1、 利尿利尿药药及及脱脱水水药药Diuretics and Dehydrant Agents Chapter 24南方医科大学药学院南方医科大学药学院第一节第一节 利尿药利尿药(Diuretics) 一、尿液的形成及利尿药作用的生理学基础一、尿液的形成及利尿药作用的生理学基础 （一）肾小球的滤过（一）肾小球的滤过-原尿形成原尿形成 正正 常常 成成 人人每日原尿量每日原尿量（二）（二）肾小管和集合管重吸收肾小管和集合管重吸收- 终尿终尿 正常成人每日：正常成人每日：1-2 L1. 近曲小管近曲小管低效能利尿药低效能利尿药Na+-H+交换子交换子管腔内脱水及细胞内再水管腔内脱水及细胞内再水化均由化
2、均由碳酸酐酶（碳酸酐酶（CA）催化，催化，抑制抑制CA能使能使 H+ 重吸收减少，重吸收减少，H+-Na+交换降低；交换降低；由于以下各段对由于以下各段对 Na+ 的再的再吸收代偿性增多，故抑制此吸收代偿性增多，故抑制此段利尿效果不明显。段利尿效果不明显。85%NaHCO340%NaCl60%H2O碳酸酐酶抑制剂碳酸酐酶抑制剂乙酰唑胺乙酰唑胺2.髓袢升支粗段髓质和皮质部髓袢升支粗段髓质和皮质部管腔膜上的管腔膜上的Na+-K+-2Cl-同向共转运子同向共转运子 此段对水不通透，随着此段对水不通透，随着NaCl的的再吸收，原尿渗透压逐渐降低再吸收，原尿渗透压逐渐降低尿液尿液稀释功能稀释功能 在细胞
3、内的在细胞内的 K+扩散返回扩散返回管腔，形成管腔，形成K+再循环，造再循环，造成管腔内正压，驱动成管腔内正压，驱动Mg2+、Ca2+再吸收再吸收35%NaCl依他尼酸依他尼酸呋塞米呋塞米3.远曲小管远曲小管近端通过近端通过Na+-Cl-共转运子共转运子再吸收原尿再吸收原尿Na+10%10%NaCl相对不通透水，进一步稀释相对不通透水，进一步稀释管腔液管腔液Ca2+ 通过通过Ca2+通道和通道和Na+ -Ca2+交换子被重吸收交换子被重吸收噻嗪类噻嗪类噻嗪类噻嗪类噻嗪类能促进噻嗪类能促进PTH调节调节Ca2+重重吸收，减少尿钙含量吸收，减少尿钙含量amiloride triamterene 4
4、.集合管集合管Na+2%-5%碳酸酐酶抑制剂碳酸酐酶抑制剂乙酰唑胺乙酰唑胺依他尼酸依他尼酸呋塞米呋塞米噻嗪类噻嗪类螺内酯螺内酯阿米洛利阿米洛利氨苯蝶啶氨苯蝶啶髄质高渗髄质高渗肾小管的重吸收与肾小管的重吸收与药药 物物 作作 用用 部部 位位85%NaHCO340%NaCl60%H2O10%NaCl35%NaCl25%NaClNa+-K+-2Cl-Na+-Cl-二、利尿药分类二、利尿药分类高效高效(袢利尿药袢利尿药)中效中效 噻嗪类噻嗪类低效低效呋噻米呋噻米(速尿速尿)氢氯噻嗪氢氯噻嗪(双氢克尿噻双氢克尿噻)保钾利尿药：保钾利尿药：碳酸酐酶抑制剂：碳酸酐酶抑制剂：乙酰唑胺乙酰唑胺 渗透性利尿药渗
5、透性利尿药(脱水药脱水药)：甘露醇甘露醇螺内酯螺内酯(安体舒通安体舒通)、氨苯蝶啶、氨苯蝶啶乙酰唑胺乙酰唑胺 (acetazolamide)n促进促进HCO3-、K+和水排出和水排出n临床应用临床应用n青光眼：减少房水形成，降低眼内压青光眼：减少房水形成，降低眼内压n急性高山病：减少脑脊液形成，降低脑组织急性高山病：减少脑脊液形成，降低脑组织pH值值n其它：碱化尿液、代谢性碱中毒等其它：碱化尿液、代谢性碱中毒等n不良反应：不良反应：(磺胺类似物磺胺类似物)过敏反应过敏反应其它毒性：其它毒性：代谢性酸中毒（高氯性酸中毒）代谢性酸中毒（高氯性酸中毒）、尿结石、尿结石、失钾等失钾等利尿药先驱利尿药先
