1、从一例疑难病认识从一例疑难病认识IgG4相关性相关性疾病疾病n患者，女，49岁n因“右颌下腺肿大5年，口干眼干2年， 左颌下腺肿大1月”入院患者5年前无明显诱因出现右颌下腺肿大，无疼痛，间断自服抗炎药无好转，且肿大逐渐加重，遂于当地医院行右颌下腺切除术，病理提示右颌下腺淋巴组织增生。未行特殊处理。2年前患者出现口干眼干，进食干性食物需饮水，眼干伴视物模糊，且双眼睑外侧出现黄豆大小硬结，泪腺彩超提示米库利兹病，1月前出现左侧颌下腺肿大，病程中鼻塞明显，平素左上腹腹胀不适，偶有胸痛、胸闷、气短，无发热，无皮疹、口腔溃疡、关节疼痛、光过敏、雷诺现象。n大小便、体力体重变化不明显认识历史认识历史n19
2、95 年由Yoshida 提出自身免疫性胰腺炎，并认为该病的发病机制和自身免疫性因素相关。n2001年首次介绍AIP与IgG4 +浆细胞的关系，提出唾液腺、胆管和腹膜后组织等的类似病变， 活检标本显示：大量IgG4 阳性淋巴细胞浸润。n2003 年Kamisawa 等首次引入IgG4 相关性疾病的概念， 又称为IgG4 阳性多器官淋巴细胞增生综合征。n2010 年在Autoimmun Rev 杂志上宣布该种疾病的诞生。IgG4nIgG是血清中免疫球蛋白的主要成分，约占血液中免疫球蛋白总含量的75%。其中40%-50%分布于血清中，其余分布在组织中。nIgG： IgG1、IgG2、IgG3、Ig
3、G4（3%-6%）nIgG由B细胞合成，CD4+辅助性T细胞（Th）分泌的细胞因子对其有调节作用，有研究指出， 影响IgG4合成的主要是Th2细胞分泌的IL-4、IL-10、IL-12、IL-13和IL-21。一般认为IgG4的产生是慢性抗原持续刺激的结果n好发于中老年男性，激素治疗效果显著n日本报道该病发病率：2.8/100万-10.8/100万，我国仅为个案报道发病机制n尚不明确n遗传因素：研究称日本人人类白细胞抗原HLA-DRB1*0405和HLA-DQB1*0401是该病的易感因子，而在韩国人中无天门冬氨酸的DQ1-57与疾病复发有关n细菌感染与分子模拟：Hp感染参与发病n自身免疫组织
4、病理学n大量淋巴浆细胞浸润n纤维化，特征性的形态为席纹状n闭塞性静脉炎席纹样纤维化浆细胞、嗜酸性粒细胞浸润嗜酸性血管中心性纤维化闭塞性静脉炎IgG4阳性浆细胞浸润闭塞性静脉炎该疾病有以下几个特点：n血清IgG4水平升高；n受累器官或组织IgG4阳性浆细胞浸润；n病变组织可形成纤维化或硬化；n糖皮质激素治疗有效。n胰腺和唾液腺（腮腺、泪腺、下颌腺）是最常见的受累器。除此还可累及胆道、后腹膜、肾脏等器官，表现脏器的慢性炎症性病变胰腺-AIP泪腺和唾液腺-MD颌下腺-Kuttners Tumor胆系-硬化性胆管炎腹膜后-腹膜后纤维化肾脏-特发性膜性肾病（idiopathic membranous n
