1、药效学研究药效学研究药效学研究的意义药效学研究的意义药效试验设计的基本原则药效试验设计的基本原则各类新药药理毒理研究资料的要求各类新药药理毒理研究资料的要求实验方案实验方案( (计划计划) )的内容的内容新药主要药效研究的技术要求新药主要药效研究的技术要求新药主要药效学研究资料的要求新药主要药效学研究资料的要求 新药药效学研究中常见的问题新药药效学研究中常见的问题 内内 容容A安全安全 有效有效 质量可控基本要求质量可控基本要求A有效性首要条件，评价新药的基础有效性首要条件，评价新药的基础一、药效学研究的意义一、药效学研究的意义 有效性评价有效性评价动物实验动物实验( (初评初评) ) 临床研
2、究临床研究 新药评价新药评价不可分割不可分割 是临床的基础是临床的基础: 药物在无动物试验资料药物在无动物试验资料的情况下用于临床，可能会对人造成危害。的情况下用于临床，可能会对人造成危害。 补充临床不足：临床研究干扰多，难准补充临床不足：临床研究干扰多，难准确。动物研究，可控制条件，进行单因素分析，确。动物研究，可控制条件，进行单因素分析，获准确结果。获准确结果。 可行伤害性试验，获得在人体无法获得可行伤害性试验，获得在人体无法获得的信息。的信息。. 动物药效学试验的必要性动物药效学试验的必要性 其结果只能供临床参考其结果只能供临床参考 与动物的种属差异；与动物的种属差异； 临床疾病与动物模
3、型的差异；临床疾病与动物模型的差异； 人体表现与动物反应的差异：有的药人体表现与动物反应的差异：有的药对动物有效对动物有效( (无毒无毒) )，对人无效，对人无效( (有毒有毒) )；. 动物药效学试验的局限性动物药效学试验的局限性二、试验设计的基本原则二、试验设计的基本原则对照对照随机随机重复重复科学合理科学合理 1.对照对照 阴性对照阴性对照：正常对照、模型对照、溶媒对照正常对照、模型对照、溶媒对照 赋形剂对照、安慰剂对照赋形剂对照、安慰剂对照 疾病的自愈（感冒、腹泻、药物依赖）。疾病的自愈（感冒、腹泻、药物依赖）。 疾病与季节气候有关（支气管炎、哮喘）。疾病与季节气候有关（支气管炎、哮喘
4、）。 有些疾病与精神因素影响大：如镇痛、镇静药的安有些疾病与精神因素影响大：如镇痛、镇静药的安慰剂疗效可达慰剂疗效可达 303040%40%，甚至，甚至 60%60%。 阳性对照阳性对照： 验证方法的可靠性验证方法的可靠性 作为受试药的参比作为受试药的参比 选正式批准生产的药品选正式批准生产的药品 最好选有国家标准（药典、国标）最好选有国家标准（药典、国标） 选用的药物应力求与新药的主治相同，功选用的药物应力求与新药的主治相同，功能相似。剂型，途径一致能相似。剂型，途径一致1.对照对照 生理盐水云南白药0.23g/kg梧桐子16g/kg梧桐子8g/kg梧桐子4g/kg0255075100血小板
5、最大聚 集 率 (%)血小板最大聚 集 率 (%)图图4. 梧桐籽冲剂对大鼠血小板聚集的影响梧桐籽冲剂对大鼠血小板聚集的影响 图图6. 某胶囊的抗炎作用某胶囊的抗炎作用 ( X SE)蒸馏水受试药大受试药中受试药小强的松02 04 06 0毛细血管通透性毛细血管通透性34图图6. 痛经宁胶囊的镇痛作用（扭体法）痛经宁胶囊的镇痛作用（扭体法） ( X SE)蒸馏水阿司匹林痛经宁5 g/kg痛经宁2 g/kg痛经宁0.8 g/kg02 04 06 0(次次/30分分)扭体次数扭体次数-10-9-8-70100200300culturemmLDLwedelolactonewedelolactone+
6、mmLDL#A*Sarafotoxin 6c (log M)Contraction (% of K+)0.000.010.020.030.04*#BculturemmLDLwedelolactone_+_+#Endothelin ETB receptor mRNAcontent relative to -actin ?生物反应个体差别大生物反应个体差别大?实验必须分组实验必须分组?当事人，总有下意识行为，必然使分组有偏差当事人，总有下意识行为，必然使分组有偏差?随机过程是无人为干扰的过程。能去除人意志随机过程是无人为干扰的过程。能去除人意志 的作用，可避免主、客观影响的作用，可避免主、客观影响
