： 与对称与对称S S形曲线比较，该曲线在靠近横坐标左形曲线比较，该曲线在靠近横坐标左侧的一端曲线由平缓转为陡峭的距离较短，而靠近侧的一端曲线由平缓转为陡峭的距离较短，而靠近右侧的一端曲线则伸展较长。它表示随着剂量增加，右侧的一端曲线则伸展较长。它表示随着剂量增加，反应率的变化呈偏态分布。反应率的变化呈偏态分布。2022-5-1728 无论是对称还是非对称无论是对称还是非对称S S形曲线，在形曲线，在5050反应率处的斜率最大，剂量与反应率的关系反应率处的斜率最大，剂量与反应率的关系相对恒定。相对
19、恒定。 因此，常用引起因此，常用引起5050反应率的剂量来表示化学反应率的剂量来表示化学物质的毒性大小。物质的毒性大小。LD50、TD50、ED502022-5-17292 2、直线、直线 化学物质剂量的变化与反应的改变成正化学物质剂量的变化与反应的改变成正比。由于在生物体中，反应的产生要受到比。由于在生物体中，反应的产生要受到多种因素的影响，情况十分复杂，故此种多种因素的影响，情况十分复杂，故此种曲线少见曲线少见。3 3、抛物线、抛物线 为一条先陡峭后平缓的曲线，类似于数学中的为一条先陡峭后平缓的曲线，类似于数学中的对数曲线，又称为对数曲线型。这种曲线只需将对数曲线，又称为对数曲线型。这种曲
20、线只需将剂量换算为对数即可转变为一条直线。可见于剂剂量换算为对数即可转变为一条直线。可见于剂量量量反应关系中量反应关系中。2022-5-1730 当把纵坐标的标识单位反应率改为反应频当把纵坐标的标识单位反应率改为反应频率时，对称率时，对称S S形曲线转换为高斯曲线。形曲线转换为高斯曲线。 在该分布曲线下，如把在该分布曲线下，如把使一半受试个体出现反应的剂使一半受试个体出现反应的剂量作为中位数剂量，并以此为量作为中位数剂量，并以此为准划分若干个标准差，则在其准划分若干个标准差，则在其两侧两侧1 1个、个、2 2个或个或3 3个标准差范个标准差范围内分别包括了受试总体的围内分别包括了受试总体的68
21、.368.3、95.595.5和和99.799.7。2022-5-1731剂量剂量反应曲线的转换反应曲线的转换 为通过数学的方法更加准确地计算为通过数学的方法更加准确地计算LDLD5050等重要的毒理学参数并得出曲线的斜等重要的毒理学参数并得出曲线的斜率，有必要将率，有必要将S S形曲线转换为直线。形曲线转换为直线。2022-5-1732反应率（）反应率（）概率单位概率单位0.10.12 22.32.33 315.915.94 450.050.05 584.184.16 697.797.77 799.999.98 8反应率与概率单位之间的对应关系反应率与概率单位之间的对应关系2022-5-17
22、33 将各标准差的数值均加上将各标准差的数值均加上 5 5（-3-3 +3+3变为变为 2 2 8)8)即为概率单即为概率单位。概率单位与反应率之间的位。概率单位与反应率之间的对应关系见表对应关系见表2-12-1。 当纵坐标标识单位用概率单当纵坐标标识单位用概率单位表示时，对称形曲线即转换位表示时，对称形曲线即转换为直线（图为直线（图2 22 2，上图）。，上图）。2022-5-1735 转换而来的直线可以建立数学方程，计算出各转换而来的直线可以建立数学方程，计算出各剂量对应的反应率及曲线斜率。全面反应化学物的剂量对应的反应率及曲线斜率。全面反应化学物的毒性特征。毒性特征。A A、B B两物质
23、两物质LDLD5050相同，但斜率相同，但斜率不同。不同。A A斜率小，需要有较大斜率小，需要有较大的剂量变化才引起明显的死的剂量变化才引起明显的死亡率改变，对于亡率改变，对于B B，较小剂量，较小剂量的变化即可引起明显的死亡的变化即可引起明显的死亡率变化；在较低剂量时，率变化；在较低剂量时，A A的的危险性较大，在较高剂量时，危险性较大，在较高剂量时，B B的危险性较大。的危险性较大。 欲把毒理学剂量反应关系中常见的非对称欲把毒理学剂量反应关系中常见的非对称S状曲线转换状曲线转换为直线，需要将：为直线，需要将： A纵坐标用对数表示，横坐标用反应频数表示纵坐标用对数表示，横坐标用反应频数表示