6、驱呋塞米呋塞米(呋喃苯胺酸呋喃苯胺酸,速尿速尿, furosemide)药代学药代学口服吸收迅速口服吸收迅速, 2030min起效起效,2h达峰达峰,维持维持4-6h。静脉注射。静脉注射2-5min起效起效,30min达峰达峰,维持维持2-3h,半衰期为半衰期为1h。【药理作用药理作用】利尿作用利尿作用 作用强且迅速。作用强且迅速。 尿中排出大量的尿中排出大量的Cl-、Na+ 、K+ 、Ca2+、Mg2+扩张血管：扩张血管：扩张小动脉，降低肾血管阻力，增加肾血流量扩张小动脉，降低肾血管阻力，增加肾血流量扩张小静脉，降低心衰时左室充盈压，减轻肺淤扩张小静脉，降低心衰时左室充盈压，减轻肺淤血血(利
7、尿作用出现之前利尿作用出现之前)髓袢升支粗段髓袢升支粗段K+-Na+-2Cl-共同转运共同转运载体蛋白载体蛋白在远曲小管能被在远曲小管能被主动重吸收主动重吸收【临床应用临床应用】 1 1 严重水肿严重水肿: : 其他利尿药无效的严重水肿病人其他利尿药无效的严重水肿病人急性肺水肿和急性肺水肿和脑水肿脑水肿(首选首选): 甘露醇甘露醇2 2、防治急性肾衰防治急性肾衰 冲洗肾小管冲洗肾小管, ,防止肾小管萎缩和坏死防止肾小管萎缩和坏死 增加肾血流量和肾小球滤过率增加肾血流量和肾小球滤过率3 3、促进毒物排出、促进毒物排出 巴比妥巴比妥, ,水杨酸中毒水杨酸中毒4 4、高钙血症：高效利尿药生理盐水、高
8、钙血症：高效利尿药生理盐水【不良反应不良反应】 注意补钾和合用保钾利尿药注意补钾和合用保钾利尿药 1、水电解质紊乱水电解质紊乱：过剧引起低血容量：过剧引起低血容量,低血钠低血钠,低血钾低血钾,低血氯低血氯 性碱中毒性碱中毒,长期致低血镁。长期致低血镁。 2、耳毒性耳毒性：大量静注时易发生：大量静注时易发生,与药物引起内耳淋巴电解质成分与药物引起内耳淋巴电解质成分 改变有关。亦与耳蜗毛细胞损害有关改变有关。亦与耳蜗毛细胞损害有关,忌与忌与氨基糖苷氨基糖苷 类抗生素类抗生素合用。合用。 3、高尿酸血症高尿酸血症: 诱发痛风诱发痛风 药物与尿酸竞争排泄药物与尿酸竞争排泄; 利尿利尿血容量血容量胞外液
9、浓缩胞外液浓缩尿酸经近曲小管的重吸收尿酸经近曲小管的重吸收 4、高血糖、高、高血糖、高LDL胆固醇和甘油三酯、胃肠道反应、过敏等胆固醇和甘油三酯、胃肠道反应、过敏等噻嗪类（噻嗪类（Thiazides） 口服利尿剂降压药口服利尿剂降压药1、利尿作用、利尿作用:（1）特点：温和持久）特点：温和持久（2）机制：抑制）机制：抑制远曲小管近段远曲小管近段Na+-Cl-共转运共转运子，抑制子，抑制NaCl和水和水的重吸收的重吸收（3）促进促进PTH调节调节Ca2+重吸收，减少尿钙含重吸收，减少尿钙含量量2、抗利尿作用、抗利尿作用: 抑制磷酸二酯酶抑制磷酸二酯酶远曲小管和集合管内远曲小管和集合管内cAMP水
10、透性水透性 水吸收水吸收 排排Na+ 降低血钠浓度降低血钠浓度血浆渗透压血浆渗透压尿崩症患尿崩症患 者口渴感者口渴感饮水、尿量饮水、尿量3、降压作用、降压作用早期：利尿，减少血容量早期：利尿，减少血容量长期：扩张外周血管，降压长期：扩张外周血管，降压机制不明机制不明利尿药降压作用的临床应用利尿药降压作用的临床应用n1948年开始，但汞利尿剂毒性大，必须肌注；年开始，但汞利尿剂毒性大，必须肌注；n1957年氯噻嗪问世，开始应用于高血压；年氯噻嗪问世，开始应用于高血压；n氢氯噻嗪氢氯噻嗪应用应用30多年，利尿药（或合并多年，利尿药（或合并 受体阻断受体阻断药药）被作为降压首选；）被作为降压首选；n
