1、第33章 核酸的降解和核苷酸代谢（Degradation of nucleic acid and nucleotides metabolism）一、核酸和核苷酸的分解代谢一、核酸和核苷酸的分解代谢二、核苷酸的生物合成二、核苷酸的生物合成三、辅酶核苷酸的生物合成三、辅酶核苷酸的生物合成一、核酸和核苷酸的分解代谢不可逆不可逆（磷酸解）（磷酸解）碱基的脱氨嘌呤碱的分解代谢腺嘌呤腺嘌呤鸟嘌呤鸟嘌呤次黄嘌呤次黄嘌呤黄嘌呤黄嘌呤腺嘌呤脱氨酶腺嘌呤脱氨酶鸟嘌呤脱氨酶鸟嘌呤脱氨酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶尿酸尿酸嘌呤碱的分解代谢尿酸尿酸尿囊素尿囊素尿囊酸尿囊酸尿酸氧化酶尿酸氧化酶尿囊酸酶
2、尿囊酸酶尿囊素酶尿囊素酶脲酶脲酶黄嘌呤黄嘌呤乙醛酸乙醛酸不同动物嘌呤代谢的最终产物 灵长类、鸟类：灵长类、鸟类： 尿酸尿酸其他哺乳动物、软体动物：其他哺乳动物、软体动物： 尿囊素尿囊素 硬骨鱼：硬骨鱼： 尿囊酸尿囊酸 软骨鱼和两栖类：软骨鱼和两栖类： 尿素尿素 大多数海洋无脊椎动物：大多数海洋无脊椎动物： 氨和氨和CO2 （如甲壳类动物）（如甲壳类动物）（随尿液排出）（随尿液排出）胞嘧啶和尿嘧啶的分解代谢胞嘧啶胞嘧啶尿嘧啶尿嘧啶二氢尿嘧啶二氢尿嘧啶-脲基丙酸脲基丙酸-丙氨酸丙氨酸胞嘧啶胞嘧啶脱氨酶脱氨酶二氢尿嘧啶二氢尿嘧啶脱氢酶脱氢酶二氢尿二氢尿嘧啶酶嘧啶酶脲基丙酸酶脲基丙酸酶胸腺嘧啶的分解代
3、谢-脲基异丁酸脲基异丁酸 -氨基异丁酸氨基异丁酸二氢胸腺嘧啶二氢胸腺嘧啶胸腺嘧啶胸腺嘧啶二、核苷酸的生物合成（一）嘌呤核苷酸的生物合成（一）嘌呤核苷酸的生物合成嘌呤环各元素的来源嘌呤环各元素的来源次黄嘌呤核苷酸的合成 各种嘌呤核苷酸的合成是先合成次黄嘌呤核各种嘌呤核苷酸的合成是先合成次黄嘌呤核苷酸，再转变成各种嘌呤核苷酸。此途径叫嘌呤苷酸，再转变成各种嘌呤核苷酸。此途径叫嘌呤核苷酸的从头合成途径核苷酸的从头合成途径（de novo synthesis pathway）。）。 次黄嘌呤核苷酸的合成是在磷酸核糖上合成次黄嘌呤核苷酸的合成是在磷酸核糖上合成次黄嘌呤的，而不是先合成次黄嘌呤，再与磷酸次
4、黄嘌呤的，而不是先合成次黄嘌呤，再与磷酸核糖结合的。核糖结合的。焦磷酸激酶焦磷酸激酶PRPP次黄嘌呤核苷酸的合成途径5-5-磷酸核糖磷酸核糖-焦磷酸焦磷酸5-5-磷酸核糖磷酸核糖-胺胺甲酰甘氨酰胺核苷酸甲酰甘氨酰胺核苷酸 甘氨酰胺核苷酸甘氨酰胺核苷酸转酰胺酶转酰胺酶合成酶合成酶转甲酰基酶转甲酰基酶（注意转酰胺后核糖（注意转酰胺后核糖1 1位构型的变化）位构型的变化）次黄嘌呤核苷酸的合成途径甲酰甘氨酰胺核苷酸甲酰甘氨酰胺核苷酸甲酰甘氨脒甲酰甘氨脒核苷酸核苷酸5-5-氨基咪唑核苷酸氨基咪唑核苷酸5-5-氨基咪唑氨基咪唑-4-4-羧酸核苷酸羧酸核苷酸5-5-氨基咪唑氨基咪唑-4-4-（N-N-琥珀基