7、随意像随机，但有个人的意志参与。随意像随机，但有个人的意志参与。随机随机： 2.随机随机 为什么要随机化：为什么要随机化：? 统计原理要求统计原理要求 符合随机规律的资符合随机规律的资料，显著性检验结果才有效。料，显著性检验结果才有效。? 经济要求经济要求 纯种动物反应一致，但纯种动物反应一致，但价高。随机化方法避免分组过程产生的偏价高。随机化方法避免分组过程产生的偏差。使各组的标本均衡。易出现显著性，差。使各组的标本均衡。易出现显著性，事半功倍。事半功倍。随机数字表随机数字表 77 68 03 65 20 43 78 72 37 32 54 39 44 72 49 37 05 42 58 6
8、2 39 74 71 90 34 12 94 59 52 06 64 68 00 29 36 16 33 83 69 26 73 77 44 87 97 77 42 15 03 78 75 96 25 77 66 27 78 79 55 24 06 45 35 64 95 64 65 63 39 10 74 40 88 04 11 89 24 52 92 83 67 49 46 49 81 48 47 56 54 74 02 34 06 27 22 26 92 68 53 93 61 34 06 18 76 34 02 03 44 83 45 78 20 94 34 82 65 92 42 0
9、4 91 28 19 53 50 13 05 71 55 80 69 30 方法：可用随机数字表或计算机（器）分组方法：可用随机数字表或计算机（器）分组区组随机数字表区组随机数字表区组区组 随机随机 数数 1 11 19 15 5 9 0 6 13 7 2 16 1 12 18 4 17 10 8 3 14 2 14 12 0 1 19 8 7 17 11 18 2 15 5 9 4 16 10 6 13 3 3 5 17 2 4 16 19 10 11 14 7 12 15 1 18 6 9 0 3 13 8 4 8 13 3 12 10 5 17 2 19 7 16 19 0 1 4 11
10、 14 15 18 6 5 11 6 8 0 1 10 13 18 12 14 17 7 4 5 3 9 19 16 2 15 6 17 18 3 6 9 15 14 5 4 19 2 12 0 8 11 13 7 10 16 1 7 14 19 13 16 1 9 18 0 5 15 4 12 10 11 2 3 8 6 7 17 8 0 3 2 13 7 8 19 12 5 9 16 6 4 17 15 14 1 11 18 10 9 11 19 2 6 12 15 17 0 10 3 4 14 7 5 16 13 1 8 9 18 10 13 18 9 6 5 17 19 0 8 10
11、15 7 11 3 12 4 16 1 2 14 随机分组在样本量大时组间是均衡的随机分组在样本量大时组间是均衡的但在样本例数少时，有时组间不均衡，是不合理的。但在样本例数少时，有时组间不均衡，是不合理的。 序号序号 A A 医院医院 序号序号 B B 医院医院 序号序号 C C 医院医院 1 1 T T 81 81 T T 141 141 T T 2 2 T T 8282 T T 142142 C C 3 3 C C 83 83 C C 143 143 C C 4 4 T T 84 84 T T 144 144 T T 5 5 C C 8585 C C 145 145 C C 6 6 T T
12、 86 86 T T 146 146 T T 7 7 C C 87 87 T T 147 147 C C 8 8 C C 88 88 C C 148 148 C C 9 9 T T 89 89 T T 149 149 T T 10 10 C C 90 90 C C 150 150 C C : : : : : : 80 140 200 80 140 200 以上排列以上排列重复次重复次以上排列以上排列重复次重复次以上排列以上排列重复次重复次感冒灵胶囊感冒灵胶囊 II期临床试验随机投盲表期临床试验随机投盲表(样表样表)西安交大医学院药理学系西安交大医学院药理学系 曹永孝曹永孝 ; 029-8265
13、5140因而推荐采用分层随机分组的办法因而推荐采用分层随机分组的办法是先将总体样本按大小分段（分是先将总体样本按大小分段（分层），分成若干层层），分成若干层( (子总体子总体), ), 然后再一然后再一层层分别随机分组。抽样在各层中独立层层分别随机分组。抽样在各层中独立进行。各层样本合在一起即为总样本。进行。各层样本合在一起即为总样本。 优点优点：提高总体参数估计的精度，：提高总体参数估计的精度，其结果组间、组内均是均衡的。其结果组间、组内均是均衡的。 完全随机分组完全随机分组与与随机分层分组随机分层分组的比较的比较鼠号鼠号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10血压血压158 180 18
