1、PharmacologyPharmacology药理学药理学 药动学药动学是研究机体对药物的处置，即药物在体内的是研究机体对药物的处置，即药物在体内的吸收、吸收、分布、代谢分布、代谢及及排泄排泄过程的动态变化。过程的动态变化。ADME第一节第一节 药物的体内过程药物的体内过程 第一节第一节 药物的体内过程药物的体内过程 药物转运药物转运( (transportation of drug) )：指药物在体内指药物在体内的吸收、分布及排泄过程。的吸收、分布及排泄过程。药物消除药物消除( (Elimination of drug) )：指代谢变化过程指代谢变化过程( (生物转化或药物的代谢生物转化或
2、药物的代谢) )及排泄。及排泄。 药动学过程简图药动学过程简图药物制剂药物制剂药物颗粒药物颗粒崩解或释放崩解或释放胃肠道胃肠道肝肝外周室（组织）外周室（组织）中央室中央室 （血液）（血液） 游离型游离型 蛋白结合型蛋白结合型溶解溶解胆胆汁汁粪便粪便吸收吸收途径：途径：胃肠，舌下，直肠，胃肠，舌下，直肠，眼，鼻粘膜，肺泡，皮肤等。眼，鼻粘膜，肺泡，皮肤等。作用部位作用部位生物效应生物效应代谢产物代谢产物排泄排泄重吸收重吸收代谢代谢 （灭活，活化）（灭活，活化）（尿、胆汁等）（尿、胆汁等）（肾小管、肝肠循环）（肾小管、肝肠循环）分布分布组织储存组织储存药动学研究的意义药动学研究的意义& 可作为可作
3、为药效学和毒理学药效学和毒理学研究的借鉴；研究的借鉴；& 也是指导也是指导新药开发新药开发研究，进行先导化合物的设计与筛选，以及申报研究，进行先导化合物的设计与筛选，以及申报临床研究或进一步申报生产所必须提交的重要资料；临床研究或进一步申报生产所必须提交的重要资料；& 还可为还可为确定适应症，选择给药途径、剂型确定适应症，选择给药途径、剂型，优化给药方案等临床应，优化给药方案等临床应用提供参考依据。用提供参考依据。一、药物的跨膜转运一、药物的跨膜转运 生物膜生物膜是是细胞外表的质膜和细胞内的各种细胞器膜如核膜、线粒体膜、细胞外表的质膜和细胞内的各种细胞器膜如核膜、线粒体膜、内质网膜、溶酶体膜等
4、的总称。内质网膜、溶酶体膜等的总称。 基本结构：基本结构：主要由蛋白质与磷脂质双分子层所组成。主要由蛋白质与磷脂质双分子层所组成。生物膜的特性生物膜的特性由于生物膜主要由脂质构成，故由于生物膜主要由脂质构成，故脂溶性药物脂溶性药物易通过；易通过；膜上有膜上有膜孔膜孔（直径约（直径约8）及）及特殊转运系统特殊转运系统。由于具有膜孔，所以由于具有膜孔，所以水及水溶性、非极性小分子药物也能通过水及水溶性、非极性小分子药物也能通过；由于有特殊的转运系统，所以由于有特殊的转运系统，所以水溶性大分子物质水溶性大分子物质也能选择性地通也能选择性地通过过 生物膜。生物膜。跨膜转运的方式跨膜转运的方式 跨膜转运
5、跨膜转运的方式主要有的方式主要有被动转运被动转运（简单扩散、滤过、易化扩散、离（简单扩散、滤过、易化扩散、离子通道蛋白）、子通道蛋白）、主动转运主动转运和和膜动转运膜动转运。药物转运模式图药物转运模式图 指药物分子只能由指药物分子只能由高高浓度一侧扩散到浓度一侧扩散到低低浓度的一侧。浓度的一侧。 其转运速度与膜两侧的药物浓度差（浓度梯度）成正比。浓度梯其转运速度与膜两侧的药物浓度差（浓度梯度）成正比。浓度梯度越大，扩散越容易。度越大，扩散越容易。 当膜两侧的药物浓度达到平衡时，转运就保持在动态稳定水平。当膜两侧的药物浓度达到平衡时，转运就保持在动态稳定水平。 不消耗不消耗ATPATP，不需要载
6、体，不需要载体。( (一一) ) 被动转运被动转运( (passive transport) ) 简单扩散简单扩散：又称：又称脂溶扩散脂溶扩散(lipid diffusion)，指脂溶性药物可溶于脂，指脂溶性药物可溶于脂质而通过细胞膜。大多数药物的转运方式属简单扩散。质而通过细胞膜。大多数药物的转运方式属简单扩散。 药物的脂药物的脂/ /水分配系数愈大，在脂溶层的浓度愈高，跨膜转运速度愈水分配系数愈大，在脂溶层的浓度愈高，跨膜转运速度愈快。快。 扩散速扩散速率率R与药物的扩散常数与药物的扩散常数D、膜的面积、膜的面积A以及药物的浓度梯度以及药物的浓度梯度（C1-C2）成正比，而与膜的厚度）成正
