1、第五章第五章 试验性研究试验性研究第一节第一节 概概 述述一、含义一、含义 试验研究是临床科研方法的一个重要试验研究是临床科研方法的一个重要研究类型，它是按随机分配的原则将研究类型，它是按随机分配的原则将研究对象分为研究组与对照组。最大研究对象分为研究组与对照组。最大用途就是能强有力地检验各种类型的用途就是能强有力地检验各种类型的假设。通常分为现场试验和临床试验。假设。通常分为现场试验和临床试验。 二、特点二、特点（1）必须设立对照组。）必须设立对照组。（2）研究对象必须采用随机分组的方法。）研究对象必须采用随机分组的方法。（3）干预措施是人为施加的。）干预措施是人为施加的。(4)研究方向是前
2、瞻性的，即是从研究方向是前瞻性的，即是从“因因”到到“果果”的研究。的研究。(5)多采用盲法收集资料。多采用盲法收集资料。 三、优、缺点三、优、缺点(一一)优点优点(1)研究者可以按照研究设计，对所选研究者可以按照研究设计，对所选择研究对象的条件、暴露、干预措择研究对象的条件、暴露、干预措施和结果分析进行标准化。施和结果分析进行标准化。 (2)通过随机分配，将研究对象随机地分通过随机分配，将研究对象随机地分到试验组和对照组中去，平衡了试验组到试验组和对照组中去，平衡了试验组和对组中已知的和未知的混杂因素，从和对组中已知的和未知的混杂因素，从而提高了两组的可比性。而提高了两组的可比性。 (3)在
3、一般情况下，试验组和对照组样本在一般情况下，试验组和对照组样本量大致相等，故有较高的统计学效力。量大致相等，故有较高的统计学效力。 (4)由于试验组和对照组研究时间同步，由于试验组和对照组研究时间同步，外来因素的干扰对两组同时起作用，外来因素的干扰对两组同时起作用，故对结影响较小。故对结影响较小。 (5)由于试验组和对照组的结果可以在研由于试验组和对照组的结果可以在研究结束时观察到，故可以确定干预措究结束时观察到，故可以确定干预措施的并症或不良反应的发生情况。施的并症或不良反应的发生情况。 (二二)缺点缺点 (1)设计和实施较为复杂，实际工作中设计和实施较为复杂，实际工作中有时难以办到。有时难
4、以办到。 (2)对研究对象的有关条件控制过严。对研究对象的有关条件控制过严。 (3)当施加效果未知的干预措施时，应当施加效果未知的干预措施时，应该有医学伦理上考虑。该有医学伦理上考虑。 第二节第二节 现场试验现场试验现场试验，又称人群试验或干预试验。现场试验，又称人群试验或干预试验。它以社区人群为主要研究对象。按它以社区人群为主要研究对象。按照设计原理可分为随机化对照试验照设计原理可分为随机化对照试验和类试验两种类型。和类试验两种类型。 一、设计原理与使用范围一、设计原理与使用范围 (一一)设计原理设计原理 现场试验是指在一个社区人群中随现场试验是指在一个社区人群中随机抽取一定数量的人群作为研
5、究对机抽取一定数量的人群作为研究对象，按照随机配的原则，将研究对象，按照随机配的原则，将研究对象随机分为试验组和对照组。象随机分为试验组和对照组。 (二二)适用范围适用范围(1)用于人群中某项预防措施的效果评用于人群中某项预防措施的效果评价。如预防接种、药物预防效果、健价。如预防接种、药物预防效果、健康教育的果评价等等。康教育的果评价等等。 (2)用于疾病的病因学研究。如人为地用于疾病的病因学研究。如人为地消除或控制某种可疑致病因素后，观消除或控制某种可疑致病因素后，观察比较某种疾病的发生情况。察比较某种疾病的发生情况。 二、现场试验的设计与实施二、现场试验的设计与实施(一一)研究现场的选择研