24、B纵坐标用概率单位表示，横坐标用对数表示纵坐标用概率单位表示，横坐标用对数表示 C。纵坐标用对数表示，横坐标用概率单位表示。纵坐标用对数表示，横坐标用概率单位表示 D纵坐标用反应频数表示，横坐标用概率单位表示纵坐标用反应频数表示，横坐标用概率单位表示 E纵坐标用概率单位表示，横坐标用反应频数表示纵坐标用概率单位表示，横坐标用反应频数表示 有害作用的质反应剂量反应关系多呈有害作用的质反应剂量反应关系多呈S型型曲线，原因在于不同个体对外源性化学曲线，原因在于不同个体对外源性化学物的物的 A、吸收速度差异、吸收速度差异 B、分布部位差异、分布部位差异 C、代谢速度差异、代谢速度差异 D、排泄速度差异
25、、排泄速度差异 E、易感性差异、易感性差异五、五、毒物兴奋效应毒物兴奋效应（hormesis） 是指毒物在低剂量时表现为刺激效应，是指毒物在低剂量时表现为刺激效应，一般有益于受试生物体，而在高剂量时一般有益于受试生物体，而在高剂量时表现为抑制效应。表现为抑制效应。 剂量剂量-反应关系有所不同，反应关系有所不同，呈呈U形、反形、反U形或形或 J 形形； 机制尚不明确，可能涉及对毒物的应激机制尚不明确，可能涉及对毒物的应激调节；调节； 具有重要毒理学意义。具有重要毒理学意义。 指某种化学物质只对某种（某类）指某种化学物质只对某种（某类）生物、某些生物、某些/某类群体、某种（某些）某类群体、某种（某
26、些）组织器官产生毒性。组织器官产生毒性。 反映生物现象的多样性和复杂性，反映生物现象的多样性和复杂性，导致结果外推到人发生困难。导致结果外推到人发生困难。汝之蜜糖，彼之砒霜！ （一）（一）选择性毒性选择性毒性（selective toxicity）第五节第五节 选择性毒性、靶器官和高危险人群选择性毒性、靶器官和高危险人群 1、物种及细胞学差异；、物种及细胞学差异； 2、对化学物质生物转化过程的差异；、对化学物质生物转化过程的差异； 3、组织器官对化学物质亲和力的差异；、组织器官对化学物质亲和力的差异； 4、组织器官修复能力的差异等。、组织器官修复能力的差异等。机体产生选择毒性的原因有哪些？机体
27、产生选择毒性的原因有哪些？2022-5-1741 (1)(1)物种和细胞学差异物种和细胞学差异 如植物在许多方面不同于动物，它们没如植物在许多方面不同于动物，它们没有神经系统和有效的循环系统及肌肉系统，有神经系统和有效的循环系统及肌肉系统，但具有细胞壁和光合系统。但具有细胞壁和光合系统。 细菌有细胞壁，人体细胞则没有细胞壁。细菌有细胞壁，人体细胞则没有细胞壁。 利用这些差异研制出来的各种抗菌药物，利用这些差异研制出来的各种抗菌药物，可以杀死致病菌而对人体细胞无害。可以杀死致病菌而对人体细胞无害。2022-5-1742（2 2）不同生物或组织器官对化学物质生）不同生物或组织器官对化学物质生物转化
28、过程的差异物转化过程的差异 如细菌不能直接吸收叶酸，而是利用对如细菌不能直接吸收叶酸，而是利用对位位氨基苯甲酸、谷氨酸和蝶啶来合成叶酸。氨基苯甲酸、谷氨酸和蝶啶来合成叶酸。 与其相反，哺乳动物体内不能合成叶酸，与其相反，哺乳动物体内不能合成叶酸，只能从食物中摄取。只能从食物中摄取。 据此发明了磺胺类药物，它们在荷电数与据此发明了磺胺类药物，它们在荷电数与分子结构和大小上相似于对位分子结构和大小上相似于对位氨基苯甲酸，氨基苯甲酸，可以拮抗其参与叶酸的合成，故对细菌有选可以拮抗其参与叶酸的合成，故对细菌有选择毒性，而对人体细胞无害。择毒性，而对人体细胞无害。2022-5-1743（3 3）不同组织