14、3 174 145 165 168 160 169 148鼠号鼠号 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20血压血压144 148 188 209 140 180 190 180 193 142鼠号鼠号 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30血压血压161 183 158 150 140 200 166 141 140 180鼠号鼠号 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40血压血压146 152 175 147 150 148 197 172 168 166鼠号鼠号 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50血压血压19
15、4 171 171 191 156 146 159 174 153 15650只只SHR大鼠药前收缩压大鼠药前收缩压(mmHg)完全随机分组如下完全随机分组如下 对照组对照组 硝苯地平硝苯地平 BC （g/kg） 0.6 0.3 0.15鼠号鼠号 血压血压 鼠号鼠号 血压血压 鼠号鼠号 血压血压 鼠号鼠号 血压血压 鼠号鼠号 血压血压 6 165 3 183 1 158 4 174 2 18013 188 8 160 11 144 5 145 10 14815 140 17 190 14 209 9 169 20 14222 183 19 193 18 180 12 148 30 18024
16、150 21 161 25 140 29 140 39 16832 152 33 175 26 200 31 146 40 16641 194 37 197 35 150 34 147 49 15344 191 42 171 36 148 43 171 23 15827 166 46 146 38 172 47 159 7 16828 141 48 174 45 156 50 156 16 180 xs s 16721 17516 16624 15612 16414 xs 16517 16619 16518 16621 16619 对照组对照组 硝苯地平硝苯地平 BC （g/kg） 0.6 0
17、.3 0.15鼠号鼠号 血压血压 鼠号鼠号 血压血压 鼠号鼠号 血压血压 鼠号鼠号 血压血压 鼠号鼠号 血压血压20 142 25 140 15 140 28 141 29 14034 147 46 146 5 145 11 144 31 14624 150 36 148 12 148 10 148 35 15049 153 50 156 45 156 32 152 1 15847 159 6 168 21 161 8 160 23 158 9 169 40 166 7 168 27 166 39 16842 171 38 172 4 174 43 171 48 17416 180 18 18
18、0 2 180 33 175 30 180 3 183 44 191 22 183 17 190 13 18841 194 19 193 37 197 14 209 26 200 随机分层分组如下随机分层分组如下因而推荐分层随机分组法因而推荐分层随机分组法3.重复：重复：即可靠性，防止偶然性，样本需一定数量即可靠性，防止偶然性，样本需一定数量?例数过小，标准差大，不易出现显著性；例数过小，标准差大，不易出现显著性； 例数太大增加费用。例数太大增加费用。药效实验至少重复药效实验至少重复6 6次，一般次，一般1010例左右。例左右。长毒长毒20204040例例 一期临床一期临床20203030例例
19、二期二期100100例例 三期三期300300例例四期四期 2000 2000例例 生物利用度生物利用度18182424例例三、各类新药药理毒理研究资料的要求三、各类新药药理毒理研究资料的要求 中药材和中药制剂申报项目与编号见表中药材和中药制剂申报项目与编号见表1 1；化学药品申报项目与资料编号见表化学药品申报项目与资料编号见表2 2；生物制品申报项目与资料编号见表生物制品申报项目与资料编号见表3 3；中药、天然药物注册分类中药、天然药物注册分类1 1 从植物、动物、矿物等物质中提取的有效从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成分及其制剂。成分及其制剂。 2 2 新发现的药材及其制剂。新发现的药