6、究现场的选择 (1)所进行试验的单位或社区人口应所进行试验的单位或社区人口应相对稳定，流动性小，人口的数量相对稳定，流动性小，人口的数量和特征能满足研究的要求。和特征能满足研究的要求。(2)在进行预防措施效果评价时，应选在进行预防措施效果评价时，应选择具有较高而稳定发病率的地区，择具有较高而稳定发病率的地区，以保证在试验结束时，试验组有足以保证在试验结束时，试验组有足够的患者，便于进行流行病学效果够的患者，便于进行流行病学效果评价。评价。(3)在评价疫苗效果时，应选择近期内在评价疫苗效果时，应选择近期内未发生过该病流行的地区。未发生过该病流行的地区。(4)现场应具备一定的医疗条件，卫生现场应具
7、备一定的医疗条件，卫生保健机构健全，各种常规登记记录保健机构健全，各种常规登记记录较为完善。较为完善。(5)当地领导重视，政府支持，群众的当地领导重视，政府支持，群众的依从性高依从性高 。 (二二)研究对象的选择研究对象的选择 研究对象是指从符合研究要求的一研究对象是指从符合研究要求的一组人群中随机抽取的一个样本。研组人群中随机抽取的一个样本。研究对象是根据研究目的确定的。究对象是根据研究目的确定的。 遵循以下的原则：遵循以下的原则：1从干预可能有效的人群中选择研从干预可能有效的人群中选择研究对象究对象 。2选择预期发病率较高的人群作为选择预期发病率较高的人群作为研究对象。研究对象。3已知干预
8、措施对其有害的人群不能已知干预措施对其有害的人群不能作为研究对象。作为研究对象。 4选择高依从性的人群作为研究对象。选择高依从性的人群作为研究对象。 (三三)样本量的估计样本量的估计 现场研究，由于涉及到现场人群，工现场研究，由于涉及到现场人群，工作量较大，必须对样本量进行估计。作量较大，必须对样本量进行估计。样本量过小，会降低研究的效力，得样本量过小，会降低研究的效力，得不出研究的结果；样本量过大，则导不出研究的结果；样本量过大，则导致不必要的人力、物力、时间的浪费。致不必要的人力、物力、时间的浪费。 估计样本量大小的主要决定因素为：估计样本量大小的主要决定因素为：某疾病在一般人群中的发生率
9、；某疾病在一般人群中的发生率；试验组与对照组某些特征差异的试验组与对照组某些特征差异的大小；大小；检验的显著性水平和检验检验的显著性水平和检验效力效力(1p)；拟采用单侧或双侧检拟采用单侧或双侧检验等。验等。 1计数资料样本量大小的值计数资料样本量大小的值 计数资料样本量大小估计公式为：计数资料样本量大小估计公式为：式中式中pc为对照组发生率，为对照组发生率，p1为试验组为试验组发生率发生率例：设对照组年发病率为例：设对照组年发病率为20，试验组年发，试验组年发病率为病率为15，每名对象观察，每名对象观察1年。年。=005，=01，本研究为双侧检验，计算样本量。，本研究为双侧检验，计算样本量。
10、 查正态分布的分位数表得：查正态分布的分位数表得：Z为为水平标准正态差。水平标准正态差。z为为1-水平水平相应的标准正态差。相应的标准正态差。N为计算出的样为计算出的样本数。本数。 即每组样本量约为即每组样本量约为1210人。人。 2计量资料的样本大小计量资料的样本大小 为估计标准差，为估计标准差，d为两连续变量之差。为两连续变量之差。 例：设某药物可能使试验组血清胆固例：设某药物可能使试验组血清胆固醇水平比对照组低醇水平比对照组低10mgd1，根据，根据文献资料，文献资料，约为约为50mg/dl，本研究，本研究为双侧检验，为双侧检验，=0.05，=0.1，试计，试计算每组样本数。算每组样本数
