1、1第九章 液体制剂2基本要求：基本要求：、掌握液体制剂的定义、分类、特点和质量要求；增加难溶性药物溶解度的方法；混悬剂的概念、稳定性、常用稳定剂、制备方法及质量评价；乳剂的概念、类型、区别方法、稳定性及常用乳化剂。掌握常用的防腐剂；掌握溶液剂、糖浆剂、高分子溶液剂的概念、特点及制备方法。、熟悉液体制剂常用溶剂和附加剂；熟悉乳剂形成的必要条件、制备方法及质量评价。、熟悉溶胶剂的构造及性质；了解芳香水剂、酊剂、醑剂、合剂、洗剂、搽剂、滴鼻剂、滴耳剂、滴牙剂、甘油剂、含漱剂、灌肠剂的概念及应用。精品资料 你怎么称呼老师？ 如果老师最后没有总结一节课的重点的难点，你是否会认为老师的教学方法需要改进？
2、你所经历的课堂，是讲座式还是讨论式？ 教师的教鞭 “不怕太阳晒，也不怕那风雨狂，只怕先生骂我笨，没有学问无颜见爹娘 ” “太阳当空照，花儿对我笑，小鸟说早早早”5重点：1、按分散系统分类的液体药剂的性质、制备方法2、 混悬剂的物理稳定性及质量评价、乳剂的乳化剂及乳剂的形成条件。难点：难点：1、液体药剂各种剂型的概念、特点和制备方法的区别与联系2、混悬剂、乳剂的概念、稳定剂和制备方法；3、液体药剂的处方分析并判断其所属分散系统6第一节 概 述第二节 液体制剂的溶剂和附加剂第三节 低分子溶液剂第四节 高分子溶液剂第五节 溶胶剂（sols）第六节 混悬液 suspensions第七节 乳剂(emul
3、sions) 第八节 其他液体制剂第九节液体制剂的包装与贮存7第一节 概 述定义与分类定义与分类化学药物分散在液体溶剂中制成的内服或外用制剂。化学药物：分散相，可以是固、液、气体；液体溶剂：分散媒。（一）按分散系统分类： 溶液型、胶体型、乳浊液型、混悬型。（二）按给药途径和应用方法分类：内服、外用8 质点1nm（分子或离子状） 真溶液分 固体 质点1100nm（胶粒） 胶体 质点0.1100m 混悬液散 液体 质点500nm) 或小液滴 (100nm) 分散在分散介质中。属于不稳定体系。（1）溶胶剂 （2）乳剂 （3）混悬剂14 类型类型 粒径粒径 微粒特点微粒特点粗分散体系 10-7m 一般
4、显微镜下可见，不能（悬浮体、乳浊液等） 透过滤纸和半透膜，不扩散胶体分散体系 10-9-10-7m 超显微镜（电镜）下可见，（疏液胶体，亲液胶体） 能透过滤纸，不能通过半透 膜，扩散慢分子分散体系 100以小液滴状态分散，形成多相体系，有聚结和重力不稳定性，用分散法制备混悬剂500以固体微粒状态分散，形成多相体系，有聚结和重力不稳定性，用分散法和凝聚法制备。不同分散体系中微粒大小及其特征16第二节第二节 液体制剂的溶剂和附加剂液体制剂的溶剂和附加剂一、液体制剂常用溶剂一、液体制剂常用溶剂补充：极性溶剂：由极性分子组成的溶剂，溶解离子型物质及其他极性物质。非极性溶剂：能溶解具有相同内聚力的非极性
5、物质，经克服溶质由分子间力所保持内聚力而实现。17半极性溶剂：能对非极性物质分子诱导而产 生某种程度极性，可作中间溶 剂使极性与非极性液体混溶 （醇类、酚类、醛类）。复合溶剂：根据各种常用分散媒特点及应用 目的，将二种及二种以上分散媒 混合后使用。18溶剂溶剂-分散介质分散介质常用溶剂常用溶剂 化学性质稳定、不影响主药的作用和含量测定、毒性小、成本低、无臭味且具化学性质稳定、不影响主药的作用和含量测定、毒性小、成本低、无臭味且具有防腐性等。有防腐性等。 极性溶剂极性溶剂 水水(water) 甘油（甘油（glycerin） 二甲基亚砜（二甲基亚砜（DMSO）19 半极性溶剂半极性溶剂 乙醇乙醇(
6、alcohol) 丙二醇丙二醇(propyleneglycol) 聚乙二醇类聚乙二醇类(polyethyleneglycol，PEG) 非极性溶剂非极性溶剂 脂肪油脂肪油(fattyoils) 液状石蜡液状石蜡(1iquidparaffin) 醋酸乙酯醋酸乙酯(ethyloleate) 肉豆蔻酸异丙酯肉豆蔻酸异丙酯(isopropylmyristate) 常用溶剂及相关性质、用途，见教材。20注意：甘油与油的区别； 水：经处理； 菌：换衣、洗手、洗澡。 21补充1 溶解度、溶解速度及影响因素补充2 增加药物溶解度的方法补充3 表面活性剂及其在药剂学中的应用221.增溶剂2.助溶剂3.潜溶剂4.