20、材及其制剂。 3 3 新的中药材代用品。新的中药材代用品。 4 4 药材新的药用部位及其制剂。药材新的药用部位及其制剂。5 5 从植物、动物、矿物等物质中提取的有效从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂。部位及其制剂。6 6 中药、天然药物复方制剂中药、天然药物复方制剂 。未在国内上市销售的未在国内上市销售的中药、天然药物注册分类及说明中药、天然药物注册分类及说明7 7、改变中药、天然药物给药途径的制剂。、改变中药、天然药物给药途径的制剂。8 8、改变中药、天然药物剂型的制剂。、改变中药、天然药物剂型的制剂。 9 9、仿制药。、仿制药。 分类分类1 18 8为新药，为新药，9 9为已
21、有国家标准为已有国家标准的药品。的药品。 国内上市药物国内上市药物 1、“有效成分有效成分”是指国家药品标准中未收载的单是指国家药品标准中未收载的单一成份，其含量应当占总提取物的一成份，其含量应当占总提取物的90%以上。以上。2、“新发现的药材新发现的药材”是指未被国家药品标准或省、是指未被国家药品标准或省、自治区、直辖市地方药材规范（统称自治区、直辖市地方药材规范（统称“法定标准法定标准”）收）收载的药材。载的药材。3、“新的中药材代用品新的中药材代用品”是指替代已有国家药品是指替代已有国家药品标准的毒性药材或濒危状态药材的未被法定标准收载的标准的毒性药材或濒危状态药材的未被法定标准收载的药
22、用物质。药用物质。4、“药材新的药用部位药材新的药用部位”是指具有法定标准药材是指具有法定标准药材的原动、植物新的药用部位。的原动、植物新的药用部位。 5、“有效部位有效部位”是指国家药品标准中未收载的从植物、是指国家药品标准中未收载的从植物、动物、矿物等物质中提取的一类或数类成份组成的有效部位，动物、矿物等物质中提取的一类或数类成份组成的有效部位，其含量应占提取物的其含量应占提取物的50以上。以上。6. 传统中药复方制剂应在传统医药理论指导下组方，以传传统中药复方制剂应在传统医药理论指导下组方，以传统工艺制成，处方中药材必须具有法定标准。统工艺制成，处方中药材必须具有法定标准。现代中药复方制
23、剂应在传统医药理论指导下组方，可以采现代中药复方制剂应在传统医药理论指导下组方，可以采用非传统工艺制成。用非传统工艺制成。天然药物复方制剂应在现代医药理论指导下组方，其适应天然药物复方制剂应在现代医药理论指导下组方，其适应症用现代医学术语表述。症用现代医学术语表述。中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂包括三者组成中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂包括三者组成的或其中二者组成的复方制剂。的或其中二者组成的复方制剂。 7、“改变给药途径的制剂改变给药途径的制剂”包括：指不同包括：指不同给药途径或吸收部位之间相互改变的制剂。给药途径或吸收部位之间相互改变的制剂。8、“改变剂型的制剂改变剂型的制
24、剂”是指在给药途径是指在给药途径不变的情况下改变剂型的制剂。不变的情况下改变剂型的制剂。9、“仿制药仿制药 ”是指我国已批准上市销售是指我国已批准上市销售的药物的药物 。药理毒理研究资料药理毒理研究资料 19、药理毒理研究资料综述。20、主要药效学试验资料及文献资料。21、一般药理研究的试验资料及文献资料。22、急性毒性试验资料及文献资料。23、长期毒性试验资料及文献资料。24、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性、依赖性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验资料和文献资料。25、致突变试验资料及文献资料。26、生殖毒性试验资料及文献资料。27、致
25、癌试验资料及文献资料。28、动物药代动力学试验资料及文献资料。 中药、天然药物申报资料目录“”指必须报送的资料；指必须报送的资料；“”指可以免报的资料；指可以免报的资料；“”指可以用文献综述代替试验研究的资料；指可以用文献综述代替试验研究的资料；“”具有法定标准的中药材、天然药物可以不提具有法定标准的中药材、天然药物可以不提供，否则必须提供资料；供，否则必须提供资料；“* ”按照申报资料项目说明和申报资料具体要求。按照申报资料项目说明和申报资料具体要求。注册分类注册分类15的品种为新药，注册分类的品种为新药，注册分类6的品种为已有国家标准的药品：的品种为已有国家标准的药品： 1、未在国内外上市