11、。 代人公式，得：代人公式，得：N=2（1.96+1.282）2（50）2/（10）2=525 每组样本量约为每组样本量约为525人，总样本量为人，总样本量为1050人。人。 (四四)随机化选择研究对象随机化选择研究对象 在现场试验中，随机化的概念包括两个在现场试验中，随机化的概念包括两个方面的内容。一为随机抽样，是指每个方面的内容。一为随机抽样，是指每个个体都有同等的机会被抽取作为研究对个体都有同等的机会被抽取作为研究对象；二为随机分组，即所有的研究对象象；二为随机分组，即所有的研究对象都有同等的概率被分到试验组或对照组。都有同等的概率被分到试验组或对照组。 常用的随机化分组的方法有以下常用
12、的随机化分组的方法有以下3种：种： (1)简单随机分组简单随机分组可将选取的研究对象，用抽签或使用可将选取的研究对象，用抽签或使用随机数字表的方法，将研究对象随随机数字表的方法，将研究对象随机地分成试验组和对照组。机地分成试验组和对照组。 (2)分层随机分组分层随机分组 先按照研究对象的特征，如年龄、先按照研究对象的特征，如年龄、性别、病种、病程等可能产生混杂性别、病种、病程等可能产生混杂作用的因素将研究对象分层，然后，作用的因素将研究对象分层，然后，再在每个层中将研究对象随机地分再在每个层中将研究对象随机地分为试验组和对照组。为试验组和对照组。 (3)整群随机分组整群随机分组以家庭、学校、医
13、院、乡村、街道等以家庭、学校、医院、乡村、街道等为单位，随机地将各个单位分成试为单位，随机地将各个单位分成试验单位和对照单位。验单位和对照单位。 (五五)盲法盲法 盲法是指研究对象或研究者不知道盲法是指研究对象或研究者不知道研究的分组情况，也就是不知道某研究的分组情况，也就是不知道某研究对象到底接受什么样的干预。研究对象到底接受什么样的干预。 1公开公开 也称公开试验。即研究者和研究对象均也称公开试验。即研究者和研究对象均知道分组情况。如比较手术治疗与药物知道分组情况。如比较手术治疗与药物治疗的效果时，对照组不可能使用假手治疗的效果时，对照组不可能使用假手术来掩饰。优点是易于实施，易发现问术来
14、掩饰。优点是易于实施，易发现问题及时处理。缺点是易产生观察性偏倚。题及时处理。缺点是易产生观察性偏倚。 2单盲单盲即研究者或研究对象有一方不知道研即研究者或研究对象有一方不知道研究的分组情况。它的优点是易于实究的分组情况。它的优点是易于实施，可有效地避免观察性偏倚。施，可有效地避免观察性偏倚。3. 双盲双盲 即研究对象和研究者均不知道每个即研究对象和研究者均不知道每个研究对象的分组情况。优点是可以研究对象的分组情况。优点是可以避免研究者和研究对象所造成的偏避免研究者和研究对象所造成的偏倚。缺点是方法复杂，较难实施。倚。缺点是方法复杂，较难实施。 4三盲三盲 是双盲试验的扩展，是指研究对象、是双
15、盲试验的扩展，是指研究对象、研究者及资料分析人员均不了解研研究者及资料分析人员均不了解研究分组情况，能更客观地评价反应究分组情况，能更客观地评价反应变量。缺点很难及时处理。变量。缺点很难及时处理。 (六六)安慰剂的使用安慰剂的使用 一种为一种为消极安慰剂消极安慰剂，是一种外表形状，是一种外表形状与所试药物相似，但不对研究有影响。与所试药物相似，但不对研究有影响。另一种称为另一种称为积极安慰剂积极安慰剂，它又叫标准，它又叫标准药，是指具有明确的、公认的疗效而药，是指具有明确的、公认的疗效而且最常使用的一种处理或干预措施。且最常使用的一种处理或干预措施。 (七七)对研究中的人为干预措施的要求对研究