7、防腐剂5.矫味剂6.着色剂7.其它其它 23补充1 溶解度、溶解速度及影响因素一、溶解度及溶解速度一、溶解度及溶解速度（一）溶解度（一）溶解度定义：定义：指在一定温度下（气体在一定压力下）在一定量溶剂的饱和溶液中的溶质量。（二）溶解速度（二）溶解速度定义：指在某一溶剂中单位时间内溶解溶质的 量，溶解速度的大小与药物的吸收和疗 效有直接关系。24二、溶剂与溶质的溶解关系溶解过程是溶剂与溶质分子之间引力胜过溶 质分子之间引力的一种表现；此时溶质被分 散于溶剂中形成溶液。相似相溶：极性方面相似。极性：盐类、电解质、醇类、糖类、有机胺类、低级酯类、低级酮类、酰胺类、胺类；非极性：脂肪、脂肪油、凡士林、
8、石蜡、高级烃类。251.极性溶剂：溶解离子型物质及其他极性物质。1）对离子型化合物：由于溶剂常数大，能减 弱电解质中带相反电荷的离子间吸引力，使 离子易于脱离晶格或分离而进入溶剂中。2）非离子型其他极性物质：通过溶质分子的极 性基团与水的偶极子形成氢键缔合使之溶剂 化（水化）而导致溶解。3）永久偶极药物在溶于极性溶剂中时，二者形 成一种“永久偶极-永久偶极结合”，溶剂化 （氢键）。262.非极性溶剂 能溶解具有相同内聚力的非极性溶质。机制：通过克服溶质由分子间力所保持的内聚力而 实现之。电子云的瞬时偶极，相邻二分子 由此产生吸引力；此力非离子型。同一种表面活性 剂其聚合度不同，溶血作用也不同。
9、吐温20吐温60 吐温40 吐温80 任何一种表面活性剂用于i.v.比口服给药毒性大40（五）表面活性剂的配伍阴、阳离子表面活性剂与带相反电荷药物之间易作用。阴离子+大分子阳离子药物不溶物，吸收阳离子+大分子阴离子药物不溶物，吸收无机盐吸附阴或阳离子表面活性剂41四、表面活性剂在制剂中的应用（一）增溶：Solubilization定义：在表面活性剂胶体粒子存在下增加难溶性药物的溶解度并形成澄清溶液的过程。增溶剂：以水为溶剂时HLB值15181.增溶机理：形成胶束增溶方式：非极性药、极性药、半极性药 往前增溶作用举例：甲酚在水中浓度为3%，甲酚皂水 溶液中甲酚浓度达到50%。 往前42432.影
10、响增溶作用因素：1）增溶剂性质：具有相同亲油基的表面活性剂对烃类及极性有机物增溶大小顺序非离子型 阳离子型 阴离子型属于同系物，在相同浓度溶液中CMC值愈低或胶团体积愈大、碳链愈长，其增溶能力愈强。2）药物的性质：3）加入顺序： 药+增溶剂混匀+水稀释二者效果不同 增溶剂+水混匀+药4）增溶剂HLB值：药物性质不同（极性）增溶效果不同。 5）增溶剂用量：三元相图可说明。443.增溶制剂的稳定性：不一定。4.增溶制剂的生理活性：极性药物：或多或少增加及改善药物吸收，增强药效，使生物膜通透性增大，在肠道对药物分子扩散、胃空速率均有影响（增加或降低）药效。亲脂性药物：作用相反。（二）润湿剂：Wett
11、ing润湿：液体在固体表面上的黏附现象。润湿剂：促进液体在固体表面铺展或渗透的表面活 性剂。HLB值79，有适宜溶解度的表面 活性剂。45（三）乳化剂：Emulsifier乳化：在二种（或二种以上）不相混溶或部分混溶液体组成的体系中，由于第三种成分的存在，使其中一种液体以细小液滴均匀分散在另一种液体中，此过程乳化。 天然二亲性物质具有乳化作用物质乳化剂 表面活性剂表面活性剂HLB值决定乳浊液类型HLB值： 38 W/OHLB值： 818 O/W 每种被乳化的油相均有最适宜HLB值46（四）起泡与消泡泡沫：气体在液体中的分散系统。泡：气体外包被一极薄液膜。在一些泡沫体系中加入表面活性剂产生气泡发
12、泡剂在一些泡沫体系中加入表面活性剂以维持泡稳泡剂在一些泡沫体系中加入表面活性剂使泡消失消泡剂亲水性较强表面活性剂发、稳泡剂亲水性较弱表面活性剂消泡剂，HLB值1347（五）去污剂用于去除污垢的表面活性剂。去污作用是润湿、渗透、分散、乳化或增溶等各种作用的综合结果。HLB值1318去污力：非离子型阴离子型阳离子型（六）其他：杀菌：阳离子型（季铵盐类） 481. 1.增溶剂增溶剂(solubilizer) (solubilizer) 增溶(solubilization)是指某些难溶性药物在表面活性剂的作用下，在溶剂中（主要指水）溶解度增大并形成澄清溶液的过程。具 有 增 溶 能 力 的 表 面 活