26、销售的药品：、未在国内外上市销售的药品：（1 1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；（2 2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及制剂）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及制剂（3 3）用拆分或合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及制剂）用拆分或合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及制剂（4 4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；（5 5）新的复方制剂；）新的复方制剂；（6 6）已在国内上市的制剂增加国内外未批准的新适应症。）已在国内上市的制剂增加国内
27、外未批准的新适应症。 化学药品注册分类化学药品注册分类 2 2、改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。、改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。 3 3、已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：、已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品： （1）国外上市的制剂及原料药，和/或改变该其剂型，但不改变给药途径； （2）国外上市的复方制剂，和/或改变其剂型，但不改变给药途径； （3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂； （4）国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症 。 4 4、改变已上市盐类药物的酸根、碱基改变已上市盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），（或者金属元素），但不改但
28、不改变其药理作用的原料药及其制剂变其药理作用的原料药及其制剂。 5 5、改变国内已上市药品的剂型，但不改变给药途径的制剂改变国内已上市药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。 6 6、已有国家药品标准的原料药或者制剂。已有国家药品标准的原料药或者制剂。 化学药品注册分类化学药品注册分类化学药品申报资料目录1、未在国内外上市销售的生物制品。、未在国内外上市销售的生物制品。2、单克隆抗体。、单克隆抗体。3、基因治疗、体细胞治疗及其制品。、基因治疗、体细胞治疗及其制品。4、变态反应原制品。、变态反应原制品。5、由人的、动物的组织或者体液提取的，或者通过发酵制备、由人的、动物的组织或者体液提取的，或者通过
29、发酵制备 的具有生物活性的多组份制品。的具有生物活性的多组份制品。6、由已上市销售生物制品组成新的复方制品。、由已上市销售生物制品组成新的复方制品。7、已在国外上市但尚未在国内上市销售的生物制品。、已在国外上市但尚未在国内上市销售的生物制品。8、含未经批准菌种制备的微生态制品。、含未经批准菌种制备的微生态制品。 生物制品注册分类生物制品注册分类9、与已上市销售制品结构不完全相同且国内外均未上市销售的制品、与已上市销售制品结构不完全相同且国内外均未上市销售的制品（包括氨基酸位点突变、缺失，因表达系统不同而产生、消除或者改变翻译后修饰，对产物进行化学修饰等）。10、与已上市销售制品制备方法不同的制
30、品、与已上市销售制品制备方法不同的制品（例如采用不同表达体系、宿主细胞等）。11、首次采用、首次采用DNA重组技术制备的制品重组技术制备的制品（例如以重组技术替代合成技术、生物组织提取或者发酵技术等）。12、国内外尚未上市销售的由非注射途径改为注射途径给药，或者由局、国内外尚未上市销售的由非注射途径改为注射途径给药，或者由局部用药改为全身给药的制品。部用药改为全身给药的制品。13、改变已上市销售制品的剂型但不改变给药途径的生物制品。、改变已上市销售制品的剂型但不改变给药途径的生物制品。14、改变给药途径的生物制品（不包括上述、改变给药途径的生物制品（不包括上述12项）。项）。15、已有国家药品