16、中的人为干预措施的要求 现场试验因涉及面广，参加人员多，现场试验因涉及面广，参加人员多，在实施时应特别谨慎。一般认为，在实施时应特别谨慎。一般认为，人为的干扰措施应符合下列条件。人为的干扰措施应符合下列条件。1安全安全 现场试验属于实验性研究的一种，它现场试验属于实验性研究的一种，它必须对研究群组施予干预措施。这种必须对研究群组施予干预措施。这种措施应首先保证对人安全、无害。安措施应首先保证对人安全、无害。安全性的评价可基于动物实验、个别的全性的评价可基于动物实验、个别的人体试验及小规模的人群试验等资料，人体试验及小规模的人群试验等资料，也可根据预试验的情况来确定。也可根据预试验的情况来确定。
17、 2符合伦理符合伦理 现场试验的研究对象是人群，所以现场试验的研究对象是人群，所以必须考虑伦理问题。国际上关乎医必须考虑伦理问题。国际上关乎医学研究中的伦理问题已在学研究中的伦理问题已在Helsingen（赫尔辛基）宣言中详述。（赫尔辛基）宣言中详述。 包括内容：包括内容：(1)研究必须符合科学原理，具备良好研究必须符合科学原理，具备良好的实验室条件、动物实验基础及充的实验室条件、动物实验基础及充分的科学文献知识。分的科学文献知识。 (2)研究计划必须提交伦理委员会审查。研究计划必须提交伦理委员会审查。 (3)要求研究对患者产生的利益大于社要求研究对患者产生的利益大于社会、和科学的利益。会、和
18、科学的利益。(4)患者有权同意或拒绝参加研究。患者有权同意或拒绝参加研究。 (5)研究中，一旦发现危害性超过所研究中，一旦发现危害性超过所得利益，应该立即中止研究。得利益，应该立即中止研究。 3可接受性可接受性 应考虑到群众的可接受性。应考虑到群众的可接受性。 4简便易行简便易行 不易开展操作复杂的检测工作。不易开展操作复杂的检测工作。 5经济经济 用较少费用获得较大的利益。用较少费用获得较大的利益。 (八八)观察指标的确定观察指标的确定 观察指标应符合下列要求：观察指标应符合下列要求： 1特异性特异性 2要有时间界限要有时间界限 3可测量性可测量性 4. 可重复性可重复性 (九九)现场试验中
19、常用的指标现场试验中常用的指标1评价治疗效果的主要指标评价治疗效果的主要指标(1)有效率有效率有效率有效率=治疗有效例数治疗有效例数治疗的总例治疗的总例数数*100(2)治愈率治愈率治愈率治愈率=治愈人数治愈人数治疗例数治疗例数*100(3)N年生存率年生存率 N年生存率年生存率=N年存活的病例数年存活的病例数随随访满访满N年的病例数年的病例数*1002评价预防措施效果的主要指标评价预防措施效果的主要指标 (1)保护率。保护率。 保护率保护率=(对照组发病率对照组发病率-试验组发病试验组发病率率)对照组发病率对照组发病率*100(2)效果指数。效果指数。 效果指数效果指数=对照组发病率对照组发
20、病率试验组发试验组发病率病率*100 (十十)研究中的标准化问题研究中的标准化问题1研究方法的标准化研究方法的标准化 在现场试验研究中，所使用的物理在现场试验研究中，所使用的物理的、化学的、生物的检测方法都需的、化学的、生物的检测方法都需要明确地规定和详细地说明，所使要明确地规定和详细地说明，所使用的问卷也应该尽可能地标准化。用的问卷也应该尽可能地标准化。 2诊断标准和观察指标的标准化诊断标准和观察指标的标准化 在现场试验中，对疾病的诊断标准应在现场试验中，对疾病的诊断标准应该明确，并且尽可能地标准化。最好该明确，并且尽可能地标准化。最好使用国内或国际上统一的分类标准或使用国内或国际上统一的分