13、 性 剂 称 增 溶 剂(solubilizer)，被增溶的物质称为增溶质(solubilizates)。对于以水为溶剂的药物，增溶剂的最适HLB值为1518。常用的增溶剂多为非离子型表面活性剂如聚山梨酯类和聚氧乙烯脂肪酸酯类等。每1g增溶剂能增溶药物的克数称为增溶量。492.助溶剂v助溶：指由于除溶剂、溶质外第三种物质的存在 而增大药物在某一溶剂中的溶解度的过程 第三种物质（低分子化合物）：助溶剂。机理：能与难溶性药物形成络合物、复盐和分子 缔合物而增加药物溶解度。用量：助溶剂与溶质的溶解度成直线关系，用量 较大时宜用无生理作用者。 无机化合物 种类 有机酸及其钠盐 酰胺类50（1） 形成可
14、溶性分子络合物 例如，碘在水中的溶解度为1：2950，而在10%碘化钾溶液中可制成含碘5%的水溶液，碘化钾为助溶剂。药典上收载的复方碘溶液就是利用碘化钾与碘形成分子络合物而增加碘在水中的溶解度。I2 + KI KI3 = K+ + I3-（2） 形成复盐 例如茶碱在水中溶解度为1 120，用乙二胺为助溶剂形成氨茶碱，其溶解度为1 5。（3） 形成分子缔合物 例如咖啡因的溶解度为1 50，用苯甲酸钠作助溶剂，形成苯甲酸钠咖啡因，溶解度为1 1.2。513. 3.潜溶剂潜溶剂(cosolvent)(cosolvent)为了增加难溶性药物的溶解度，常常应用混合溶剂，混合溶剂是指能与水以任意比例混合，
15、与水分子能形成氢键结合并改变它们的介电常数，能增加难溶性药物溶解度的溶剂。如乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等与水组成的混合溶剂。甲硝唑在水中溶解度为10%(W/V)，如果采用水-乙醇混合溶剂，则溶解度提高5倍。当混合溶剂中各溶剂在某一比例时，药物的溶解度与在各单纯溶剂中的溶解度相比，出现极大值，这种现象称为潜溶(cosolvency)，这种溶剂称为潜溶剂，如苯巴比妥在90%乙醇中有最大溶 解度。52图图2-1 苯巴比妥在不同浓度乙醇中的溶解度苯巴比妥在不同浓度乙醇中的溶解度 continuecontinue53关于潜溶剂增加难溶性药物溶解度的机理，一般认为是两种或两种以上的溶剂间发生氢键缔合，改
16、变了原溶剂的介电常数，如乙醇和水或丙二醇和水组成的潜溶剂均降低了水的介电常数，增加了对非解离药物的溶解度。544. 4.防腐剂防腐剂防腐重要性防腐重要性补充：按药品卫生标准控制检查项目1.致病菌 内服：大肠杆菌 外用：绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌 深部创面、溃疡面：破伤风杆菌2.活螨及螨卵3.杂菌及霉菌总数55防腐措施防腐措施 A.加强制剂室或车间环境卫生管理防污染防污染 B.加强操作人员个人卫生管理与卫生教育 C.操作过程中卫生管理添加防腐剂添加防腐剂常用防腐剂如下： 对羟基苯甲酸酯类 苯甲酸和苯甲酸钠 山梨酸 苯扎溴胺 其它 561 1）苯甲酸与苯甲酸钠）苯甲酸与苯甲酸钠苯甲酸（安息香酸）：酸
17、性液（pH4）抑菌作用强，适用酸性制剂，易溶于醇难溶于水，不用于眼用制剂、注射剂，浓度0.10.3%。苯甲酸钠：转化为苯甲酸后才有抑菌作用，多在酸性液中使用，浓度0.020.5%。2 2）对羟基苯甲酸酯类（尼泊金类）：）对羟基苯甲酸酯类（尼泊金类）：作用稳定，酸性液中作用最强，微碱性液中作用减弱，1002h灭菌对抑菌力无影响，几种酯合用协同作用效果好；PEG-6000、吐温类可增加其水溶解度但不能相应增大抑菌力（发生络合）。57表表2-1 对羟基苯甲酸酯类的溶解度和抑菌浓度对羟基苯甲酸酯类的溶解度和抑菌浓度酯类溶解度，g/100ml (25)水溶液中抑菌浓度（%）水乙醇甘油丙二醇脂肪油1%聚山
18、梨酯-80水溶液甲酯0.25521.3222.50.380.050.25乙酯0.1670 25 0.500.050.15丙酯0.04950.35262.50.280.020.08丁酯0.02210 110 0.160.01583 3）乙醇：）乙醇： 含18%（g/ml）、20%（ml/ml）乙醇已经有防腐作用，若同时含挥发油等抑菌物时，25%。4）山梨酸（己二烯酸）常用0.050.3%，对霉菌作用较强，酸性效果最佳，适用于含吐温类药剂防腐。5）季铵盐类：阳离子表面活性剂（外用）浓度0.0010.005%6）其他： 含30%甘油溶液有防腐作用； 挥发油防腐能力较弱。595.矫味剂内服液体制剂应味