7、比，而与膜的厚度X成反比。其中最主要的因素是成反比。其中最主要的因素是浓浓度梯度度梯度。 R=DA(C1-C2)/X1 1、简单扩散、简单扩散( (simple diffusion) )简单扩散简单扩散& 影响药物简单扩散的最主要理化特性就是影响药物简单扩散的最主要理化特性就是药物的溶解性药物的溶解性和和解离性解离性。& 多数药物是多数药物是弱有机酸或弱有机碱弱有机酸或弱有机碱，药物在体液中可部分解离。，药物在体液中可部分解离。 & 解离型极性大，脂溶性小，难以扩散；非解离型极性小，脂溶性大，解离型极性大，脂溶性小，难以扩散；非解离型极性小，脂溶性大，易扩散。易扩散。& 非解离型药物的多少取决
8、于药物的非解离型药物的多少取决于药物的解离常数解离常数Ka和体液的和体液的pH值。值。 pKa为为解离常数的负对数解离常数的负对数Henderson-Hasselbach公式公式举例举例(1) 水杨酸水杨酸 (弱酸性弱酸性) pKa =3.4 胃液胃液 pH =1.4，血浆，血浆 pH =7.4。药物经口服用：。药物经口服用： 根据根据 10pHpKa=A/HA 胃中胃中 101.4 3.4 = A/HA = 10-2 =1/100 血中血中 107.4 3.4 = A/HA = 104 = 10000/1结论结论：在胃中酸性药物：在胃中酸性药物A少，少，HA多，药物易于从胃向血液转运。在血中
9、酸多，药物易于从胃向血液转运。在血中酸性药物性药物A多，多，HA少，药物不易于从血液向胃中转运，所以吸收多。少，药物不易于从血液向胃中转运，所以吸收多。(2) 苯巴比妥苯巴比妥(弱酸性弱酸性) pKa=7.4 根据根据10pHpKa=A/HA，当尿液为碱性时，当尿液为碱性时，pH值大于值大于pKa，A-增多，增多，即即解离型解离型多，重吸收减少，药物排泄加快，故中毒时需碱化尿液。多，重吸收减少，药物排泄加快，故中毒时需碱化尿液。 弱酸性药物，在酸性环境中不易解离，在碱性环境中易解离。弱碱弱酸性药物，在酸性环境中不易解离，在碱性环境中易解离。弱碱性药物则相反。性药物则相反。 在生理在生理pH值变
10、化范围内，弱酸性药物和弱碱性药物多数呈非解离型，值变化范围内，弱酸性药物和弱碱性药物多数呈非解离型，被动扩散快。被动扩散快。 强酸、强碱及极性强的季胺盐因可全部解离，故不容易透过生物膜，强酸、强碱及极性强的季胺盐因可全部解离，故不容易透过生物膜，而难于吸收。而难于吸收。一般规律一般规律一般规律一般规律 改变改变溶液的溶液的pH值可明显影响弱酸性和弱碱性药物的解离度，进而影值可明显影响弱酸性和弱碱性药物的解离度，进而影响药物的跨膜转运。响药物的跨膜转运。 如弱酸性药物在如弱酸性药物在pH值低的溶液中解离度小，容易转运，也就是药物值低的溶液中解离度小，容易转运，也就是药物可以在被胃黏膜吸收，在酸化
11、的尿液中也容易被肾小管重吸收。可以在被胃黏膜吸收，在酸化的尿液中也容易被肾小管重吸收。 弱碱性药物与之相反，在弱碱性药物与之相反，在pH值高值高的溶液中解离度小，容易被吸收。的溶液中解离度小，容易被吸收。2 2、滤过、滤过( (filtration) ) 滤过滤过：又称又称水溶扩散水溶扩散(aqueous diffusion)，是指直径小于膜孔的水溶性的，是指直径小于膜孔的水溶性的极性或非极性药物，借助膜两侧的流体静压和渗透压差被水转运到低压侧的极性或非极性药物，借助膜两侧的流体静压和渗透压差被水转运到低压侧的过程。滤过是指有外力促进的扩散，如肾小球滤过等。过程。滤过是指有外力促进的扩散，如肾
12、小球滤过等。 （1）分子量）分子量100 （2）直径直径膜孔膜孔 （3）分子量）分子量100的极性分子、的极性分子、O2、CO2等气体可通过等气体可通过 （4）尿素、乙醇等也可通过。）尿素、乙醇等也可通过。v 易化扩散易化扩散：又称：又称载体转运载体转运(carrier transport)，通过细胞膜上的某些，通过细胞膜上的某些特异性蛋白质通透酶特异性蛋白质通透酶(permease)帮助而扩散，帮助而扩散，不需供应不需供应ATP。v 特点：特点： （1）需要载体，即通透酶）需要载体，即通透酶 （2）不需要不需要ATP （3）由高浓度侧向低浓度侧转运由高浓度侧向低浓度侧转运 （4）有饱和现象和
13、竞争性抑制现象）有饱和现象和竞争性抑制现象 例例:葡萄糖葡萄糖 红细胞红细胞, 胆碱胆碱 神经末梢神经末梢3 3、易化扩散、易化扩散(facilitated diffusion)离子通道蛋离子通道蛋白白(ion channel protein) 膜上存在多种膜上存在多种离子通道蛋白离子通道蛋白，可分别选择性地形成，可分别选择性地形成Na+、K+、Ca2+通通道道，允许相应的离子迅速地顺着浓度差移动。，允许相应的离子迅速地顺着浓度差移动。 各种离子通道可被各种离子通道可被特异性阻断剂特异性阻断剂抑制。如利多卡因阻断抑制。如利多卡因阻断Na+通道。通道。 电压依赖性通电压依赖性通道（道（VDC）：