5、）琥珀基）氨甲酰核苷酸氨甲酰核苷酸合成酶合成酶合成酶合成酶羧化酶羧化酶合成酶合成酶接前页接前页次黄嘌呤核苷酸的合成途径5-5-氨基咪唑氨基咪唑-4-4-氨甲酰核苷酸氨甲酰核苷酸5-5-氨基咪唑氨基咪唑-4-4-（N-N-琥珀基）琥珀基）氨甲酰核苷酸氨甲酰核苷酸5-5-甲酰胺氨咪唑甲酰胺氨咪唑-4-4-氨甲酰核苷酸氨甲酰核苷酸次黄嘌呤次黄嘌呤核苷酸核苷酸裂解酶裂解酶转甲酰基酶转甲酰基酶合酶合酶接前页接前页腺嘌呤核苷酸的合成次黄嘌呤核苷酸次黄嘌呤核苷酸天冬氨酸天冬氨酸腺苷酸琥珀酸腺苷酸琥珀酸腺苷酸腺苷酸合成酶合成酶裂解酶裂解酶延胡索酸延胡索酸鸟嘌呤核苷酸的合成黄嘌呤核苷酸黄嘌呤核苷酸 谷氨酰胺谷氨
6、酰胺 鸟苷酸鸟苷酸 谷氨酸谷氨酸次黄嘌呤核苷酸次黄嘌呤核苷酸 黄嘌呤核苷酸黄嘌呤核苷酸合成酶合成酶脱氢酶脱氢酶核苷酸合成的补救途径 生物体内除了能以简单前体物质生物体内除了能以简单前体物质“从头合成从头合成”（de novo synthesis）核苷酸外，还能利用）核苷酸外，还能利用游离游离的碱基和核糖的碱基和核糖合成核苷酸。这个途径称为合成核苷酸。这个途径称为“补救补救途径途径”（salvage pathway）。）。嘌呤核苷酸合成的补救途径核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶腺苷激酶腺苷激酶磷酸核糖转移酶磷酸核糖转移酶磷酸核糖转移酶磷酸核糖转移酶只有腺苷酸能以上述方式产生，其他核苷酸只能按以下反应产生
7、。只有腺苷酸能以上述方式产生，其他核苷酸只能按以下反应产生。Lesch-Nyhan综合征 Lesch-Nyhan综合征（自毁容综合征（自毁容貌综合症）患者先天性缺乏次黄嘌貌综合症）患者先天性缺乏次黄嘌呤 （ 鸟 嘌 呤 ） 磷 酸 核 糖 转 移 酶呤 （ 鸟 嘌 呤 ） 磷 酸 核 糖 转 移 酶（HGPRT）。由于鸟嘌呤和次黄）。由于鸟嘌呤和次黄嘌呤补救途径障碍，产生过量的尿嘌呤补救途径障碍，产生过量的尿酸，导致肾结石和痛风。这些症状酸，导致肾结石和痛风。这些症状可通过别嘌呤醇（次黄嘌呤的类似可通过别嘌呤醇（次黄嘌呤的类似物）对黄嘌呤氧化酶的抑制而得到物）对黄嘌呤氧化酶的抑制而得到缓解。缓
8、解。英国医生Thomas Sydenham对痛风病的描述 患者上床入睡时健康状况良好。清晨二时左右，他因大脚患者上床入睡时健康状况良好。清晨二时左右，他因大脚指剧痛而早醒：较少见的是脚后跟、踝或脚背剧痛。这种痛苦指剧痛而早醒：较少见的是脚后跟、踝或脚背剧痛。这种痛苦简直好像关节脱位一样，但是患部的感觉又好像浇了冷水。随简直好像关节脱位一样，但是患部的感觉又好像浇了冷水。随之而来的是寒战和哆嗦，还有一点发烧。开始本来不算太厉害之而来的是寒战和哆嗦，还有一点发烧。开始本来不算太厉害的疼痛这时变得更为严重。随着这种痛苦程度的增加，寒战和的疼痛这时变得更为严重。随着这种痛苦程度的增加，寒战和哆嗦也加重