19、道可口，外观良好，使患者尤其是儿童乐于服用。甜味剂、胶浆剂、化学调味剂、泡腾剂。（1）甜味剂：1） 天然甜味剂：蔗糖甜菊苷2） 合成甜味剂：糖精钠 阿司帕坦 特点：掩盖咸味、涩味、苦味。（2）芳香剂：香料以掩盖不良嗅气。 包括食用香精、芳香性挥发油（3）胶浆剂：减轻药物刺激性及掩盖辛辣 味，与甜味剂合用更佳。 （4）泡腾剂：HCO3- + H+ CO2 CO2溶于水中酸性，麻痹味蕾而矫味606.着色剂着色不仅有利于病人服用而且易于识别药剂品种、浓度或区别应用方法，使每批成品间色泽一致、外用制剂中可获得化装效果。着色与矫味结合效果更好。天然色素 植物性：焦糖、叶绿素 矿物性：Fe2O3、FeO合
20、成色素 内服：胭脂红、苋菜红、柠檬黄、靛 蓝、日落黄、姜黄、亮蓝； 外用：伊红、品红、美蓝 内服合成色素用量万分之一617. 7.其他附加剂其他附加剂l有时为了增加液体制剂的稳定性，尚需加入pH 调节剂，抗氧剂，金属离子络合剂等，详见本书第五章。62第三节 低分子溶液剂低分子溶液剂系指小分子药物分散在溶剂中制成的均匀分散的液体制剂，可以口服，也可外用。一、溶液剂二、芳香水剂三、糖浆剂四、醑剂五、酊剂六、甘油剂63一、溶液剂一、溶液剂 溶液剂(solution) 系指化学药物(非挥发性药 物)的内服或外用的均相澄明溶液。外观：均匀、澄明，并能通过半透膜，药物总表 面积大，与机体接触面最大。溶剂：
21、水、乙醇、脂肪油，水醇混合物、甘油。 制法 溶解法、稀释法和化学反应法。 例：复方碘溶液（碘化钾的作用，加入顺序） 注意事项64二、芳香水剂二、芳香水剂(aromatic,waters) 芳香挥发性药物(多为挥发油)的饱和或近饱和水溶液。 浓度较低，可作矫味剂、分散剂 用水与乙醇的混合液作溶剂可制成挥发油含量较高的溶液，称为浓芳香水剂。芳香性植物药材用蒸馏法制成的含芳香性成分的澄明溶液，在中药中常称为药露或露剂。 薄荷水、金银花露65三、糖浆剂（三、糖浆剂（syrups） 定义 指含有药物的浓蔗糖水溶液，供口服用。除另有规定外，糖浆剂含蔗糖量应不低于45(gm1)。 单纯蔗糖的近饱和水溶液称为
22、单糖浆或糖浆。 易被微生物污染，故应添加防腐剂。 66 分类：1.矫味糖浆：主要用于矫味或助悬 1）单糖浆（85%（g/ml）或64.7（g/g） 2）琼脂糖浆、橙皮糖浆等。 2.药用糖浆 主要用于治疗作用。 枸橼酸哌嗪糖浆、驱蛔灵糖浆等 3.人工糖浆：不能食糖患者用 Rp 糖精钠 6.1% CMC-Na 1.5% 防腐剂 纯化水 加至100ml67 制备制备 蔗糖蔗糖 溶解法：（热溶法；冷溶法；）溶解法：（热溶法；冷溶法；） 混合法混合法 例例1 1：单糖浆：单糖浆(simple syrup)(simple syrup) 处方处方蔗糖蔗糖 850g 纯化水纯化水 加至加至1000ml 例例2
23、 2：磷酸可待因糖浆（：磷酸可待因糖浆（codeine phosphate syrupcodeine phosphate syrup） 处方处方 磷酸可待因磷酸可待因 5g 纯化水纯化水 15ml 单糖浆单糖浆 加至加至1000ml68四、醑剂四、醑剂(spirits) 挥发性药物的乙醇溶液。挥发性药物的乙醇溶液。 凡用于制备芳香水剂的药物一般都可以制成醑剂，供外用或内服。醑剂的浓度比芳凡用于制备芳香水剂的药物一般都可以制成醑剂，供外用或内服。醑剂的浓度比芳香水剂大得多，为香水剂大得多，为5 52020。醑剂中乙醇的浓度一般为。醑剂中乙醇的浓度一般为6060一一9090。 制法制法 1.1.溶
24、解法；溶解法； 2.2.蒸馏法蒸馏法69五、酊剂五、酊剂(tincrure) 概念概念 指药物用规定浓度乙醇浸出或溶解而制成的澄清液体制剂，亦可用流浸指药物用规定浓度乙醇浸出或溶解而制成的澄清液体制剂，亦可用流浸膏稀释制成，可供内服或外用膏稀释制成，可供内服或外用 溶剂溶剂乙醇乙醇 浓度浓度 10g/100ml10g/100ml（毒剧药材）（毒剧药材）; ; 20g/100ml 20g/100ml（其他药材）（其他药材） 制法制法 1.溶解法或稀释法溶解法或稀释法; 2.浸渍法浸渍法; 3.渗漉法渗漉法70六、甘油剂六、甘油剂(glycerites) 定义：药物溶于甘油中制成的专供外用的溶液剂