14、）：离子通道蛋白的开放和关闭，主要受膜离子通道蛋白的开放和关闭，主要受膜两侧电位差的影响。两侧电位差的影响。 化学依赖性通道（化学依赖性通道（CDC）：）：离子通道蛋白的开放和关闭，主要由化离子通道蛋白的开放和关闭，主要由化学物质决定。学物质决定。( (二二) ) 主动转运主动转运( (active transport) )& 主动转运主动转运：又称：又称逆流转运逆流转运(countercurrent transport)。转运需要膜。转运需要膜上的特异性载体蛋白，上的特异性载体蛋白，需要消耗需要消耗ATP，分子由低浓度或低电位侧向，分子由低浓度或低电位侧向高浓度或高电位侧转运。高浓度或高电位
15、侧转运。& 特点：特点： （1）需载体）需载体 （2）消耗）消耗ATP （3）由低浓度或低电位侧向高浓度或高电位侧转运由低浓度或低电位侧向高浓度或高电位侧转运 （4）有饱和现象和竞争性抑制现象）有饱和现象和竞争性抑制现象例：例：Na+-k+-ATP酶酶, Ca2+-Mg2+-ATP酶酶（三）膜动转运（三）膜动转运(cytosis)1、胞饮胞饮(pinocytosis)：又称吞饮或入胞，指液态蛋白质或大分子物：又称吞饮或入胞，指液态蛋白质或大分子物质，可通过生物膜内陷形成吞噬小胞，进入细胞内。质，可通过生物膜内陷形成吞噬小胞，进入细胞内。 例：垂体后叶素粉剂经鼻粘膜吸收例：垂体后叶素粉剂经鼻粘膜
16、吸收 膜动转运：膜动转运：指大分子物质的转运伴随有膜的运动。指大分子物质的转运伴随有膜的运动。膜动转运膜动转运2、胞吐胞吐(exocytosis)：又称胞裂外排或出胞。指液态大分子物质可从细：又称胞裂外排或出胞。指液态大分子物质可从细胞内转运到细胞外。胞内转运到细胞外。 例：腺体分泌，递质释放例：腺体分泌，递质释放二、药物的吸收和影响因素二、药物的吸收和影响因素（一）药物的吸收（一）药物的吸收 吸收吸收(absorption)：指药物自用药部：指药物自用药部位进入位进入血液循环血液循环的过程。的过程。 除除静脉注射静脉注射无吸收过程外，药物吸收无吸收过程外，药物吸收的快慢和多少，常与给药途径、
17、药物的快慢和多少，常与给药途径、药物的理化性质、吸收环境等密切相关。的理化性质、吸收环境等密切相关。药物的吸收药物的吸收1、消化道吸收、消化道吸收（1）主要为）主要为被动转运吸收被动转运吸收；（2）相对分子量越小、脂溶性越大、非解离型相对分子量越小、脂溶性越大、非解离型比值越大，越易吸收；比值越大，越易吸收；（3）非解离型，比解离型易吸收非解离型，比解离型易吸收 胃胃pH值范围窄（值范围窄（0.91.5），吸收面积小，），吸收面积小，药物滞留时间短，弱酸性药物可吸收。药物滞留时间短，弱酸性药物可吸收。药物的吸收药物的吸收小肠是消化道吸收的主要部位小肠是消化道吸收的主要部位 理由理由：（1）小肠
18、表面有绒毛，吸收面积大）小肠表面有绒毛，吸收面积大（2）肠蠕动快）肠蠕动快（3）血流量大）血流量大（4）肠腔内）肠腔内pH范围广（范围广（4.88.2）（5）除简单扩散外，还有主动转运和易）除简单扩散外，还有主动转运和易化扩散化扩散 除口服外，有些药物可经除口服外，有些药物可经舌下舌下或或直肠直肠给药，而通过口腔、直肠和给药，而通过口腔、直肠和结肠的黏膜吸收。结肠的黏膜吸收。 虽吸收面积小，但血流丰富，吸收也迅速，可避免首过效应。虽吸收面积小，但血流丰富，吸收也迅速，可避免首过效应。 对于在肠道中易遭到破坏或在肝中被迅速代谢的药物如对于在肠道中易遭到破坏或在肝中被迅速代谢的药物如硝酸甘油、硝酸
19、甘油、异丙肾上腺素异丙肾上腺素可舌下给药。可舌下给药。 药物的吸收药物的吸收药物的吸收药物的吸收2 2、注射部位的吸收、注射部位的吸收（1）肌内注射和皮下注射肌内注射和皮下注射主要沿结缔组织扩散，再经毛细血管和淋主要沿结缔组织扩散，再经毛细血管和淋巴内皮细胞吸收进入血液循环。巴内皮细胞吸收进入血液循环。（2）毛细血管具有微孔，常以简单扩散或滤过方式吸收）毛细血管具有微孔，常以简单扩散或滤过方式吸收（3）肌注比皮下注射吸收快肌注比皮下注射吸收快（前者血流量较为丰富）（前者血流量较为丰富）（4）水溶液吸收快水溶液吸收快，油剂和混悬剂吸收慢，油剂和混悬剂吸收慢（5）休克时，宜）休克时，宜静脉静脉给药
