1、药品生产清洁工艺清洁清洁是生产工艺的重要内容。狭义：清洁工艺。（末端清洁）广义：一切降低污染和交叉污染的措施 （体现在全过程）清洁管理的目的目的：最大限度地降低药品生产过程中的污染、交叉污染、混淆及差错等风险，确保持续稳定的生产出符合预期用途和注册要求的药品。 被污染的药品：按假药处理（药品管理法） 控制污染与交叉污染的因素： 人 机 料 法 环清洁管理的三个关键环节1 设计是基础2 管理是关键3 清洁是保障设计是基础 质量源于设计。在工艺和产品设计时，要充分考虑清洁的要求，采用污染物排放量少的工艺技术和设备。 生产设备的设计便于彻底清洁，清洁工艺的设计要便于达到预期的目的，尽可能降低污染和交
2、叉污染的风险 2管理是关键物料清洁管理、设备清洁管理、生产过程清洁管理、环境清洁管理、人员的清洁管理。 预防为主，在药品生产的全过程把污染和交叉污染的风险降到最低，这是清洁管理的重中只重。清洁是保障： 过程保洁和末端清洁 过程保洁：生产过程实施清洁生产，严格控制生产过程的污染和交叉污染。包括：1 连续地消除生产的污染及交叉污染 空气净化系统2 预防污染物进入造成污染及交叉污染 气体过滤、压差、气锁。3 限制污染及交叉污染的产生 人员行为的限制末端清洁末端清洁确保清洁效果的有效性。包括： 设计科学的清洁sop 实施严谨的清洁方法验证严格执行已验证的清洁方法 持续不断改进清洁sopGMP要求72条
3、：应当建立设备使用、清洁、维护和维修的操作规程84条：应当按照详细规定的操作规程清洁生产设备。生产设备清洁的操作规程应当规定：1 具体而完整的清洁方法2 清洁用设备或工具3清洁剂的名称和配制方法去除前一批次标识的方法保护已清洁设备在使用前免受污染的方法已清洁设备最长的保存时限使用前检查设备清洁状况的方法目的：使操作者可以重现的、有效的方式对各类设备进行清洁143条：清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。 交叉污染案例美国某制药企业1988年从市场撤回了消胆胺成品制剂，原因是生产该制剂的原料药受到农用杀虫剂生产中的中间体和降解物的污染。污染的原因是使用了回收溶剂，回收
4、溶剂的桶管理不善，那些桶原用以贮存杀虫剂生产中的回收溶剂，此后又用来贮存消胆胺树酯生产的回收溶剂。受杀虫剂污染的原料药发往另一个制剂生产厂，结果污染了流化床干燥器，由此引起许多制剂的交叉污染为什么要进行清洁验证？很多情况下，同一设备用于多个产品的生产，为了避免后续产品产生污染，充分的清洁程序是必要的；即使是同一个设备用于同一产品，也应考虑残留物是否会产生有毒的降解物。清洁验证时为了证明清洁程序可以对设备的物料、产品、清洁剂、微粒、微生物残留始终如一地清洁到一个可接受的限度，避免污染和交叉污染。清洁工艺验证清洁：从设备表面去除可见及不可见物质的过程：活性成分及活性物质的衍生物辅料清洁剂（来自清洁
5、过程） 微生物（来自物料污染、清洁污染） 消毒剂设备运行过程中施放的异物冲洗水中残留的异物清洁工艺验证：证明去除以上污染物的方法。一般来说只有与产品直接接触的表面进行清洁验证。FDA 清洁工艺的验证 1993年7月当清洁只用于同一产品的不同批次生产中时，只需要满足设备的“看得见的清洁”即可。目视检查即可。 -批与批之间的清场。清洁验证针对的是大清场。常用清洁方法：1 手工清洁：由操作人员拆、擦洗或高压水枪清洗2自动清洗：有自动控制进行冲洗的清洁，可带干燥功能 3半自动清洗：两种结合 清洗的原理：如图 湍流层流：湍流是流体的一种流动状态。当流速很小时，流体分层流动，互不混合，称为层流。湍流：当流
6、速增加到很大时，流线不再清楚可辨，流场中有许多小漩涡，层流被破坏，相邻流层间不但有滑动，还有混合。这时的流体作不规则运动，有垂直于流管轴线方向的分速度产生，这种运动称为湍流。我们清洁要求 湍流清洁方法的分类和特点：在线清洁的特点：1. 设备、容器、管道能够自动进行清洗；2. 对容器采用喷林法清洁，对管道采用压力法清洁；3. 极少的手工操作，重复性高。2022-5-21李宏业 20喷淋球的覆盖率检查核黄素（维生素B2）实验： 将核黄素均匀涂布在设备内表面 干燥按照sop清洁干燥黑光灯检查合格标准：无核黄素残留，黑光灯下无荧光。 容器内壁达到湍流的雷诺系数2000溶液分布在容器上部的25-30区域