25、。定义：药物溶于甘油中制成的专供外用的溶液剂。 甘油具有粘稠性、防腐性和吸湿性，对皮肤粘膜有滋润作用，能使药物滞留于甘油具有粘稠性、防腐性和吸湿性，对皮肤粘膜有滋润作用，能使药物滞留于患处而起延长药物局部疗效的作用。常用于耳、鼻、喉科疾患。患处而起延长药物局部疗效的作用。常用于耳、鼻、喉科疾患。 制法制法 溶解法溶解法 化学反应法化学反应法 71剂 型 定义 特点 制法 举 例溶液剂 见教材 见教材 1.溶解法 1.复方碘溶液 2.稀释法 2.稀甲醛溶液 3.化学反应法 3.朵贝尔溶液芳香水剂 见教材 芳香药 1.溶解法 1.浓薄荷水 浓度低 2.稀释法 3.水蒸汽蒸馏法 2.金银花露甘油剂
26、见教材 见教材 1.溶解法 1.碘甘油 2.化学反应法 2.硼酸甘油醑剂 见教材 见教材 1.溶解法 1.薄荷醑 2.蒸馏法 2.芳香氨醑糖浆剂 见教材 见教材 1.溶解法 1.单糖浆 2.混合法 2.SD糖浆 72第四节 高分子溶液剂一、概述 高分子化合物溶解于溶剂中制成的均相分散体系 多以水为溶剂，称亲水胶体，胶浆剂 属于热力学稳定体系 外观：澄明，无沉淀，能通过滤纸、棉纸，不过半透膜。73二、高分子溶液剂性质1.带电性 电泳现象2.高渗透压3.粘度与分子量4.聚结特性 稳定性 盐析：电解质； 脱水剂:破坏水化膜; 絮凝现象; 不同荷电高分子溶液混合5.胶凝性: 凝胶、干胶74亲 水 胶
27、粒 疏 水 胶 粒 状 态 + + - - + + - - - + - - - + + - - - + - - + - - + + 电 盐 电 胶解 解质 析 质 溶 乙醇（脱水） 再水化无 电 荷 凝 析 粒 子水化粒子 胶粒稳定示意图胶粒稳定示意图75三、高分子溶液的制备：三、高分子溶液的制备：方法：胶体自然溶于水， 无限溶胀 使其自然溶胀 有限溶胀注意点：1）分别处理 a.有些只要注意不使凝块即能简单分散 b.有些溶解缓慢需时久远肥皂 c.有些需要特殊操作 西黄蓍胶 乙醇分散 再一次加水即可 明胶+水 溶胀 加快胶溶 淀粉+水 湿润、混悬 至糊化762）相互影响问题：其他物质加入，若可能
28、影响其稳定性，宜在极度稀释下加入（大量盐及能改变溶剂性质的液体）。3）滤材选择：不当将使过滤中发生电性中和，胶粒凝聚造成滤过困难，胶液中胶含量滤纸、棉花 润湿 带负电荷，对带正电荷者不适77应用 几乎所有的剂型都与高分子溶液有关 常用胶浆剂有：阿拉伯胶浆、羧甲基纤维素钠胶浆及淀粉浆等。含有药物的胶浆如盐酸利多卡因胶浆、心电图导电胶浆等。胃蛋白酶合剂78第五节 溶胶剂（sols）概述外观：透明，属于高度分散的热力学不稳定体系亲水胶与疏水胶比较亲水胶：以亲水基团占优势，水合作用强，以单分子分散于水中成单相体系，具网状结构。疏水胶：疏水基团占优势，水合作用弱，以聚集状态或多分子分散在水中构成多相体系
29、，有界面79一、构造和性质一、构造和性质（一）双电层构造： （扩散双电层）、 电势、动电电位， 电势越高，溶胶越稳定。（二）性质性质1.光学性质光学性质 丁铎尔效应（丁铎尔效应（Tyndall effect）2.电学性质电学性质 双电层，界面动电位，电泳现象双电层，界面动电位，电泳现象3.动力学性质动力学性质 布朗运动（布朗运动（Brown movement）4.稳定性稳定性 对带相反电荷的溶胶和电解质及其敏对带相反电荷的溶胶和电解质及其敏感。保护胶体感。保护胶体（保护胶、适量电解质）80 高分子溶液 溶胶剂体系 单相 多相与水亲和力 亲水形成水化层 疏水热力学体系 稳定 不稳定体系， 需加稳
30、定剂丁铎尔现象 不明显 明显加入电解质 大量时盐析 少量即产生黏度、渗透压 大 小除去溶剂 粒子凝结成凝胶 粒子凝结成凝胶再分散情况 仍能再胶溶 不易再分散，除 非用特殊方法81溶胶剂稳定性：1）电荷存在（静电斥力使胶粒不致相互凝聚）2）分子的布朗运动保持（阻止胶粒积聚）3）加入稳定剂（保护胶、适量电解质）保护胶作用：阻止疏水胶微粒对溶液中异性离子的吸附。疏水胶在保护胶体保护下制成的溶胶可以蒸干，需要用时加入水中即可恢复溶胶状态。选用时注意相互间的电荷关系，若是相反电荷应使其中之一过量。82二、溶胶剂的制备 使较小分子离子聚合成较大胶粒粗分散体系粗分散体系分散法胶体分散系胶体分散系凝聚法 分子