31、标准的生物制品。、已有国家药品标准的生物制品。 生物制品注册分类生物制品注册分类四、实验方案四、实验方案(计划计划) ?专题负责人制定书面实验方案专题负责人制定书面实验方案?签名盖章后交质量保证部门审查签名盖章后交质量保证部门审查?报机构负责人批准后执行报机构负责人批准后执行?接受他人委托的研究接受他人委托的研究, , 实验方案应经实验方案应经 委托单位审查认可。委托单位审查认可。 ?1.1.研究专题的名称或代号及研究目的；研究专题的名称或代号及研究目的；?2.2.研究机构和委托单位的名称及地址；研究机构和委托单位的名称及地址；?3.3.专题负责人和参加实验的工作人员姓名专题负责人和参加实验的
32、工作人员姓名?4.4.供试品和对照品的名称、缩写、代号、批供试品和对照品的名称、缩写、代号、批 号、理化性质及生物特性；号、理化性质及生物特性；?5.5.实验系统及选择理由；实验系统及选择理由；1.实验方案的主要内容实验方案的主要内容 ?6.6.实验动物的种、系、数量、年龄、性实验动物的种、系、数量、年龄、性别、体重范围、来源和等级；别、体重范围、来源和等级； ?7.7.实验动物的识别方法；实验动物的识别方法；?8.8.实验动物饲养管理的环境条件；实验动物饲养管理的环境条件；?9.9.饲料名称或代号；饲料名称或代号；?10.10.实验用的溶媒、乳化剂及其它介质；实验用的溶媒、乳化剂及其它介质；
33、1.实验方案的主要内容实验方案的主要内容 ?11.11.供试品和对照品的给药途径、方法、供试品和对照品的给药途径、方法、 ? 剂量、频率和用药期限及选择理由；剂量、频率和用药期限及选择理由；?12.12.所用研究指导原则的文件名称；所用研究指导原则的文件名称；?13.13.各种指标的检测频率和方法；各种指标的检测频率和方法；?14.14.数据统计处理方法。数据统计处理方法。 1.实验方案的主要内容实验方案的主要内容 以中医药理论为指导以中医药理论为指导 根据功能主治根据功能主治 运用现代方法运用现代方法 五、中药新药主要药效研究的技术要求五、中药新药主要药效研究的技术要求 为评价提供依据为评价
34、提供依据?是多成分集合体，有效成分或分子群是多成分集合体，有效成分或分子群不明确，各成分之间的相互作用不明了。不明确，各成分之间的相互作用不明了。?在治疗学上遵循中医药理论，辨证施在治疗学上遵循中医药理论，辨证施治。有临床应用基础，在研制程序上中药治。有临床应用基础，在研制程序上中药和西药有差异。和西药有差异。?药理作用方面，中药是多种成分在多药理作用方面，中药是多种成分在多靶点靶点( (器官器官) )综合起作用；作用缓和，服用综合起作用；作用缓和，服用量大；能双向调节；毒副作用较低。量大；能双向调节；毒副作用较低。. 中药的特点中药的特点 ? 试验主要负责人应具有药理毒理专试验主要负责人应具
35、有药理毒理专业高级技术职称和有较高的理论水平、工业高级技术职称和有较高的理论水平、工作经验与资历。作经验与资历。? 受试药物应处方固定、制备工艺及受试药物应处方固定、制备工艺及质量基本稳定。质量基本稳定。? 从事新药研究的实验室可参照从事新药研究的实验室可参照 (GLP)(GLP)的要求进行实验。的要求进行实验。 . 主要药效学研究的基本要求主要药效学研究的基本要求 ? 试验设计应考虑中医药特点，根据主治，试验设计应考虑中医药特点，根据主治，参照功能，进行主要药效研究。参照功能，进行主要药效研究。? 中药是多成分在多靶点、多器官综合起作中药是多成分在多靶点、多器官综合起作用，具有多方面的药效或
36、通过多种途径发挥作用用，具有多方面的药效或通过多种途径发挥作用，应以整体实验为主，必要时，配合体外实验，应以整体实验为主，必要时，配合体外实验，从不同层次证实其药效。从不同层次证实其药效。? 动物模型应首选中医病或证的模型，有困动物模型应首选中医病或证的模型，有困难的，可选用与其相近似的动物模型和方法。难的，可选用与其相近似的动物模型和方法。3. 试验方法的选择试验方法的选择 ?对于新药应能充分证实其主要治疗作用，以及较重要对于新药应能充分证实其主要治疗作用，以及较重要的其他作用。的其他作用。 有效成份鼓励进行机理研究，并要求进行药动学研究、有效成份鼓励进行机理研究，并要求进行药动学研究、生物