20、给药3、呼吸道吸收、呼吸道吸收（1）小分子脂溶性、挥发性的药物或气体小分子脂溶性、挥发性的药物或气体可从肺胞上皮细胞吸收可从肺胞上皮细胞吸收（2）喷雾剂中）喷雾剂中3-10m颗粒可达细支气管，如异丙肾上腺素气雾剂颗粒可达细支气管，如异丙肾上腺素气雾剂； 2 m可进入肺胞，但粒径过小可随气体排出；粒径过大的喷雾可进入肺胞，但粒径过小可随气体排出；粒径过大的喷雾剂可停留在支气管，可用于鼻咽部的局部治疗，如抗菌、消炎、剂可停留在支气管，可用于鼻咽部的局部治疗，如抗菌、消炎、祛痰等。祛痰等。4、皮肤和粘膜吸收、皮肤和粘膜吸收 皮肤吸收能力差，粘膜比皮肤吸收能力强。皮肤吸收能力差，粘膜比皮肤吸收能力强。
21、药物的吸收药物的吸收（二）影响吸收的因素（二）影响吸收的因素1、药物的理化性质药物的理化性质（1）水和脂肪都不溶的药难吸收）水和脂肪都不溶的药难吸收（2）硫酸钡不吸收，氯化钡易吸收）硫酸钡不吸收，氯化钡易吸收2、首关效应、首关效应(first-pass effect) 口服药物在口服药物在胃肠道胃肠道吸收后，首先进入吸收后，首先进入肝门静脉肝门静脉系统，某些药物系统，某些药物在通过在通过肠粘膜肠粘膜和和肝脏肝脏时，部分被时，部分被代谢灭活代谢灭活，使进入体循环的药，使进入体循环的药量减少，药效降低。如硝酸甘油的首关效应可灭活量减少，药效降低。如硝酸甘油的首关效应可灭活90。 氯丙嗪、阿司匹林、
22、喷他左辛、异丙肾上腺素、普萘洛尔、可氯丙嗪、阿司匹林、喷他左辛、异丙肾上腺素、普萘洛尔、可乐定、利多卡因乐定、利多卡因3 3、吸收环境、吸收环境（1）胃的排空、肠蠕动的快慢）胃的排空、肠蠕动的快慢 推进性蠕动过快影响吸收。推进性蠕动过快影响吸收。 适宜的蠕动有利于药物与肠壁接触，利于吸收。适宜的蠕动有利于药物与肠壁接触，利于吸收。（2）胃肠内容物的多少和性质）胃肠内容物的多少和性质 内容物过多，影响药物与肠壁接触不利吸收。内容物过多，影响药物与肠壁接触不利吸收。 油及脂肪可促进脂溶性药物吸收。油及脂肪可促进脂溶性药物吸收。影响吸收的因素影响吸收的因素三、药物的分布和影响因素三、药物的分布和影响
23、因素 分布分布：指药物吸收后通过各种生理屏障随血液循环到达全身各个部：指药物吸收后通过各种生理屏障随血液循环到达全身各个部位的过程。位的过程。 影响因素：影响因素： 药物与血浆蛋白的结合率；药物与血浆蛋白的结合率； 局部器官的血流量；局部器官的血流量； 药物与组织的亲和力；药物与组织的亲和力； 体液的体液的pH和药物的理化性质和药物的理化性质 体内屏障（血体内屏障（血-脑屏障和胎盘屏障）脑屏障和胎盘屏障）药物的分布和影响因素药物的分布和影响因素1、与血浆蛋白结合、与血浆蛋白结合& 血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率：与蛋白结合的药物占药物总量的百分数（表示药物与血浆：与蛋白结合的药物占药物总量的百分
24、数（表示药物与血浆蛋白结合的程度）。多数药物与血浆蛋白呈可逆性结合。蛋白结合的程度）。多数药物与血浆蛋白呈可逆性结合。& 结合型药物的特点：结合型药物的特点： 不能跨膜转运；不能跨膜转运； 不能被代谢或排泄不能被代谢或排泄 暂时无生物活性；暂时无生物活性； 结合率高，消除慢，维持时间长结合率高，消除慢，维持时间长药物和血浆蛋白的结合药物和血浆蛋白的结合 与药物结合的血浆蛋白以与药物结合的血浆蛋白以白蛋白白蛋白为主，也有少量为主，也有少量球蛋白球蛋白和和球蛋白球蛋白。各种药。各种药物与血浆蛋白的结合率不同。物与血浆蛋白的结合率不同。 药物血药浓度过高，血浆蛋白结合率达到饱和时，血浆内游离药物突然
25、增多，药物血药浓度过高，血浆蛋白结合率达到饱和时，血浆内游离药物突然增多，可引起药效加强，甚至出现毒性反应。可引起药效加强，甚至出现毒性反应。 应用两种与血浆蛋白结合率很高的药物，应注意药物之间的相互作用。应用两种与血浆蛋白结合率很高的药物，应注意药物之间的相互作用。 磺胺磺胺 甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲 （游离型药物（游离型药物）低血糖低血糖置换置换药物的分布和影响因素药物的分布和影响因素2、局部器官血流量、局部器官血流量（1）一般来说，药物可迅速分布到血流量大的组织器官，达到平衡。人体器官）一般来说，药物可迅速分布到血流量大的组织器官，达到平衡。人体器官血流量分布以血流量分布以肝肝为最，肾、脑、