5、ephropathy,IMN）或小管间质性肾炎有关另外，输尿管、肺、淋巴结、前列腺、垂体、甲状腺等均可受累，因此IgG4相关性疾病与多个学科、多个系统相关。 IgG4相关性疾病是一个系统性疾病相关疾病谱相关疾病谱已知疾病已知疾病影响器官组织影响器官组织已知疾病已知疾病影响器官组织影响器官组织Mikulicz综合征唾液腺和泪腺AIP 型胰腺kuttners肿瘤下颌下腺硬化性胆管炎胆管嗜酸性血管中心性纤维化眼眶、甲状腺、腹膜后、纵膈及其他组织非结石硬化性胆囊炎胆囊炎性假瘤眼眶、肺、肾及其他肝内胆管硬化、肝炎、肝硬化等肝脏纵膈纤维化纵膈硬化性乳腺炎乳房腹膜后纤维化腹膜后前列腺炎前列腺主动脉周围炎主动
6、脉硬化性脑膜炎、垂体炎中枢神经系统炎症性腹主动脉瘤腹主动脉淋巴结肿大淋巴结特发性低补体肾间质小管肾炎肾间质炎性假瘤、间质肺炎肺脏临床表现n中老年易患，男性多见、n临床谱广泛，包括多种疾病n发热、关节痛不常见n症状因受累器官不同而异，伴器官肿大，较隐匿n多系统均能受累，泪腺、唾液腺、胰腺最常见n多个器官受累常常不是同时出现A 双侧下颌下腺；B 双侧腮腺；C 左侧泪腺；D 胰腺、左肾nAIP是以胰腺弥漫性肿大胰管广泛狭窄为主要特点的慢性炎症性疾病n多见于老年男性n轻微腹痛、周身不适、四肢乏力、恶心、厌食n部分患者阻塞性黄疽（多由于胰腺头部炎症肿胀压迫远端越管导致狭窄所致）AIP（自身免疫性胰腺炎）
7、nAIP的临床特点总结如下：n1）血清r球蛋白或IgG水平升高；n2）自身抗体阳性；n3）胰腺弥漫性肿大；n4）主胰管不规则狭窄；n5）胰腺的纤维化并淋巴细胞浸润；n6）无症状或轻微症状，通常无急性胰腺炎发作n7）胰腺钙化和囊肿少见；n8）激素治有效。临床上极易诊断为胰腺癌，而接受不必要的手术治疗。MD（米库利次病）n1888年，米库利次报道了1例对称性泪腺、腮腺和颌下腺腺体肿胀为主要表现的病例，后来研究发现，肿胀的腺体中有大量淋巴细胞浸润，称此病为米库利次病。n长期以来， MD被认为是干燥综合征的1种；n发现MD仅在累及器官方面与ss相近，而在临床症状、并发症、自身抗体、免疫球蛋白亚类）和组
8、织病理学(纤维化和硬化的IgG4 +细胞百分比) 及治疗方面与SS 有很大差异MD与SS比较n(1)中老年，男性、女性均可发病，而ss则较多见于女性；n(2)患者有显著的泪腺、唾液腺肿胀增大，但口干症、眼干症及关节痛症状相对较轻；n(3)更多的患者合并自身免疫性胰腺炎(AIP)、过敏性鼻炎等自身免疫性疾病；n(4)RF、ANA、抗SS-A/RO、抗SS-B/La抗体发生率较低；n(5)血清IgG4水平显著升高，组织中有大量IgG4+细胞浸润；总IgG、IgG 1、IgG2、 IgE均较ss显著增高，而lgG3、lgA、lgM则显著降低；n(6)组织具有典型纤维化和硬化；n(7)对糖皮质激素治疗
9、反应敏感。RPF（腹膜后纤维化）n1905 年由法国学者Albarran 提出；n多见于老年男性， 早期无明显表现， n表现为腹膜后组织纤维化、硬化而引起腹腔内空腔脏器受压发生梗阻症状。n压迫肾、输尿管， 可导致肾盂积水， 引起腰部酸痛，严重时可引起急性肾功能衰竭。n压迫肠管， 导致不完全或完全肠梗阻； n压迫下腔静脉，导致下肢水肿等n病理组织学：IgG4+淋巴细胞广泛浸润；n 多中心淋巴滤泡形成；n 组织硬化和纤维化。n血清学检查有IgG4 淋巴细胞显著增高。nCT 可见脊柱两侧具有对称性软组织肿块。nB 超显示肾积水敏感性较高， 可作为随诊治疗效果及测定n肾积水变化的手段。n腹膜后纤维化患