21、类标准或诊断标准，以便与他人的研究结果相诊断标准，以便与他人的研究结果相比较。各种观察指标应客观、统比较。各种观察指标应客观、统 一。一。3测量方法的标准化测量方法的标准化在同一研究中，要求尽量使用同一厂家、在同一研究中，要求尽量使用同一厂家、同一品牌及同一批号的试剂。在研究开同一品牌及同一批号的试剂。在研究开始前对各种检测仪器应该进行校正，尽始前对各种检测仪器应该进行校正，尽量在相同的或相似的条件下对样本进行量在相同的或相似的条件下对样本进行检测。同时，应该对研究人员进行统一检测。同时，应该对研究人员进行统一培训，统一调查方法，统一判断标准。培训，统一调查方法，统一判断标准。三、常见的偏倚三
22、、常见的偏倚最常见的偏倚是无应答偏倚和失访偏最常见的偏倚是无应答偏倚和失访偏倚。倚。 四、研究实例四、研究实例 氟化钠预防龋齿的人群试验氟化钠预防龋齿的人群试验 为了最后确定氟化钠与龋齿的关系，探为了最后确定氟化钠与龋齿的关系，探索饮水中人工加入索饮水中人工加入1*10-6氟化钠对龋齿氟化钠对龋齿的效果及其安全性，的效果及其安全性，Ast及其同事们在及其同事们在纽约开展了一项为期纽约开展了一项为期10年的人群试验。年的人群试验。 Newburgh和和Kingston是纽约的两个集镇。是纽约的两个集镇。两镇人口各有两镇人口各有30000左右，年龄、性别、左右，年龄、性别、肤色构成基本相同。两镇相
23、距仅肤色构成基本相同。两镇相距仅30英里，英里，均位于哈得逊河畔，气候、水土诸地理均位于哈得逊河畔，气候、水土诸地理条件类似。居民饮水均取自哈得逊河，条件类似。居民饮水均取自哈得逊河，河水含氟浓度均为河水含氟浓度均为1*10-7以下以下 。在试验之前，在试验之前，Ast曾组织有经验的医师曾组织有经验的医师对两镇儿童的牙齿和健康状况进行对两镇儿童的牙齿和健康状况进行检查。牙齿受检对象为检查。牙齿受检对象为6-12周岁儿周岁儿童，两镇各检查了童，两镇各检查了3200名。名。 健康状况检查的受检对象是婴儿至健康状况检查的受检对象是婴儿至9周周岁儿童，两镇各约岁儿童，两镇各约500名，以后对新名，以后
24、对新生儿逐年进行健康检查与登记。牙生儿逐年进行健康检查与登记。牙检、健康体检结果两镇无明显差异。检、健康体检结果两镇无明显差异。见表见表5-2。 Ast设设Newburgh镇为试验区，镇为试验区，Kingston镇作为对照区。试验区从镇作为对照区。试验区从1945年年5月起通过该镇供水系统加入月起通过该镇供水系统加入氟化钠，使之保持氟化钠，使之保持1*10-6。对照区不。对照区不加任何措施，继续饮用含氟低于加任何措施，继续饮用含氟低于l*10-7的河水。的河水。 1955年年6月，对两镇儿童进行齿病和健月，对两镇儿童进行齿病和健康状况复查。结果表明：在康状况复查。结果表明：在69周岁周岁中，中
25、，New-burgh镇每镇每100名儿童的恒名儿童的恒齿患龋齿数为齿患龋齿数为98.4，而，而Kingston镇每镇每100名儿童的恒齿患龋齿数为名儿童的恒齿患龋齿数为233.70 。 N镇比镇比K镇低镇低579 。1012、1314及及16岁组，岁组，N镇比镇比K镇的患镇的患龋齿数相应地低龋齿数相应地低53、47.9和和40.9。根据为期根据为期10年的干预试验，年的干预试验，Ast认为：有认为：有充分证据说明，氟化物是抑制龋齿发生充分证据说明，氟化物是抑制龋齿发生的重要因素，饮水中含的重要因素，饮水中含1*10-6氟化钠可氟化钠可以有效地降低龋齿的发病率。以有效地降低龋齿的发病率。 五、类