31、分子-离子分散系离子分散系 使较大粒子粉碎成胶体粒子 研磨法 1.分散法 超声波分散法 胶溶法：细小沉淀中加入电解质使吸附 电荷而逐渐分散。 2.凝聚法：将小粒子凝聚成1100nm粒子 物理法：改变溶剂条件使析出溶质符合所需粒子条件要求 化学法：靠化学反应产生符合需要的质点。水解法、还原 法、复分解反应等。 83第六节 混悬液 suspensions一、概述：定义：指难溶性固体药物的颗粒（指难溶性固体药物的颗粒（1 11010m m， 或或5050m m）分散在液体分散剂内所成的不 均匀分散系的液体药剂，可内服或外用。 粗分散体系，微粒粗分散体系，微粒:0.5:0.5l0l0m m； 分散介质
32、：水（多），植物油。分散介质：水（多），植物油。 在哪种情况下需制备混悬剂在哪种情况下需制备混悬剂 质量要求质量要求 干混悬剂干混悬剂84适用范围：1）难溶性药物或浓度超过药物的溶解度而 不能配成溶液；2）当几种药物共存时溶解度降低或发生反 应产生新物质或水溶液不稳定制成混悬 液提高稳定性；3）延长药效；4）毒剧药不得制成混悬液以求安全。85特点：1）较溶液更适于皮肤或黏膜等局部的应用（保护、覆盖创面）2）较溶液减轻药物的嗅味、分解，便于服用，保持稳定；3）吸收缓慢可达到长效目的；4）使原来无法应用药物得以利用（滴眼剂、注 射剂）；5）不溶性药物可获得更高分散度达更合理疗效6）儿科用药较片剂更
33、适应于儿童特点。投药前加贴：投药前加贴：“用前摇匀用前摇匀”或或“服前摇匀服前摇匀”标签标签86二、混悬剂的物理稳定性二、混悬剂的物理稳定性粒子胶粒，既属于动力学不稳定体系又属于热力学不稳定体系，所有混悬液静置时几乎都有粒子沉降和聚积。影响因素： 混悬微粒的沉降 混悬微粒的电荷与水化 絮凝作用 微粒的增长与晶型的转变 分散相的浓度和温度 流变性87（一）混悬微粒的沉降：（一）混悬微粒的沉降：符合stokers定律 v稳定性 反之则 设想：微粒形状均匀球体 粒子间无电荷干扰 粒子下沉不相互干扰 器壁不受影响 v措施：减小r使v；v； 减小（1-2）差值v在1不变下加助悬剂使2，v。沉降方式 自由
34、沉降：无明显沉降面不易再分散 絮凝沉降 有明显沉降面容易再分散 9)(2212grv88（二）（二）微粒的荷电与水化微粒的荷电与水化 双电层，产生 电位，形成水化膜，阻碍微粒的合并。增加了混悬剂的聚结稳定性。（三）絮凝与反絮凝絮凝与反絮凝 微粒分散度大，有聚集趋势，微粒荷电，阻碍聚微粒分散度大，有聚集趋势，微粒荷电，阻碍聚集，集， 电位在电位在2025mV，效果最好。絮凝剂，效果最好。絮凝剂，反絮凝剂反絮凝剂 阴离子作用大于阳离子，价数高絮凝阴离子作用大于阳离子，价数高絮凝效果好。效果好。（四）结晶微粒的长大（四）结晶微粒的长大小粒子溶解度大于大粒子，溶解 结晶 小粒子逐渐溶解变得越来越小，大
35、粒子相 反，多、大；故考虑粒子大小的一致性。 89药物晶型：转型可使多晶型药物结块影响质量，制剂时选用溶解度最小的晶型。有效晶型：亚稳定型。（较大溶解度、较快溶解速度，具有较好生物有效性）90（五）分散相的浓度和温度（五）分散相的浓度和温度浓度：同一分散体系中分散相浓度过高或过低，混悬液均不稳定。温度：影响溶解度、溶解速度，改变微粒沉降速度、絮凝速度、沉降容积从而改变稳定性。1）T黏度，沉降加快；2）T变化：T溶解度；T，重结晶。91三、混悬剂的稳定剂三、混悬剂的稳定剂加入目的：加入目的：1）加入表面活性剂产生润湿作用，疏水性亲水性；2）加入高分子化合物（助悬剂）使疏水粒子表面 形成保护膜避免
36、微粒之间粘连；3）加入适量盐类电解质增加粒子表面电荷防止絮凝。混悬剂的稳定剂混悬剂的稳定剂 助悬剂 增加分散介质的粘度，亲水性 润湿剂 表面活性剂 HLB=711 ， 吐温等 絮凝剂与反絮凝剂 电解质92（一）助悬剂（一）助悬剂1.低分子助悬剂：甘油、糖浆（助悬、矫味）2.高分子助悬剂： 合成：CMC-Na、MC 天然：琼脂、阿拉伯胶、西黄蓍胶3.硅酸类：4.触变胶：硬脂酸铝 皂土类：硅皂土93（二）润湿剂（二）润湿剂 肥皂、A.外用制剂：离子型表面活性剂 月桂醇硫酸钠 内服制剂：非离子型表面活性剂（吐温类）B.加入表面张力小的液体进行研磨（甘油、乙醇）注意：离子型表面活性剂可以影响注意：离子