26、心次之。为最，肾、脑、心次之。（2）重分布重分布(redistribution)：药物首先分布到血流丰富的组织器官，然后再向：药物首先分布到血流丰富的组织器官，然后再向分布容积大的组织转移，称之为重分布。分布容积大的组织转移，称之为重分布。分布分布重分布重分布麻醉作用消失麻醉作用消失麻醉效应麻醉效应药物的分布和影响因素药物的分布和影响因素硫喷妥钠硫喷妥钠脑脑脂肪脂肪3、组织的亲和力、组织的亲和力 药物在药物在亲和力亲和力高的组织分布较多。高的组织分布较多。药物的分布和影响因素药物的分布和影响因素碘碘甲状腺甲状腺钙钙骨骼骨骼汞、砷汞、砷肝、肾肝、肾4、体液的、体液的pH和药物的理化性质和药物的理
27、化性质（1）细胞内）细胞内pH7.0，细胞外，细胞外pH7.4（2）弱酸性弱酸性药主要分布在药主要分布在细胞外细胞外（3）弱碱性弱碱性药主要分布在药主要分布在细胞内细胞内v 弱酸性药物在较碱的细胞外液解离增多，易自细胞内向细胞外转运；弱弱酸性药物在较碱的细胞外液解离增多，易自细胞内向细胞外转运；弱酸性药苯巴比妥中毒时，用碳酸氢钠碱化血液和尿液加速自尿排泄。酸性药苯巴比妥中毒时，用碳酸氢钠碱化血液和尿液加速自尿排泄。pH 7.0弱碱性弱碱性drugpH 7.4弱酸性弱酸性drugpH 7.4弱酸性弱酸性drug解离型解离型pH 7.0弱酸性弱酸性drug非解离型非解离型药物的分布和影响因素药物的
28、分布和影响因素5、体内屏障、体内屏障（1）血脑屏障血脑屏障(blood-brain barrier)：是位于：是位于血血-脑，血脑，血-脑脊液，脑脊液脑脊液，脑脊液-脑三者之间的脑三者之间的屏障，它可限制某些物质进入脑组织。屏障，它可限制某些物质进入脑组织。 组织学组成：组织学组成： 毛细血管内皮间的紧密联结毛细血管内皮间的紧密联结 基底膜基底膜 星形胶质细胞星形胶质细胞药物的分布和影响因素药物的分布和影响因素左、右侧脑室脉络丛左、右侧脑室脉络丛经室间孔经室间孔第三脑室第三脑室经中脑水管经中脑水管第四脑室第四脑室经正经正中孔、外侧孔中孔、外侧孔蛛网膜下隙蛛网膜下隙蛛网膜粒蛛网膜粒上矢状窦上矢状
29、窦窦汇窦汇左右横窦左右横窦左右左右乙状窦乙状窦颈内静脉。颈内静脉。 药物的分布和影响因素药物的分布和影响因素（2）胎盘屏障）胎盘屏障(placental barrier) 由胎盘将母亲与胎儿血液隔开的屏障。由胎盘将母亲与胎儿血液隔开的屏障。（1 1）该屏障通透性与普通的生物膜几无差别）该屏障通透性与普通的生物膜几无差别（2 2）一般药物均可进入。）一般药物均可进入。（3 3）脂溶性高易通过，脂溶性低，不易通过）脂溶性高易通过，脂溶性低，不易通过（4 4）可通过胎盘，又对胎儿有毒性的药物，）可通过胎盘，又对胎儿有毒性的药物，孕妇应避免使用。孕妇应避免使用。药物的分布和影响因素药物的分布和影响因素
30、四、药物的代谢四、药物的代谢 药物的代谢药物的代谢：药物在体内发生化学变化。药物代谢的主要器官是：药物在体内发生化学变化。药物代谢的主要器官是肝脏肝脏，也可发生在血浆、肾、肺、肠及胎盘。也可发生在血浆、肾、肺、肠及胎盘。 药物代谢的意义药物代谢的意义1、灭活、灭活(inactivation)：由活性药物转化为无活性或活性较低的代谢物。由活性药物转化为无活性或活性较低的代谢物。2、活化、活化(activation)：由无活性或活性较低的药物转化为有活性或活性较由无活性或活性较低的药物转化为有活性或活性较高的代谢物。高的代谢物。3、脂溶性药物转化成极性大或解离型，利于经肾排出。（注：水溶性药物、脂
31、溶性药物转化成极性大或解离型，利于经肾排出。（注：水溶性药物可不经转化直接经肾排出）可不经转化直接经肾排出）（一）药物代谢的反应（一）药物代谢的反应第一相反应：氧化、还原、水解。第一相反应：氧化、还原、水解。 氧化：氧化：羟化、醇醛脱氢、脱胺氧化羟化、醇醛脱氢、脱胺氧化 1、微粒体酶系催化微粒体酶系催化 2、非微粒体酶系催化、非微粒体酶系催化 醇、醛脱氢；单胺氧化酶；黄嘌呤氧化酶醇、醛脱氢；单胺氧化酶；黄嘌呤氧化酶 还原：还原：氯霉素、卤代化合物氯霉素、卤代化合物 水解：水解：酯键、酰胺键、酰肼类、苷类酯键、酰胺键、酰肼类、苷类 1、酯键水解、酯键水解 普鲁卡因普鲁卡因 2、酰胺键水解、酰胺键