10、者多合并有AIP 或MD，并且多对激素治疗反应良好。垂体nIgG4相关性垂体炎；n典型特征：垂体组织弥漫性肿大， 其间有大量IgG4 阳性淋巴细胞浸润；n多见于老年人， 男性、女性均有发病；n垂体前叶、后叶、垂体柄均可受累；n临床表现无特异性， 多表现为倦怠、无力、身体疲惫、体重减轻、厌食， 且可有不明原因的尿崩症n合并其他自身免疫性疾病， 如AIP、MD 、DM等；n急性发作时可导致垂体功能衰竭，病情危重；n垂体激素不同程度降低， 激发试验减低、混乱；n血清学：血浆IgG4 +淋巴细胞显著增高；n CT/MRI 示垂体弥漫性肿大， 垂体柄增厚变大；n淋巴结活检： 大量IgG4 +淋巴细胞组织
11、浸润；n经激素治疗后肿胀显著减小， 血浆IgG4 阳性淋巴细胞减低；n垂体肿大也见于淋巴细胞性垂体炎（LYH） n但LYH多见于年轻女性炎， 尤其是产后或怀孕时期;n垂体活检IgG4 阳性细胞进行鉴别诊断。(1)临床上有单一或多脏器的弥漫性或特征性肿大、肿瘤、结节、肥厚的表现，(2)血清IgG4水平升高135mg/dl(3)组织病理有：有明显的淋巴细胞、浆细胞浸润及纤维化，IgG4阳性浆细胞浸润：IgG4/IgG阳性比在40%以上，且IgG4阳性细胞超过10个/HPF满足：（1）+（2）+（3） 确诊 （1）+（3）拟诊 （1）+（2）疑诊排除：Castleman 病、Wegener 肉芽肿、
12、结节病、癌症、 恶性淋巴瘤等IgG4-RD的鉴别诊断n系统性红斑狼疮、干燥综合征和系统性血管炎和恶性肿瘤患者中有部分血清 IgG4升高n肿瘤等疾病组织中也可出现 IgG4阳性浆细胞浸润。n上述诊断标准的注释中特别强调诊断 IgG4-RD必须除外受累脏器肿瘤（如癌、淋巴瘤），以及临床类似疾病（如干燥综合征、硬化性胆管炎、继发性腹膜后纤维化、肉芽肿性多血管炎、结节病）等。存在下述任何一项需怀疑IgG4+相关性疾病n对称性泪腺，腮腺，颌下腺肿大n自身免疫性胰腺炎n炎性假瘤n腹膜后纤维化n组织病理提示淋巴浆细胞增生或怀疑Castlemans disease存在下述任何两项需怀疑IgG4+相关性疾病n单侧泪腺，腮腺，颌下腺肿大n眼部肿瘤样病变n自身免疫性肝炎n硬化性胆管炎n前列腺炎n间质性肺炎n间质性肾炎n甲状腺炎或甲减n垂体炎n炎性动脉瘤n硬脑膜炎n纵膈纤维化治疗n常规治疗：激素+免疫抑制剂 AZA、MMF、MTX、RTX、CD20单抗n复发治疗：激素仍有效,加用免疫抑制剂,首选AZA, 密切随访n评价指标： 血清IgG4水平下降常与影像学 及临床改善相关日本方案：起始量 30-40mg/d（ 0.5-0.6mg/kgd），病情改善后激素逐渐减量，3-6个月后减量至5mg/d，2.5-5mg/d维持3年。（25%复发）梅奥方案：40mg/d4w，每周减5mg，总共11周。（50%复发）