26、试验五、类试验一个完整的现场研究应具备实验性研一个完整的现场研究应具备实验性研究的究的4个基本特点，即设立对照、随个基本特点，即设立对照、随机分组、人为干预、前瞻追踪。如机分组、人为干预、前瞻追踪。如果一项试验研究缺少其中任何一个果一项试验研究缺少其中任何一个特征，这种实验就称为类试验。特征，这种实验就称为类试验。类试验按其有无对照可分为两类：类试验按其有无对照可分为两类： (一一)不设对照的类试验不设对照的类试验 完全自身对照。它是指同一受试完全自身对照。它是指同一受试者接受干预措施前后的比较。者接受干预措施前后的比较。 与已知的不给措施的结果比较。与已知的不给措施的结果比较。例如，我国携带
27、例如，我国携带HBsAg的母亲发生乙型的母亲发生乙型肝炎病毒母婴传播几率平均为肝炎病毒母婴传播几率平均为40-50。在现阶段，如果欲观察乙型肝炎。在现阶段，如果欲观察乙型肝炎疫苗阻断母亲传播的效果，不一定要疫苗阻断母亲传播的效果，不一定要设立对照组，可将实验结果与已知的、设立对照组，可将实验结果与已知的、公认的率进行比较，得出结论公认的率进行比较，得出结论 。 (二二)非随机设立对照的类试验非随机设立对照的类试验 例如，甲地饮用水中加氟，乙地不例如，甲地饮用水中加氟，乙地不加氟；甲校注射乙肝疫苗，乙校不加氟；甲校注射乙肝疫苗，乙校不注射；将两者结果进行比较。注射；将两者结果进行比较。 本研究的
28、假设是：大规模的健康教育可本研究的假设是：大规模的健康教育可使试验人群中的心血管疾病的危险因使试验人群中的心血管疾病的危险因素比对照组降低素比对照组降低20o研究者希望通过研究者希望通过本计划的实施，在居民中建立起一定本计划的实施，在居民中建立起一定的促进健康的机构，监测心血管疾病的促进健康的机构，监测心血管疾病发病、死亡变动趋势，探讨其病因。发病、死亡变动趋势，探讨其病因。 本研究选择了加州北部的本研究选择了加州北部的5个城市。每个城市。每个城市人口多于个城市人口多于3万，总人口大于万，总人口大于30万。万。5个城市的人口学特征类似，地个城市的人口学特征类似，地理位置彼此孤立。其中，理位置彼
29、此孤立。其中，2个为试验个为试验组，组，3个为对照组。个为对照组。 试验使用的宣教工具为电视、无线电试验使用的宣教工具为电视、无线电以及多种印刷品。如在广播电台中以及多种印刷品。如在广播电台中的节目中，设立有关心脏健康的专的节目中，设立有关心脏健康的专题广播，在报纸上设立专栏，并通题广播，在报纸上设立专栏，并通过卫生部门、医院、学校等健康机过卫生部门、医院、学校等健康机构向群众广泛宣传。构向群众广泛宣传。 评价方法是利用问卷收集居民健康行评价方法是利用问卷收集居民健康行为与饮食资料。对被调查者进行身为与饮食资料。对被调查者进行身高、体重、血压、血尿检验及运动高、体重、血压、血尿检验及运动试验等。用流行病学监测的方法掌试验等。用流行病学监测的方法掌握心血管疾病的发病与死亡资料。握心血管疾病的发病与死亡资料。 观察期结束后，比较试验组与对照组观察期结束后，比较试验组与对照组间心血管病和危险因素在量上的差间心血管病和危险因素在量上的差异，进行异，进行t检验。结果显示：健康教检验。结果显示：健康教育对降低心血管疾病的危险因素有育对降低心血管疾病的危险因素有很好的作用，而且效益较高。很好的作用，而且效益较高。