32、水解 普鲁卡因胺、利多卡因普鲁卡因胺、利多卡因 3、酰肼类和苷类水解、酰肼类和苷类水解 异烟肼、强心苷、蒽醌类泻药异烟肼、强心苷、蒽醌类泻药（一）药物代谢的反应（一）药物代谢的反应第二相反应：结合第二相反应：结合反应反应(conjugations) 药物极性基团与内源性结合剂结合。药物极性基团与内源性结合剂结合。与葡萄糖醛酸结合与葡萄糖醛酸结合 醚型（羟基）、酯型（羧基）、硫醚（醚型（羟基）、酯型（羧基）、硫醚（S）、氨基或胺基）、氨基或胺基与硫酸结合与硫酸结合 羟基（肝、甾体；肠粘膜、苯酚儿茶酚；肾、酚类）羟基（肝、甾体；肠粘膜、苯酚儿茶酚；肾、酚类）乙酰化结合乙酰化结合 芳香族伯氨基、磺酰
33、胺基、肼基等芳香族伯氨基、磺酰胺基、肼基等 快型和慢型快型和慢型 氨基酸结合氨基酸结合 甘氨酸、谷氨酰胺甘氨酸、谷氨酰胺谷胱甘肽结合谷胱甘肽结合（硫醇尿酸结合）（硫醇尿酸结合） 甲基化甲基化 O-甲基化、甲基化、N-甲基化甲基化药物代谢的反应药物代谢的反应1 1、肝微粒体酶系氧化药物的过程、肝微粒体酶系氧化药物的过程& 肝微粒体混合功能氧化酶系（肝微粒体混合功能氧化酶系（P-450酶系）酶系）：又叫单加氧酶系，能催化药：又叫单加氧酶系，能催化药物等外源性物质的代谢。此酶系存在于肝细胞内质网上，主要的氧化酶系物等外源性物质的代谢。此酶系存在于肝细胞内质网上，主要的氧化酶系是细胞色素是细胞色素P-
34、450，催化的主要反应是向分子中加一分子的氧。催化的主要反应是向分子中加一分子的氧。& P-450酶系氧化药物的过程见教材图酶系氧化药物的过程见教材图2-4： （1）复合；）复合； （2）还原；）还原； （3）接受一分子氧；）接受一分子氧； （4）再接受电子还原；）再接受电子还原； （5）氧化。）氧化。（二）肝微粒体混合功能氧化酶系（二）肝微粒体混合功能氧化酶系（P-450酶系）酶系）2 2、药物对肝微粒体酶系的影响、药物对肝微粒体酶系的影响（1）酶的诱导）酶的诱导：有些药物可使肝药酶合成加速或降解减慢。有些药物可使肝药酶合成加速或降解减慢。 常见诱导剂：常见诱导剂：苯巴比妥、水合氯醛、甲丙氨
35、脂、苯妥英、利福平苯巴比妥、水合氯醛、甲丙氨脂、苯妥英、利福平等。等。 意义：可加速自身代谢和其他药物代谢。长期服用可产生耐受性。意义：可加速自身代谢和其他药物代谢。长期服用可产生耐受性。 肝微粒体混合功能氧化酶系肝微粒体混合功能氧化酶系肝微粒体混合功能氧化酶系肝微粒体混合功能氧化酶系 例：苯巴比妥，合并应用双香豆素时，则因肝药酶活性增强，加速例：苯巴比妥，合并应用双香豆素时，则因肝药酶活性增强，加速了对双香豆素的灭活，从而使双香豆素作用减（或疗效降低）。了对双香豆素的灭活，从而使双香豆素作用减（或疗效降低）。苯巴比妥加速双香豆素代谢苯巴比妥加速双香豆素代谢肝微粒体混合功能氧化酶系肝微粒体混合
36、功能氧化酶系（2）酶的抑制）酶的抑制：某些化学物质能抑制肝微粒体药物代谢酶的活性，某些化学物质能抑制肝微粒体药物代谢酶的活性，减慢其他药物的代谢速率，减慢其他药物的代谢速率，使使药物效应增强，药物效应增强，此现象称酶的抑制此现象称酶的抑制(enzyme inhibition)。 常见抑制剂：常见抑制剂：氯霉素氯霉素、对氨水杨酸、异烟肼、保泰松。、对氨水杨酸、异烟肼、保泰松。 意义：可减慢自身代谢和其他药物代谢；意义：可减慢自身代谢和其他药物代谢； 长期应用可产生积蓄中毒。长期应用可产生积蓄中毒。 肝微粒体混合功能氧化酶系肝微粒体混合功能氧化酶系肝微粒体混合功能氧化酶系肝微粒体混合功能氧化酶系
37、例：例：肝药酶抑制剂氯霉素与苯妥英钠合用，则因肝药酶活性降低，使肝药酶抑制剂氯霉素与苯妥英钠合用，则因肝药酶活性降低，使苯妥英钠的代谢作用减弱苯妥英钠的代谢作用减弱，使苯妥英钠疗效增强或出现毒性反应。，使苯妥英钠疗效增强或出现毒性反应。肝微粒体混合功能氧化酶系肝微粒体混合功能氧化酶系苯妥英钠苯妥英钠氯霉素氯霉素氯霉素抑制肝药酶氯霉素抑制肝药酶五、药物的排泄五、药物的排泄 药物的排泄药物的排泄：药物及其代谢产物经不同途径排出体外。药物及其代谢产物经不同途径排出体外。 机体的排泄或分泌的主要器官是肾脏，其次是胆道、肠道、唾液腺、机体的排泄或分泌的主要器官是肾脏，其次是胆道、肠道、唾液腺、乳腺、汗腺