9、。过了一段时间之后，这种现象达到高峰，患部涉哆嗦也加重。过了一段时间之后，这种现象达到高峰，患部涉及跗骨和跖骨及其韧带。忽而是韧带剧烈拉伸和撕裂，或而是及跗骨和跖骨及其韧带。忽而是韧带剧烈拉伸和撕裂，或而是一阵剧痛，现在又是一种重压和绷紧感。这时患部的感觉如此一阵剧痛，现在又是一种重压和绷紧感。这时患部的感觉如此敏锐和强烈，它甚至经受不住被子的重量，也受不住一个人在敏锐和强烈，它甚至经受不住被子的重量，也受不住一个人在屋里走动时所引起的刺耳声。整个夜晚都在痛苦、失眠、患部屋里走动时所引起的刺耳声。整个夜晚都在痛苦、失眠、患部转动和在不断地改变姿势中渡过；辗转翻身和关节疼痛同样地转动和在不断地改
10、变姿势中渡过；辗转翻身和关节疼痛同样地持续不断，而到恶性发作的时候，更加的严重。持续不断，而到恶性发作的时候，更加的严重。自毁容貌综合症 此种疾病是一种性连锁遗传缺陷，见于男性。患此种疾病是一种性连锁遗传缺陷，见于男性。患者表现为尿酸增高及神经异常。如脑发育不全、智力者表现为尿酸增高及神经异常。如脑发育不全、智力低下、攻击和破坏性行为，常咬伤自己的嘴唇、手和低下、攻击和破坏性行为，常咬伤自己的嘴唇、手和足趾，故亦称自毁容貌症。由于足趾，故亦称自毁容貌症。由于HGPRT缺乏，使得缺乏，使得分解产生的分解产生的PRPP不能被利用而堆积，不能被利用而堆积，PRPP促进嘌促进嘌呤的从头合成，从而使嘌呤
11、分解产物尿酸增高。而呤的从头合成，从而使嘌呤分解产物尿酸增高。而神经系统症状的机制尚不清楚。神经系统症状的机制尚不清楚。 自毁容貌症患者在发病时会毁坏自己的容貌，用自毁容貌症患者在发病时会毁坏自己的容貌，用各种器械把脸弄得狰狞可怕。这种疾病患者常常被束各种器械把脸弄得狰狞可怕。这种疾病患者常常被束缚在床上或轮椅上。自毁容貌症患者大多死于儿童时缚在床上或轮椅上。自毁容貌症患者大多死于儿童时代，很少活到代，很少活到20岁以后。岁以后。 天生HGPRT缺陷的代谢后果嘌呤核苷酸生物合成的调节（二）嘧啶核苷酸的生物合成氨甲酰磷酸氨甲酰磷酸天冬氨酸天冬氨酸嘧啶环各元素的来源嘧啶环各元素的来源尿嘧啶核苷酸的
12、合成 与嘌呤核苷酸的从头合成不同，在从头合与嘌呤核苷酸的从头合成不同，在从头合成嘧啶核苷酸时，先合成嘧啶化合物乳清酸，成嘧啶核苷酸时，先合成嘧啶化合物乳清酸，再与磷酸核糖焦磷酸（再与磷酸核糖焦磷酸（PRPP）结合成为乳清苷）结合成为乳清苷酸，然后脱羧成为尿嘧啶核苷酸。其他嘧啶核酸，然后脱羧成为尿嘧啶核苷酸。其他嘧啶核苷酸是由尿苷酸转变而来。苷酸是由尿苷酸转变而来。尿嘧啶核苷酸的合成转氨甲酰酶转氨甲酰酶二氢乳清酸酶二氢乳清酸酶二氢乳清酸二氢乳清酸脱氢酶脱氢酶 乳清酸乳清酸 二氢乳清酸二氢乳清酸氨甲酰氨甲酰天冬氨酸天冬氨酸氨甲酰磷酸氨甲酰磷酸 天冬氨酸天冬氨酸嘧啶合成所嘧啶合成所需的氨甲酰需的氨甲