11、近年来，新型利尿药近年来，新型利尿药吲达帕胺吲达帕胺（寿比山寿比山，尚有钙拮，尚有钙拮抗作用而扩血管）临床广泛用于高血压的治疗，使抗作用而扩血管）临床广泛用于高血压的治疗，使利尿药用于降压有了新的提高利尿药用于降压有了新的提高【临床应用临床应用】 1 各种水肿：中轻度心源性水肿，各种水肿：中轻度心源性水肿，慢性心衰主要治疗慢性心衰主要治疗 药物药物 2 高血压高血压 治疗高血压病的基础药物之一，多与其它治疗高血压病的基础药物之一，多与其它 降压药合用，增强疗效，减少不良反应降压药合用，增强疗效，减少不良反应 3 尿崩症尿崩症 对肾性尿崩症和加压素无效的中枢性尿崩对肾性尿崩症和加压素无效的中枢性
12、尿崩 症有效。症有效。 4 高尿钙性肾结石高尿钙性肾结石【不良反应不良反应】 1 电解质紊乱：电解质紊乱：低血低血K+， 血血Mg2+，低血，低血Na+; 2 高尿酸血症：高尿酸血症：原因同高效利尿药原因同高效利尿药 3 代谢障碍代谢障碍 高血糖症高血糖症: 抑制胰岛素释放及对葡萄糖的利用抑制胰岛素释放及对葡萄糖的利用糖尿病慎用糖尿病慎用 高脂血症高脂血症: 血清甘油三脂及低密度脂蛋白血清甘油三脂及低密度脂蛋白 ,胆固醇胆固醇 ,高密度高密度 脂蛋白脂蛋白 高血脂症者慎用。高血脂症者慎用。 4 其它：其它：光敏性皮炎，与磺胺药有交叉过敏反应。光敏性皮炎，与磺胺药有交叉过敏反应。螺内酯（螺内酯（
13、amtisterone,安体舒通安体舒通,antisterone） 1 利尿特点：利尿特点： 弱弱, 慢慢, 久。少单用，一般不作首选。久。少单用，一般不作首选。 OOCH3CH3SCOCH3OCHCH3OHOOCCH2OHO螺内酯螺内酯醛固酮醛固酮保钠排钾保钠排钾酸化尿液酸化尿液n作用于远曲小管后部和集合管作用于远曲小管后部和集合管n保钾排钠：保钾排钠：螺内酯：竞争醛固酮螺内酯：竞争醛固酮 Na+- K+交换交换氨苯蝶啶、阿米洛利：抑制氨苯蝶啶、阿米洛利：抑制Na+通道通道 Na+ 再吸再吸收收管腔负电位管腔负电位K+分泌分泌 2 用途：用途：与低钾有关的（肝性水肿、排钾利尿药）与低钾有关的
14、（肝性水肿、排钾利尿药）的水肿及充血性心衰的水肿及充血性心衰 3 不良反应：不良反应：高血钾高血钾,性激素样副作用性激素样副作用,胃肠道反应胃肠道反应, 中枢神经系统反应等。中枢神经系统反应等。第二节第二节 脱水药脱水药（渗透性利尿药渗透性利尿药） osmotic diuretics。20%高渗甘露醇（高渗甘露醇（mannitol）；）；25%山梨醇（山梨醇（sorbitol）50%葡萄糖（葡萄糖（glucose）甘露醇（甘露醇（mannitol）一、药理作用：一、药理作用：1 脱水作用脱水作用 静注静注, 血浆渗透压血浆渗透压, 组织间液水向血浆转移组织间液水向血浆转移, 颅内压、眼内压颅内