38、、肺等。乳腺、汗腺、肺等。五、药物的排泄五、药物的排泄（一）肾脏排泄（一）肾脏排泄& 肾脏是药物最重要的排泄器官。肾脏是药物最重要的排泄器官。1、滤过、滤过& 肾小球毛细血管膜孔较大，滤过压高，肾小球毛细血管膜孔较大，滤过压高，除结合型药物一般都能滤过。除结合型药物一般都能滤过。& 过滤速度与滤过率和分子大小有关。过滤速度与滤过率和分子大小有关。五、药物的排泄五、药物的排泄2 2、肾小管的重吸收和分泌排泄、肾小管的重吸收和分泌排泄 （1）葡萄糖和氨基酸可与钠离子同向转运入细胞，再以易化扩散的方）葡萄糖和氨基酸可与钠离子同向转运入细胞，再以易化扩散的方式重吸收。式重吸收。 （2）弱酸或弱碱性药物
39、，以两种不同的非特异性载体从近曲小管分泌）弱酸或弱碱性药物，以两种不同的非特异性载体从近曲小管分泌排泄。该载体特异性不高，两个弱酸（或弱碱性）药物，经同一载体分排泄。该载体特异性不高，两个弱酸（或弱碱性）药物，经同一载体分泌时，可发生竞争性抑制。泌时，可发生竞争性抑制。 如如丙磺舒抑制青霉素自肾小管分泌，可延长青霉素在体内作用时间丙磺舒抑制青霉素自肾小管分泌，可延长青霉素在体内作用时间。药物的排泄药物的排泄 （3）弱酸或弱碱性药物，在肾小管以简单扩散的方式重吸收。）弱酸或弱碱性药物，在肾小管以简单扩散的方式重吸收。v 原形经肾脏排泄的药物在肾小管可被重吸收，使药物作用时间延长。原形经肾脏排泄的
40、药物在肾小管可被重吸收，使药物作用时间延长。v 重吸收程度受尿液重吸收程度受尿液pH影响，应用酸性药或碱性药，改变尿液的影响，应用酸性药或碱性药，改变尿液的pH，可减少肾，可减少肾小管对药物的重吸收。小管对药物的重吸收。v 如如苯巴比妥、水杨酸中毒时，碱化尿液使药物解离度增大，吸收减少，增加苯巴比妥、水杨酸中毒时，碱化尿液使药物解离度增大，吸收减少，增加排泄。排泄。药物的排泄药物的排泄（二）胆汁排泄（二）胆汁排泄1、许多药物经肝排入胆汁，由胆汁流入肠腔，、许多药物经肝排入胆汁，由胆汁流入肠腔，随粪便排出。有些药物可在肠腔重吸收，重随粪便排出。有些药物可在肠腔重吸收，重新回到肝，形成新回到肝，形
41、成肝肠循环肝肠循环(hepatoenteral circulation)。 例：例：洋地黄毒苷洋地黄毒苷2、有肝肠循环的药物作用时间延长，中毒时、有肝肠循环的药物作用时间延长，中毒时可采用洗胃，导泻等方法，可减少重吸收、可采用洗胃，导泻等方法，可减少重吸收、促进排泄。促进排泄。药物的排泄药物的排泄1、药物从乳腺排出属、药物从乳腺排出属被动转运被动转运。2、乳汁、乳汁偏酸偏酸，有利于弱碱药物如（，有利于弱碱药物如（吗啡、吗啡、阿托品阿托品等）的排出。等）的排出。3、乳汁排泄的药物，应考虑对乳儿的影响。、乳汁排泄的药物，应考虑对乳儿的影响。 由于乳汁偏酸，碱性药物如吗啡、奎宁由于乳汁偏酸，碱性药物
42、如吗啡、奎宁等较易进入乳腺管内，达到比血浆高数等较易进入乳腺管内，达到比血浆高数倍的浓度。倍的浓度。（三）乳汁排泄（三）乳汁排泄药物的排泄药物的排泄1、肠液，唾液，泪液和汗液肠液，唾液，泪液和汗液2、吸道可排出挥发性药物和、吸道可排出挥发性药物和气体气体（四）其他（四）其他药物的排泄药物的排泄第二节第二节 药物代谢动力学基本概念药物代谢动力学基本概念一、血药浓度一、血药浓度- -时间曲线的意义时间曲线的意义 药物在体内的转运及转化形成了药物的体内过程，从而产生了药物在药物在体内的转运及转化形成了药物的体内过程，从而产生了药物在不同器官、组织、体液间的浓度变化，并且是一个随时间变化而变化不同器官
43、、组织、体液间的浓度变化，并且是一个随时间变化而变化的的动态过程动态过程。 在给药后不同时间采血、测定血药浓度，以血药浓度为纵座标，时间在给药后不同时间采血、测定血药浓度，以血药浓度为纵座标，时间为横坐标可绘制为横坐标可绘制血药浓度血药浓度- -时间曲线时间曲线(drug concentration-time curve，简称药，简称药-时曲线时曲线)，可定量分析药物在体内的动态变化。，可定量分析药物在体内的动态变化。 时量关系：时量关系：以纵座标为浓度，横座标为药后时间，体内药量随时间以纵座标为浓度，横座标为药后时间，体内药量随时间变化的关系（时量关系），可绘制出一条曲线，称时量曲线。变化的
44、关系（时量关系），可绘制出一条曲线，称时量曲线。 时效关系：时效关系：若纵坐标为效应，横座标为药后时间，则用药后产生的若纵坐标为效应，横座标为药后时间，则用药后产生的药效随时间的变化的关系（时效关系）绘制出的曲线，称时效曲线。药效随时间的变化的关系（时效关系）绘制出的曲线，称时效曲线。血药浓度血药浓度- -时间曲线的意义时间曲线的意义肌内注射给药的药肌内注射给药的药- -时曲线时曲线血药浓度血药浓度- -时间曲线时间曲线 非静脉给药药时曲线可分为非静脉给药药时曲线可分为潜伏期、持续期、残留期潜伏期、持续期、残留期v 潜伏期潜伏期：用药到开始出现药效的一段时间。静脉给药无潜伏期。：用药到开始出现