29、器官对化学物质亲和力的差）不同组织器官对化学物质亲和力的差异异 如如COCO与血红蛋白的二价铁具有高度亲和与血红蛋白的二价铁具有高度亲和力，浓集于红细胞中阻断氧的摄取和释放，力，浓集于红细胞中阻断氧的摄取和释放，发挥其毒性。发挥其毒性。 再如除草剂百草枯主要蓄积在肺内，导再如除草剂百草枯主要蓄积在肺内，导致肺组织损伤，继而纤维化，丧失通气功能。致肺组织损伤，继而纤维化，丧失通气功能。2022-5-1744（4 4）不同组织器官对化学物质所致损）不同组织器官对化学物质所致损害的修复能力的差异害的修复能力的差异 如脑组织的再生能力很差，一旦发生实如脑组织的再生能力很差，一旦发生实质性的损害就很难恢
30、复。质性的损害就很难恢复。 而肝、肾等器官的再生能力很强，即使而肝、肾等器官的再生能力很强，即使造成损害，只要脱离接触，就可望得到修造成损害，只要脱离接触，就可望得到修复，恢复正常功能。复，恢复正常功能。2022-5-1745 选择毒性反映了生物现象的多样性和复选择毒性反映了生物现象的多样性和复杂性，使毒理学动物试验结果外推至人发生杂性，使毒理学动物试验结果外推至人发生困难。困难。 但也正是由于选择毒性的存在，人类但也正是由于选择毒性的存在，人类才得以发明各种特异性药物用于临床医疗、才得以发明各种特异性药物用于临床医疗、农业和畜牧业等领域，并从中获益。农业和畜牧业等领域，并从中获益。（二）（二
31、）靶器官靶器官（target organ） 指外来化学物可以直接发挥毒作用的器官。指外来化学物可以直接发挥毒作用的器官。 靶器官的产生原因靶器官的产生原因： 1、解剖及生理特性的差异；如血流量等、解剖及生理特性的差异；如血流量等 2、该器官的血液供应；、该器官的血液供应；对化学物质体内过程的差异；如代谢；对化学物质体内过程的差异；如代谢； 3、 具有特殊的摄入系统；具有特殊的摄入系统； 4、代谢毒物的能力和活化、代谢毒物的能力和活化/解毒系统的平衡；解毒系统的平衡； 5、存在特殊的酶或生化途径；、存在特殊的酶或生化途径； 6、毒物与特殊的生物大分子结合；、毒物与特殊的生物大分子结合； 7、对损
32、伤的修复能力的差异等。、对损伤的修复能力的差异等。 8、对特异性损伤的易感性的差异；、对特异性损伤的易感性的差异； 靶器官相同不代表毒性机制相同；靶器官相同不代表毒性机制相同；毒物浓度最高的器官不一定是靶器官！毒物浓度最高的器官不一定是靶器官！（三）（三）高危险人群高危险人群 指易受环境有害因素影响的那部分人群。指易受环境有害因素影响的那部分人群。主要取决于个体易感性。主要取决于个体易感性。 年龄、性别、遗传、营养及膳食情况、疾年龄、性别、遗传、营养及膳食情况、疾病等因素是构成此易感性的生物学基础。病等因素是构成此易感性的生物学基础。 是毒理学及医学研究的重点对象。是毒理学及医学研究的重点对象
33、。第六节第六节 生物学标志生物学标志（biomarker） 生物学标志生物学标志是指外源化学物通过生物学屏障并是指外源化学物通过生物学屏障并进入组织或体液后，对该外源化学物或其生物进入组织或体液后，对该外源化学物或其生物学后果的测定指标。学后果的测定指标。 指从机体获得的能提供化学物暴露、毒性或指从机体获得的能提供化学物暴露、毒性或机体易感性等信息的一些生物学检测指标。机体易感性等信息的一些生物学检测指标。 1 1、暴露生物学标志暴露生物学标志（biomarker of exposurebiomarker of exposure） 是测定组织、体液或排泄物中吸收的外源化学是测定组织、体液或排泄
34、物中吸收的外源化学物及其代谢物或与内源性物质的反应产物，作为物及其代谢物或与内源性物质的反应产物，作为吸收剂量或靶剂量的指标，提供有关暴露于化学吸收剂量或靶剂量的指标，提供有关暴露于化学物的信息。可分为物的信息。可分为体内剂量标志（体内剂量标志（如血铅含量）如血铅含量）和和生物效应剂量标志（生物效应剂量标志（如苯并芘的如苯并芘的DNADNA加合物）。加合物）。生物学标志是目前毒理学的研究热点之一，生物学标志是目前毒理学的研究热点之一，可分为可分为3类：类：2022-5-1750体内剂量标志体内剂量标志 外源化合物及其代谢产物在体内可测外源化合物及其代谢产物在体内可测量到的剂量标志物，是外源化合