15、压、眼内压2 利尿作用利尿作用 机制机制: 提高肾小管液的提高肾小管液的渗透压渗透压尿量尿量血容量血容量肾血流量肾血流量肾小球滤过肾小球滤过药物不吸收药物不吸收水重吸收水重吸收 尿量尿量扩张肾血管扩张肾血管 二、临床应用二、临床应用 1、脑水肿、脑水肿,青光眼青光眼 2、预防急性肾功衰竭、预防急性肾功衰竭 三、不良反应三、不良反应 1、静脉注射过快、静脉注射过快, 出现眩晕出现眩晕,头痛头痛,视力模糊视力模糊 2、心功不全心功不全,活动性颅内出血者禁用活动性颅内出血者禁用利尿药消除水肿临床应用利尿药消除水肿临床应用n心性水肿：心性水肿：轻中度轻中度(中效中效)，重度，重度(袢利尿药袢利尿药)不
16、利：减少心输出量，引起代谢性碱中毒，加重心衰不利：减少心输出量，引起代谢性碱中毒，加重心衰不利：降低血钾，易致心律失常和强心苷中毒不利：降低血钾，易致心律失常和强心苷中毒n肾性水肿：肾性水肿：肾炎：肾炎：慢性时根据病情可选用中高效利尿药慢性时根据病情可选用中高效利尿药肾病：肾病：较大剂量各型利尿药较大剂量各型利尿药肾衰：肾衰：急性常用甘露醇，高效利尿药（需大剂量），急性常用甘露醇，高效利尿药（需大剂量），禁禁用保钾利尿药用保钾利尿药。n肝性水肿：肝性水肿：保钾利尿药合并中、高效利尿药保钾利尿药合并中、高效利尿药n急性肺水肿和脑水肿：急性肺水肿和脑水肿：甘露醇甘露醇+高效袢利尿药高效袢利尿药CA
17、SE STUDYnA 65-year-old man comes to the emergency department with severe shortness of breath. He has long known that he is hypertensive but never had symptoms, so he refused to take antihypertensive medications.nDuring the last month, he has noted increasing ankle edema, reduced exercise tolerance,
18、and difficulty sleeping lying down, but he reports no episodes of chest pain or discomfort. He now has pitting edema to the knees and is acutely uncomfortable lying down. nVital signs include blood pressure of 190/140 mmHg, pulse 120/ min, and respirations 20/min. Chest auscultation reveals loud rho
19、nchi, but an electrocardiogram is negative except for evidence of left ventricular hypertrophy(左心室肥厚左心室肥厚 ). nHe is given a diuretic intravenously and admitted to intensive care.nWhat diuretic would be most appropriate for this mans case of acute pulmonary edema associated with heart failure? What are the possible toxicities of this therapy?