45、药效的一段时间。静脉给药无潜伏期。v 持续期：持续期：药物维持有效浓度的时间，与药物的吸收及消除速率有关。药物维持有效浓度的时间，与药物的吸收及消除速率有关。v 残留期：残留期：残留期是指体内药物已降到有效浓度以下，但又未从体内完全消残留期是指体内药物已降到有效浓度以下，但又未从体内完全消除。残留期长短与药物排泄有关，残留期长易产生蓄积中毒。除。残留期长短与药物排泄有关，残留期长易产生蓄积中毒。血药浓度血药浓度- -时间曲线的几个概念时间曲线的几个概念 药峰浓度药峰浓度( (C Cmaxmax) )：用药后所能达到的最高浓度，通常与药物剂量成：用药后所能达到的最高浓度，通常与药物剂量成正比。正
46、比。 药峰时间药峰时间( (T Tmaxmax) )：是指用药后达到最高浓度的时间。：是指用药后达到最高浓度的时间。 多数药物多数药物最低中毒浓度最低中毒浓度与与最低有效浓度最低有效浓度间距大称为间距大称为安全范围安全范围，越，越大越安全。大越安全。血药浓度血药浓度- -时间曲线的几个概念时间曲线的几个概念& 不同给药途径的潜伏期、不同给药途径的潜伏期、Cmax、Tmax、药效持续时间均有明显差别。、药效持续时间均有明显差别。v 潜伏期：潜伏期：静注后通常可立即见效，无潜伏期，作用维持时间相应较短静注后通常可立即见效，无潜伏期，作用维持时间相应较短v 药药-时曲线上升段的斜率：时曲线上升段的斜
47、率：吸收快时，斜率大；吸收慢时，斜率小吸收快时，斜率大；吸收慢时，斜率小v 降段的坡度：降段的坡度：消除快的药物，下降坡度大；消除慢的药物，则较平坦消除快的药物，下降坡度大；消除慢的药物，则较平坦v Cmax的高低和的高低和Tmax的长短的长短，可比较直观地反映药物吸收程度的大小和吸收速度，可比较直观地反映药物吸收程度的大小和吸收速度的快慢的快慢& 给药剂量的大小和分布情况，亦可影响药给药剂量的大小和分布情况，亦可影响药-时曲线的形态。时曲线的形态。二、给药途径与药二、给药途径与药- -时曲线时曲线给药途径与药给药途径与药- -时曲线时曲线静脉静脉 i.v.肌注肌注 i.m.皮下皮下 s.c.
48、口服口服 i.g.三、生物利用度三、生物利用度(bioavailability) 生物利用度生物利用度(F): 表示生物活性成份到达体内循环的表示生物活性成份到达体内循环的程度程度和和速度速度的一种度量，的一种度量，它是用于评价药物制剂质量、保证药品安全有效的重要参数。它是用于评价药物制剂质量、保证药品安全有效的重要参数。 FAD100% A：进入体循环的药量，：进入体循环的药量，D：服药剂量：服药剂量 影响因素：药物制剂首过消除。影响因素：药物制剂首过消除。 药药-时曲线下面积时曲线下面积（area under curve, AUC） 代表一次用药后的吸收总量，代表一次用药后的吸收总量，反映
49、药物的吸收程度。反映药物的吸收程度。A、B、C三种制剂的药三种制剂的药-时曲线比较时曲线比较 根据根据试验制剂试验制剂(test formulation, t)和和参比制剂参比制剂(reference formulation, r)给给药途径的异同，生物利用度分成：药途径的异同，生物利用度分成： 相对生物利用度相对生物利用度(relative bioavailability)：在同一给药途径下，对不同制剂在同一给药途径下，对不同制剂进行进行AUC比较：比较： F=AUCt Dr/AUCr Dt100% 绝对生物利用度绝对生物利用度(absolute bioavailability)：将静脉注射
50、将静脉注射(iv)和血管外途径给和血管外途径给药如口服药如口服(po)时的时的AUC值进行比较：值进行比较： F= AUCpo Div/AUCiv Dpo100%生物利用度生物利用度四、表观分布容积四、表观分布容积( (apparent volume of distribution) ) 表观分布容积表观分布容积(Vd)：是药物在体内分布达到动态平衡时，体内药量与血药浓是药物在体内分布达到动态平衡时，体内药量与血药浓度的比值。度的比值。 Vd=D（mg/ kg）/C0(mg/L） D为快速静注药量，为快速静注药量， C0为为0时血药浓度时血药浓度 表观分布容积不代表药物在体内的真正容积，不具有