13、酰磷酸由细胞磷酸由细胞溶胶中的氨溶胶中的氨甲酰磷酸合甲酰磷酸合成酶成酶催化催化合成。合成。尿嘧啶核苷酸的合成 乳清苷酸乳清苷酸 尿嘧啶核苷酸尿嘧啶核苷酸乳清酸乳清酸焦磷酸化酶焦磷酸化酶脱羧酶脱羧酶胞嘧啶核苷酸的合成UMP激酶激酶核苷二磷酸激酶核苷二磷酸激酶CTP合成合成酶酶UTPCTP尿嘧啶转尿嘧啶转变成胞嘧变成胞嘧啶必须在啶必须在核苷三磷核苷三磷酸的水平酸的水平上进行。上进行。嘧啶核苷酸合成的补救途径UMP磷酸核糖磷酸核糖转移酶转移酶尿苷磷酸化酶尿苷磷酸化酶尿苷激酶尿苷激酶尿苷激酶尿苷激酶嘧啶核苷酸合成的调节（三）脱氧核糖核苷酸的合成（三）脱氧核糖核苷酸的合成 脱氧核糖核苷酸是由脱氧核糖核苷
14、酸是由核糖核苷酸还原产生的。核糖核苷酸还原产生的。在生物体内，在生物体内，ADP、GDP、CDP和和UDP四四种核糖核苷种核糖核苷酸都可以被还原成相应的酸都可以被还原成相应的脱氧核糖核苷酸（在二磷脱氧核糖核苷酸（在二磷酸核苷水平上还原）。催酸核苷水平上还原）。催化此反应的酶称为核糖核化此反应的酶称为核糖核苷酸还原酶。苷酸还原酶。大肠杆菌核糖核苷酸还原酶 核糖核苷酸还原酶由核糖核苷酸还原酶由R1和和R2两个亚基组成，在有两个亚基组成，在有Mg2+存在时该酶才有活性。存在时该酶才有活性。R1亚基含有两条相同的多亚基含有两条相同的多肽链，每条多肽链上有两个别构调节位点。一个调节肽链，每条多肽链上有两
15、个别构调节位点。一个调节位点结合效应物后影响对底物的特异性，另一个调节位点结合效应物后影响对底物的特异性，另一个调节位点结合效应物后调节酶的活性。每条肽链上还含有位点结合效应物后调节酶的活性。每条肽链上还含有一对参与催化氧化还原反应的巯基。一对参与催化氧化还原反应的巯基。R2亚基也含有两亚基也含有两条相同的肽链，每一条肽链上有一个参与催化氧化还条相同的肽链，每一条肽链上有一个参与催化氧化还原反应的酪氨酸残基和一个双核铁辅因子。原反应的酪氨酸残基和一个双核铁辅因子。大肠杆菌核糖核苷酸还原酶Tyr122ATP激活激活dATP抑制抑制核糖核苷酸还原酶的催化机制图中三个图中三个Cys都属于都属于R1，Cys439受受R2的的Tyr122作用产生自由作用产生自由基。基。核糖核苷酸还原酶催化反应时的氢传递过程核苷酸合成的其他反应AMP激酶激酶核苷二磷酸核苷二磷酸激酶激酶脱氧核糖基转移酶脱氧核糖基转移酶有有4种针对不同种针对不同NMP的的激酶激酶此酶特异性不强此酶特异性不强此酶可以使碱基与脱氧核苷上的碱基交换此酶可以使碱基与脱氧核苷上的碱基交换胸腺嘧啶脱氧核糖核苷酸的合成胸腺嘧啶核苷酸合酶胸腺嘧啶核苷酸合酶二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶丝氨酸丝氨酸羟甲基转移酶羟甲基转移酶dTMPdUMP