37、型表面活性剂可以影响-电位，故还电位，故还可直接影响沉淀物状态。可直接影响沉淀物状态。94（三）絮凝剂与反絮凝剂（三）絮凝剂与反絮凝剂絮凝剂：絮凝剂：混悬液中加入适量盐类电解质，使微粒表面电荷降低到一定程度，部分颗粒发生絮凝（-电位）。反反絮凝剂：絮凝剂：混悬液中加入适量盐类电解质，使微粒表面电荷增加到一定程度，可防止颗粒发生絮凝且能增加流动性（-电位）。种类：枸橼酸盐（酸式盐、正盐）、氯化物、磷酸盐、酒石酸盐（酸式盐、正盐）注意注意 同一物质用量不同可能起相反作用； 使用中须注意助悬剂种类（带正电荷的絮 凝剂可使带负电荷高分子助悬剂絮凝）9596A-1悬浮液；悬浮液；A-2加入絮凝剂开始絮凝
38、；加入絮凝剂开始絮凝；A-3沉降完毕沉降完毕 B-1亲水胶体或溶液；亲水胶体或溶液；B-2微粒与其相互吸附进行架桥；微粒与其相互吸附进行架桥；B-2形成絮团开始沉降；形成絮团开始沉降；B-3絮凝物沉于底部。絮凝物沉于底部。97四、混悬剂的制备（一）分散法1.加液研磨法：包括 加助悬剂分散法 不加助悬剂分散法举例：炉甘石洗剂，复方硫洗剂（处方分析，制剂中的固体）2.固体原料：球磨粉碎、气流粉碎 液体原料（包括已经制成）：胶体磨、乳匀机处理3.溶媒化合物法：（二）凝聚法：1.物理凝聚法（微晶结晶法，改变溶媒法）2.化学凝聚法（化学反应法） 举例：氢氧化铝凝胶，磺胺嘧啶混悬剂（处方 分析，制剂中的固
39、体）98微晶结晶法微晶结晶法将药物溶解在溶解度较大的溶剂中配成一个热饱和溶液（甲液）而后将甲液在急速搅拌下倒入冷的溶解度较小溶剂中（乙液）药物析晶形成混悬液。关键：A.乙液体积要大 B.要急速搅拌 C.甲、乙二液有一定温差 D.极性小液体甲液， 极性大液体乙液99五、评定混悬剂质量的方法五、评定混悬剂质量的方法 考察物理稳定性考察物理稳定性1.微粒大小测定 显微镜测定法 库尔特粒度分析仪2.沉降体积比F= (HHo) 1003.絮凝度测定 = F / F0 值越大，混悬剂越稳定。值越大，混悬剂越稳定。4.重新分散试验 5.-电位1001nm1-100 nm100 nm 500 nm101第七节
40、 乳剂(emulsions) 定义定义分散分散一种一种另一种另一种乳剂乳剂均相均相（溶液）（溶液）102103本节研究的主要内容一、乳剂的类型、组成、特点一、乳剂的类型、组成、特点二、乳化剂二、乳化剂三、乳剂的附加剂三、乳剂的附加剂四、乳剂的制备及常用设备四、乳剂的制备及常用设备五、乳剂的物理稳定性及其影响因素五、乳剂的物理稳定性及其影响因素六、复合型乳剂六、复合型乳剂七、乳剂的质量评定七、乳剂的质量评定一、乳剂的类型、组成、特点一、乳剂的类型、组成、特点二、乳化剂二、乳化剂三、乳剂的附加剂三、乳剂的附加剂四、乳剂的制备及常用设备四、乳剂的制备及常用设备五、乳剂的物理稳定性及其影响因素五、乳剂
41、的物理稳定性及其影响因素六、复合型乳剂六、复合型乳剂七、乳剂的质量评定七、乳剂的质量评定104（一）乳剂的组成一、乳剂的组成、种类、特点一、乳剂的组成、种类、特点水相水相 water phase（W）水或水溶液；水或水溶液；油相油相oil phase（O）与水不相混溶的有机液体与水不相混溶的有机液体乳化剂乳化剂emulsifier防止油水分层的稳定剂防止油水分层的稳定剂基本组成基本组成其他组成其他组成105基本型基本型O/WW/O（二）乳剂的种类复合型复合型W/O/W O/W/O内相内相外相外相内相内相外相外相水包油水包油油包水油包水水包油包水水包油包水油包水包油油包水包油106 O/WO/W
42、型乳剂型乳剂W/OW/O型乳剂型乳剂外观外观乳白色乳白色油状色近似油状色近似稀释稀释可用水稀释可用水稀释可用油稀释可用油稀释导电性导电性导电导电不导电或不导电或几乎不导电几乎不导电水溶性颜料水溶性颜料外相染色外相染色内相染色内相染色油溶性颜料油溶性颜料内相染色内相染色外相染色外相染色O/W型乳剂和W/O型乳剂的区别107决定乳剂类型的因素是什么？乳化剂的种类乳化剂的种类乳化剂的性质乳化剂的性质相体积比相体积比()相体积比相体积比()分散相体积分散相体积乳剂总体积乳剂总体积1001081. 普通乳普通乳(emulsion)1100 m。2.亚微乳亚微乳 (Submicroemulsion) 0.