7、2022-5-21李宏业 24管道盲管人用药物注册技术要求国际协调会（ICH） L/D2 管道盲管为了有效和可重复的清洗通常要求管路系统中的分叉口或交接口的L/D进水速度 1英寸=0.0254米底部出口大小（英寸）底部出口大小（英寸）容器排水速率估算容器排水速率估算（L/M）0.55145.51.5140.92268.22.5454.6清洁方法的开发和设计要点1 湍流清洁 2 盲管和垂直管道清洁液的速率湍流速率，通常1.52米/秒 3 盲管清洁问题： L/D2或1.54 喷淋球的覆盖率5 cip清洁中避免设备底部的积水 开发阶段 方案准备阶段 方案实施阶段监控及再验证阶段 清洁 SOP 制订
8、培训 设备 取样点选择 表面积计算 确定待检测物与合格标准 选定参照物 清洁剂的残留 验证方案 制订 培训 化验方法 方法开发 验证 方案执行 清洁 取样 化验 合格 ？ 验证报告 原因分析 日常监控 再验证 变更管理 否 是流程图 否 是 是 清洁sop的制定验证的先决条件！验证的先决条件！参照设备说明书制定详细的规程，规定每参照设备说明书制定详细的规程，规定每一台设备的清洁程序，保证每个操作人员一台设备的清洁程序，保证每个操作人员都能以都能以可重复可重复的方式对其清洗，并获得相的方式对其清洗，并获得相同的清洁效果。同的清洁效果。 无可重复性的无可重复性的sop无法进行验证。无法进行验证。
9、若为手工清洗，若为手工清洗，sop应详细到每一步骤。保应详细到每一步骤。保证每一步都能按照规定来清洁。证每一步都能按照规定来清洁。清洁规程要点系统的拆卸；预清洁；清洁剂、浓度、溶液量，水质量时间、温度和频次、流速、压力；消毒（消毒剂浓度、消毒方法、消毒剂用量）；装配：按说明书、示意图要求装配；干燥：明确干燥的方式和参速；检查：符合预定的标准。如何制定清洁程序1清洁剂的选择清洁剂特点：1有效溶解残留物，2不腐蚀设备，3且本身易被清除。清洁剂的选择对于水溶性残留物，水是首选的清洁剂。不同批号的清洁剂应当有足够的质量稳定性。因此不宜采用一般家用清洁剂，因其成分复杂、质量波动较大且供应商不公布详细组份
10、。使用这类清洁剂后，还会引起新的问题，即如何证明清洁剂的残留达到了标准。因此，应尽量选择组份简单、成分确切的清洁剂。根据残留物和设备的性质，企业还可自行配制成分简单效果确切的清洁剂，如一定浓度的酸、碱溶液等。企业应有足够灵敏的方法检测清洁剂的残留情况，并有能力回收或对废液进行无害化处理。清洁验证关键点1 选定清洁的参照物（最难清洁物质）2 最难清洁部位和最难取样部位的确定3 残留物限度残留物的选择一般药品都由活性成分和辅料组成。对于接触多个产品的共用设备，所有这些残留物都是必须清洁干净的，在清洁验证中不必为所有残留物都制定限度标准并一一检测，因为这是不切实际且没有必要的。在一定的意义上，清洁的
11、过程是个溶解的过程，因此，通常的做法是从各组分中确定最难清洁(溶解)的物质，以此作为参照物质。通常，相对与辅料，人们最更关注活性成分的残留，因为它可能直接影响下批产品的质量、疗效和安全性。 残留物的选择 确定最难清洁物质药品一般由活性成分+辅料组成单组份产品 ： 组分=参照物（如葡萄糖） 多种成分： 溶解度最差的最为清洁参照物（如18氨基酸）清洁中使用清洁剂，其残留也需要作为草参照物取样点位置与取样方法 1 取样点的选取：设备的特性，最难清洗的部位，关键部位。 2 取样方法：棉签取样法 淋洗水取样法 擦拭取样法棉签取样过程的验证实际上是对：1取样棉签2溶剂的选择3取样人员操作4残留物转移到取样