35、物进入人量到的剂量标志物，是外源化合物进入人体的可靠证据。体的可靠证据。 如人体的某些生物材料如血液、尿液、如人体的某些生物材料如血液、尿液、头发中的铅、汞、锅等重金属含量。头发中的铅、汞、锅等重金属含量。2022-5-1751生物标志物生物标志物环境暴露物质环境暴露物质生物材料生物材料可丁宁可丁宁香烟中的尼古丁香烟中的尼古丁体液体液铅、镉、砷铅、镉、砷环境中的金属环境中的金属体液和组织（发、体液和组织（发、指甲、牙齿）指甲、牙齿）二氯二苯二二氯二苯二氯乙烯氯乙烯二氯二苯三氯乙烷二氯二苯三氯乙烷脂肪组织脂肪组织黄曲霉素黄曲霉素食物原料食物原料体液体液有机溶剂有机溶剂有机溶剂有机溶剂呼出气呼出气
36、2022-5-1752生物有效剂量标志生物有效剂量标志 可以反映化学物质及其代谢产物与某些可以反映化学物质及其代谢产物与某些组织细胞或靶分子相互作用所形成的反应组织细胞或靶分子相互作用所形成的反应产物含量。产物含量。 如苯并（如苯并（a a）花可与）花可与DNADNA结合形成加合物，结合形成加合物，环氧乙烷可与血红蛋白形成加合物。这些加环氧乙烷可与血红蛋白形成加合物。这些加合物的形成往往预示着毒效应的起始，而加合物的形成往往预示着毒效应的起始，而加合物的数量则决定了毒效应的强度合物的数量则决定了毒效应的强度。 2022-5-1753生物有效剂量标生物有效剂量标志物志物环境暴露物质环境暴露物质生
37、物材料生物材料DNADNA加合物加合物多种烷化剂、苯并比多种烷化剂、苯并比外周血淋巴细胞外周血淋巴细胞血红蛋白加合物血红蛋白加合物环氧乙烷环氧乙烷红细胞红细胞黄曲霉毒素黄曲霉毒素N7N7加加合物合物黄曲霉素黄曲霉素尿液尿液顺铂顺铂DNADNA加合物加合物各种烷化剂各种烷化剂肿瘤化疗病人白肿瘤化疗病人白细胞细胞O O6 6- -甲基脱氧鸟苷甲基脱氧鸟苷亚硝胺亚硝胺胃肠道黏液细胞胃肠道黏液细胞8-8-羟基脱氧鸟苷羟基脱氧鸟苷辐射等形式的氧化应激辐射等形式的氧化应激尿液尿液 指机体中可测出的生化、生理、行为或指机体中可测出的生化、生理、行为或其他改变的指标，提示与不同靶剂量的外其他改变的指标，提示与
38、不同靶剂量的外源化学物或其代谢物有关联的对健康有害源化学物或其代谢物有关联的对健康有害的效应的信息。的效应的信息。2、效应生物学标志效应生物学标志（ biomarker of effectbiomarker of effect）2022-5-1755效应生物标志物效应生物标志物环境暴露标志物环境暴露标志物 生物材料生物材料染色体畸变染色体畸变致突变化学物致突变化学物白细胞白细胞姊妹染色体单体交换姊妹染色体单体交换致突变化学物致突变化学物白细胞白细胞微核微核致突变化学物致突变化学物上皮上皮HGPRTHGPRT致突变化学物致突变化学物白细胞白细胞胸苷激酶胸苷激酶致突变化学物致突变化学物白细胞白细胞
39、癌基因激活癌基因激活化学致癌原化学致癌原组织组织乙酰胆碱酯酶活性降低乙酰胆碱酯酶活性降低 有机磷杀虫剂有机磷杀虫剂血浆血浆效应生物标志物效应生物标志物2022-5-1756早期效应生物学标志早期效应生物学标志结构和功能改变效应生物学标志结构和功能改变效应生物学标志疾病效应生物学标志疾病效应生物学标志2022-5-1757 1 1、早期效应生物学标志、早期效应生物学标志 主要反映化学物质与组织细胞作用主要反映化学物质与组织细胞作用后，在分子水平产生的改变。后，在分子水平产生的改变。如如 DNADNA损伤、癌基因活化与抑癌基失活、损伤、癌基因活化与抑癌基失活、代谢活化酶的诱导和代谢解毒酶的抑制代谢