43、11.0 m3.毫微乳毫微乳(millimicroemulsion) 10100nm 纳米乳（纳米乳（nanoemulsion)4.复乳复乳(multiple emulsions) 50m以下以下 W/O/W ， O/W/O 109（三）乳剂的作用特点液滴的分散度高液滴的分散度高吸收快、药效好，生物利吸收快、药效好，生物利 用度高用度高；油性药物的乳剂油性药物的乳剂计量准确，服用方便；计量准确，服用方便；O/W型乳剂型乳剂可掩盖不良味道；可掩盖不良味道；外用乳剂外用乳剂改善皮肤、粘膜的透过性，减少改善皮肤、粘膜的透过性，减少 刺激；刺激；静脉注射乳剂静脉注射乳剂体内分布快、有靶向性。体内分布快
44、、有靶向性。110111（一）乳化剂的基本要求112 1. 1. 高分子化合物高分子化合物 2. 2. 表面活性剂类表面活性剂类 3. 3. 固体粉末类固体粉末类1131. 高分子化合物 阿拉伯胶阿拉伯胶(acacia) 西黄蓍胶西黄蓍胶(tragacanth) 明胶明胶(gelatin) 磷脂磷脂(lecithin) 杏树胶杏树胶(almond) 胆固醇（胆固醇（cholesterol) 其它其它 (others) 1142. 表面活性剂类阴离子型表面活性剂阴离子型表面活性剂极性极性亲水亲水非极性非极性疏水疏水Na+-阴离子型阴离子型非离子型非离子型活性部位（活性部位（-）O/W型型：硬脂酸
45、钠、硬脂酸钾、油酸钠、：硬脂酸钠、硬脂酸钾、油酸钠、 油酸钾、十二烷基硫酸钠等。油酸钾、十二烷基硫酸钠等。 W/O型型：硬脂酸钙：硬脂酸钙115非离子型表面活性剂非离子型表面活性剂w脂肪酸山梨坦脂肪酸山梨坦（W/O型）型） span类，如类，如20，40，60，80等；等；w聚山梨酯聚山梨酯（O/W型）型） tween类，如类，如20，40，60，80等，等，w聚氧乙烯脂肪酸酯类聚氧乙烯脂肪酸酯类（Myrij）（O/W型）型） Myrij 45，49，52等，等，w聚氧乙烯脂肪醇醚类聚氧乙烯脂肪醇醚类（Brij）（O/W型）型） Brij 30，35，w聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物类聚氧乙烯聚氧丙烯
46、共聚物类（O/W型）型） w （Poloxamer、 Pluronic F68 ）116非离子型乳化剂的特点非离子型乳化剂的特点：内服内服：无毒性无毒性静脉静脉：毒性（溶血）毒性（溶血） 使用受限使用受限Pluronic F68Pluronic F68：毒性小、静脉给药可能毒性小、静脉给药可能117微细不溶性固体粉末，微细不溶性固体粉末，可聚集在油可聚集在油- -水界面形成固体微粒膜。水界面形成固体微粒膜。3. 固体粉末类固体粉末与水相的接触角决定乳剂型！固体粉末与水相的接触角决定乳剂型！90则形成则形成W/O型乳剂：型乳剂： 氢氧化钙、氢氧化锌、硬脂酸镁、氢氧化钙、氢氧化锌、硬脂酸镁、 炭黑
47、等。炭黑等。1181辅助乳化剂辅助乳化剂 2防腐剂防腐剂3抗氧剂抗氧剂4. 甜味剂及香料甜味剂及香料 为增加乳剂的稳定性，改善乳剂的口感，通为增加乳剂的稳定性，改善乳剂的口感，通常需要向乳剂中加入各种附加剂。常需要向乳剂中加入各种附加剂。（三）乳剂的附加剂1191辅助乳化剂增加水相粘度的：增加水相粘度的： HPC、MC、CMCa、海藻酸钠、海藻酸钠、 阿拉伯胶、黄原胶、果胶等阿拉伯胶、黄原胶、果胶等增加油相粘度的：增加油相粘度的： 鲸蜡醇、蜂蜡、单硬脂酸甘油酯、鲸蜡醇、蜂蜡、单硬脂酸甘油酯、 硬脂酸、硬脂醇等硬脂酸、硬脂醇等 防止液滴的合并，提高稳定性。防止液滴的合并，提高稳定性。1202防腐
48、剤 苯甲酸、尼泊金类、苯甲酸、尼泊金类、山梨醇等。山梨醇等。1213抗氧剂油相油相用用:没食子酸丙酯没食子酸丙酯抗坏血酸棕榈酸酯抗坏血酸棕榈酸酯叔丁基对羟基茴香醚（叔丁基对羟基茴香醚（BHA）二叔丁基对甲酚（二叔丁基对甲酚（BHT）等）等水相水相用用:亚硫酸盐类、抗坏血酸等亚硫酸盐类、抗坏血酸等;1224. 甜味剂和香料 为了掩盖乳剂中油的不良味道，为了掩盖乳剂中油的不良味道， 口服乳剂中常加入口服乳剂中常加入甜味剂甜味剂和和香料香料参考液体制剂！参考液体制剂！123三、乳剂形成理论降低表面张力 形成牢固的乳化膜 单分子乳化膜 多分子乳化膜 固体微粒乳化膜乳化剂对乳剂类型的影响 O/W,W/O
49、有适当的相比 分散相10%50%124乳剂小液滴：假设球形150m之间若将为1cm（d1）一滴油分散成10m（d2）小油滴，则可分散成表面积增大为表面积1000倍，表面自由能。简单地将二种液体混合振摇所得乳剂很不稳定，分散相液滴很快合并破裂要加入乳化剂使稳定。32429212291010101010）（）（dd个液滴乳剂液滴体积原始球滴体积9323110dd125（一）界面张力学说（一）界面张力学说降低界面张力降低表面自由能稳定乳剂乳化剂均有不同程度的表面活性作用，能降低油、水界面张力，但一般只降低2025倍（二）界面吸附膜学说（二）界面吸附膜学说 亲水基：-OH、-N2H、-COOH、-SO
50、2OH 亲油基：脂肪族、芳香族、烃基乳化剂同时具有这些基团，在油、水混合液中分子发生转动在界面定向排列形成一层特殊连续层界面吸附层；界面膜：机械屏障作用。 乳剂类型则决定于膜二侧界面张力的大小。126 膜类别 乳化剂 单分子膜 表面活性剂 多分子膜 高分子溶液（亲水胶） 固体粉末膜 固体微粒 吸附在界面上形成刚性多分子膜高分子溶液高分子溶液 不能吸附者增加外相黏度稳定性 既亲水又亲油固体粉末条件固体粉末条件 粉末大小要比分散的小液滴小得多127乳化剂的乳化剂的HLB值值乳化剂的溶解度乳化剂的溶解度四、影响乳剂类型的主要因素四、影响乳剂类型的主要因素影响液滴大小影响液滴大小 常用量常用量：5 5