12、棉签5样品溶出(萃取)过程全面考察取样方法回收率 准备一块与设备表面材质相同的板材，如平 整光洁的316L不锈钢板； 在钢板上划出100mm100mm 的区域； 将5倍限度量的待检测物溶液，定量装入校验 的微量注射器； 将其溶液尽量均匀地涂布在100mm100mm 的区域内； 自然干燥或用电吹风温和地吹干不锈钢板； 用选定的擦拭溶剂润湿擦拭棉签，擦拭取样； 重复以上规程3次；将擦拭棉签分别放入棉签管中，加入预定溶剂5ml，超声； 用经验证的检验方法检验，计算回收率和回收率的相对标准偏差。棉棉签签擦拭取样示意图擦拭取样示意图总结取样过程需经过验证，通过回收率试验验证取样过程的回收率和重现性。通常
13、取样回收率和检验方法回收率结合进行，总回收率一般（企业可以根据实际情况确定）不低于70，多次取样回收率的相对标准偏差应不大于20。淋洗法通常淋洗法限度检查不需做回收率验证；定量检查应做回收率验证，可以利用淋洗溶剂冲洗已知量（在限度附近）的分析物确定回收率，回收率通常应不低于95%。淋洗的取样方法为根据淋洗水流经设备的线路，选择淋洗线路相对最下游的一个或几个排水口为取样口。分别按照微生物检验样品和化学检验样品的取样规程收集清洁程序最后一步淋洗即将结束时的水样。淋洗法回收率选择同生产设备材质相同、形状相似的管道，在管道内表面涂抹一定量的标记化合物，待干燥后，使用一定体积的淋洗溶液采用一定的速度冲洗
14、管路。在管道的下游末端出口处置一个干净的体积足够大的容器，收集全部淋洗液，冲洗完成后，吸取一定体积的淋洗液进行测试，计算回收率。回收率比低于95% 淋洗法样品可对冲洗液直接检测也可对冲洗液做稀释后检测；无论直接检测还是稀释检测都应在接到样品后首先将样品同空白溶剂做视觉检查，确定是否有颜色差异和异物存在；如果有上述现象发生，可直接判定样品不合格。限度的计算1浓度限度：10PPM （十万分之一）在下一产品的残留物数量级别应当不超过10ppm。2. 生物活性的限度，治疗剂量的1/10003 以目检为依据的限度，如不得有可见的残留物。（光滑的表面目检能达到 1 4g/cm2的水平）。10ppm设下批产
15、品的生产批量为B(kg)，因残留物浓度最高为10106，即10mgkg，则残留物总量最大为B1010610B(mg)；单位面积残留物的限度为残留物总量除以测量的与产品接触的内表面积，设设备总内表面积为SA(cm2)，则表面残留物限度L 为10BSA(mgcm2)。企业可以进一步将其简化：限度为10mg/kg，用于选定的最难溶解物质在水中仍有良好的溶解性。千分之一残留限度的计算SbMDDbNMTDaLb10001000/1MTDa = 清洗前产品最小每日给药剂量中的活性成分含量；Nb = 清洗后产品的批量；MDDb = 清洗后产品的最大日给药剂量的活性成分含量；Sb = 清洗后产品活性成分含量的
16、百分比(%w/w)。MTDD每次给药片(粒)数每片有效成分含量每日最少给药次数接触面积下批最大日服量下批最小批量10001000/1MTDDL千分之一残留限度的计算数据1/1000源于三个因素。首先，一般认为药物的十分之一处方剂量是无效的；其次是安全因子；再次是耐受因子有人认为，1/1000标准的含义是第一批产品残留在下一产品中的比例控制在1/1000以内；这是一种误解。产品名称活性成分活性成分含量最小日剂量MTD最大日剂量MDD批量Aa3%2mg10mg100kgBb6%5mg20mg50kgCc8%50mg150mg250kg 后前ABCAN/A300mg267mgB1500mgN/A667mgC15000mg7500mgN/A产品名称产品名称公用面积公用面积A+BA+B200,000cm200,000cm2 2B+CB+C100,000cm100,000cm2 2C+AC+A80,000cm80,000cm2 2前 ABCA目视洁净150ug/100 cm2330ug/100 cm2B500ug/cm2目视洁净667ug/100 cm2C1250ug/100cm2500ug/100 cm2目视洁净变更控制 l引入新产品或取消现有产品(可能影响矩阵)；l设备、生产工艺或清洗规程的变更；l洁净/污染设备保留时间的变更；l清洗剂的变更；l产品处方的变更；