40、活化酶的诱导和代谢解毒酶的抑制, ,特殊蛋白质形成及抗氧化能力降低等。特殊蛋白质形成及抗氧化能力降低等。 2022-5-1758 2 2、结构和功能改变效应生物学标志、结构和功能改变效应生物学标志 反映的是化学物质造成的组织器官功能反映的是化学物质造成的组织器官功能失调或形态学改变。失调或形态学改变。 如谷丙转氨酶活力增高表示有肝脏损伤，如谷丙转氨酶活力增高表示有肝脏损伤，ALADALAD受抑表示血红素合成障碍等。受抑表示血红素合成障碍等。2022-5-1759 3 3、疾病效应生物学标志、疾病效应生物学标志 与化学物质导致机体出现的亚临床或临床与化学物质导致机体出现的亚临床或临床表现密切相关
41、，常用于疾病的筛选与诊断。表现密切相关，常用于疾病的筛选与诊断。 如成人血清甲胎蛋白的出现常与肝脏如成人血清甲胎蛋白的出现常与肝脏肿瘤有关，心肌梗死患者表现为血清谷肿瘤有关，心肌梗死患者表现为血清谷草转氨酶的活性增高。草转氨酶的活性增高。3 3、易感性生物学标志易感性生物学标志（biomarker of susceptibilitybiomarker of susceptibility） 反映机体先天具有或后天获得的对暴露外源性物质产生反映机体先天具有或后天获得的对暴露外源性物质产生反应能力的指标。反应能力的指标。 药物或毒物代谢酶多态性药物或毒物代谢酶多态性 DNA修复酶缺陷修复酶缺陷 其他
42、遗传易感性素质其他遗传易感性素质 镰刀细胞表型、地中海贫血镰刀细胞表型、地中海贫血:对血液毒物易感性增加对血液毒物易感性增加 关于生物学标志的叙述，错误的是 A、又称为生物学标记或生物标志物 B、检测样品可为血、尿、大气、水、土壤等 C、检测指标为化学物质及其代谢产物和它们所引起的生物学效应 D、分为接触生物学标志、效应生物学标志和易感性生物学标志三类 E、生物学标志研究有助于危险性评价 第七节第七节 毒理学的研究方法毒理学的研究方法 可分为以下四类，各有优缺点：可分为以下四类，各有优缺点：（一）（一）体内试验体内试验：仍是目前的标准方法：仍是目前的标准方法（二）（二）体外试验体外试验：利用游
43、离器官、培养的细：利用游离器官、培养的细胞或细胞器、生物模拟系统进行毒理学研胞或细胞器、生物模拟系统进行毒理学研究。究。（三）（三）人体观察人体观察：中毒病例及新药临床试验：中毒病例及新药临床试验（四）（四）流行病学研究流行病学研究：验证动物实验结果；：验证动物实验结果；观察人体的中毒情况。观察人体的中毒情况。第八节第八节 毒性参数及安全限值毒性参数及安全限值 用于外源化学物毒性的定量描述和比较用于外源化学物毒性的定量描述和比较 可分为可分为 2 大类：大类： 1、毒性上限参数毒性上限参数：各种死亡终点参数；：各种死亡终点参数； 2、毒性下限参数毒性下限参数：各种有害作用最低水：各种有害作用最
44、低水平等的参数；平等的参数； 是毒理学试验的重要内容。是毒理学试验的重要内容。（一）致死剂量或浓度（一）致死剂量或浓度 1、半数致死剂量、半数致死剂量或或浓度浓度（ median lethal dose, LD50或或LC50）：）：又又称称致死中量，致死中量，指能引起一组受试实验动物指能引起一组受试实验动物半数（半数（50%）死亡的剂量（）死亡的剂量（mg/kg）或浓）或浓度。度。LC50用于气态或液态毒物。用于气态或液态毒物。 LD50或或LC50是评价其毒性大小的最重要是评价其毒性大小的最重要参数，也是进行化学物质急性毒性分级的参数，也是进行化学物质急性毒性分级的基础指标。基础指标。 L
45、D50或或LC50值越小值越小，表示其，表示其毒性越大毒性越大。2、绝对致死剂量或浓度、绝对致死剂量或浓度（absolute lethal dose or concentration ，LD100 或或LD100）：）：化学物质引起一化学物质引起一组受试动物全部死亡的组受试动物全部死亡的最小剂量最小剂量。3、最小致死剂量或浓度、最小致死剂量或浓度（ minimal lethal dose or concentration ，MLD或或 LD01）：）： 指引起一组受试指引起一组受试动物中个别动物死亡的最小剂量。动物中个别动物死亡的最小剂量。4、最大非致死剂量、最大非致死剂量或浓度或浓度（max
46、imal non-lethal dose or concentration ，MTD,LD0或或LC0）：）：指不引指不引起一组受试动物出现死亡的起一组受试动物出现死亡的最大剂量最大剂量。 LD50的概念是的概念是 A引起半数动物死亡的最大剂量引起半数动物死亡的最大剂量 B引起半数动物死亡的最小剂量引起半数动物死亡的最小剂量 C经统计，能引起一群动物经统计，能引起一群动物50死亡的死亡的剂量剂量 D在实验中，出现半数动物死亡的该试在实验中，出现半数动物死亡的该试验组的剂量验组的剂量 E抑制抑制50酶活力所需的剂量酶活力所需的剂量 有关半数致死剂量有关半数致死剂量(LD50)的阐述，正确的是的阐
47、述，正确的是 A、是实验中一半受试动物发生死亡的剂量组、是实验中一半受试动物发生死亡的剂量组的染毒剂量的染毒剂量 B、LD50的值越大，的值越大， 化学物的急性毒性越大化学物的急性毒性越大 C、LD50的值越小，化学物的急性毒性越大的值越小，化学物的急性毒性越大 D、不受染毒途径和受试动物种属影响、不受染毒途径和受试动物种属影响 E、需要结合其他参数才能对受试物进行急性、需要结合其他参数才能对受试物进行急性毒性分级毒性分级 指在规定的暴露条件下，通过实验和观指在规定的暴露条件下，通过实验和观察得到的一种外源化学物可引起机体产察得到的一种外源化学物可引起机体产生某种有害作用的最低剂量或浓度；生某
48、种有害作用的最低剂量或浓度； 此有害作用有统计学和生物学意义；此有害作用有统计学和生物学意义； LOAEL和和NOAEL或是评价外源化学物或是评价外源化学物毒作用和制定安全限值的重要依据。毒作用和制定安全限值的重要依据。（二）观察到有害作用的最低水平（二）观察到有害作用的最低水平（lowest observed adverse effect level, LOAEL） 观察到有害作用的最低剂量是: A引起畸形的最低剂量 B引起DNA损伤的最低剂量 C引起某项检测指标出现异常的最低剂量 D引起染色体畸变的最低剂量 E引起免疫功能减低的最低剂量 指在规定的暴露条件下，通过实验和观指在规定的暴露条件
49、下，通过实验和观察得到的一种外源化学物不引起机体产察得到的一种外源化学物不引起机体产生某种可检测到的有害作用的最高剂量生某种可检测到的有害作用的最高剂量或浓度。或浓度。 NOAEL较较LOAEL低一个剂量组；低一个剂量组； 不同实验条件下可获得各自的不同实验条件下可获得各自的NOAEL或或LOAEL（三）未观察到损害作用水平（三）未观察到损害作用水平（no-observed adverse effect level, NOAEL） 未观察到有害作用水平(NOAEL)是指 A不引起亚临床改变或某项检测指标出现异常的最高剂量 B引起DNA损伤的最低剂量 C引起免疫功能降低的最低剂量 D人类终身摄入
50、该化学物不引起任何损害作用的剂量 E引起畸形的最低剂量（四）观察到作用的最低水平（四）观察到作用的最低水平（lowest observed effect level, LOEL） 指在规定的暴露条件下，通过实验和观指在规定的暴露条件下，通过实验和观察得到的一种物质可引起机体产生某种察得到的一种物质可引起机体产生某种非有害作用（如治疗作用）的最低剂量非有害作用（如治疗作用）的最低剂量或浓度。或浓度。（五）未观察到作用水平（五）未观察到作用水平（no observed effect level, NOEL） 指在规定的暴露条件下，通过实验和观指在规定的暴露条件下，通过实验和观察得到的一种物质不引起