37、利用度或溶出度试验。生物利用度或溶出度试验。 改变剂型可选两项改变剂型可选两项( (多项多项) )主要药效试验或提供文献资料主要药效试验或提供文献资料 增加适应症的新药做新增病症的主要药效试验。增加适应症的新药做新增病症的主要药效试验。 中药材的人工制成品、新的药用部位、以及人工方法在中药材的人工制成品、新的药用部位、以及人工方法在体内的制取物及引种药材的药效应与原药材对比。体内的制取物及引种药材的药效应与原药材对比。 3. 试验方法的选择试验方法的选择 ? 特异性特异性 选用专属性好、特异性强的选用专属性好、特异性强的指标，才能正确反映药物治疗疾病的本质。指标，才能正确反映药物治疗疾病的本质
38、。? 敏感性敏感性 选择的观测指标应敏感性高选择的观测指标应敏感性高，可操作性强，才能保证实验结果的可靠性。，可操作性强，才能保证实验结果的可靠性。? 重现性重现性 观测指标稳定、重现性好，观测指标稳定、重现性好，结果才可靠、可信。在实验过程中，影响重现结果才可靠、可信。在实验过程中，影响重现性的因素较多，应严格控制。增加实验例数也性的因素较多，应严格控制。增加实验例数也可提高重现性。可提高重现性。4. 观测指标观测指标Acute arthritisChronic arthritis小鼠痛经模型的特异性和重复性实验小鼠痛经模型的特异性和重复性实验组组别别性性别别第一次实验第一次实验第二次实验第
39、二次实验N 药物药物 扭体次数扭体次数N 药物药物 扭体次数扭体次数110PGFPGF22 0 010OT0 0220OT30.714.520PGFPGF22 22.613.3320PGFPGF22 21.310.120OT29.513.2 根据各种试验的具体要求，合根据各种试验的具体要求，合理选择动物，对其种属、品系、性理选择动物，对其种属、品系、性别、年龄、体重、健康状态、饲养别、年龄、体重、健康状态、饲养条件、动物来源及合格证号等应有条件、动物来源及合格证号等应有详细记录。详细记录。 5. 实验动物实验动物 药效剂量不应高于长期毒性剂量药效剂量不应高于长期毒性剂量6. 给药剂量及途径给药
40、剂量及途径 至少设至少设3个剂量组，剂量选择应合理，尽量反映量效和或时效关系。个剂量组，剂量选择应合理，尽量反映量效和或时效关系。一个剂量应相当于临床剂量的一个剂量应相当于临床剂量的25倍倍(小鼠小鼠1015倍倍)，大动物或在特殊情况下，可适当减少剂量组。大动物或在特殊情况下，可适当减少剂量组。?溶解性好的药物可注射给药。溶解性好的药物可注射给药。?粗制剂或溶解性差的药物，可仅用一种给药途径粗制剂或溶解性差的药物，可仅用一种给药途径?6 给药途径给药途径 应与临床相同应与临床相同如确有困难，可选用其他给药途径，但应说明原因。如确有困难，可选用其他给药途径，但应说明原因。?1 1题目不恰当题目不
41、恰当?2. 2. 摘要概括不全，或超出了正文内容摘要概括不全，或超出了正文内容?3. 3. 未根据功能主治进行主要试验未根据功能主治进行主要试验 ?4 4指标不周全指标不周全 治疗感冒药，仅做体外抑菌实验治疗感冒药，仅做体外抑菌实验 5 5未注意动物状态未注意动物状态 提高免疫功能的药；治疗贫血药物提高免疫功能的药；治疗贫血药物七、药效学研究中常见的问题七、药效学研究中常见的问题 题目不恰当题目不恰当文题应恰当、简明反映文章的主题，文题应恰当、简明反映文章的主题，一般不超过一般不超过25个字，个字，尽量不用外文缩略语，尽量不用外文缩略语，避免用避免用 “的研究的研究” 、“的观察的观察”等非特
42、定等非特定词词英文题名应与中文题名含义英文题名应与中文题名含义 一致一致 Effect of atropine on relaxation of vascular smooth muscle and its possible mechanisms Atropine induces vasodilatation of rat mesenteric artery in vitro mainly by inhibiting Ca2+-influx and Ca2+-release. 忌一稿两投忌一稿两投摘要概括不全或摘要概括不全或超出了正文内容超出了正文内容 血药浓度血药浓度-时间曲线的意义时间曲线
43、的意义 浓度为纵，时间为横浓度为纵，时间为横-时量曲线。时量曲线。 潜伏期反应吸收和分布过程潜伏期反应吸收和分布过程 药峰浓度药峰浓度(Cmax)药后达到的最高药后达到的最高浓度，与剂量成正比浓度，与剂量成正比达峰时间达峰时间(Tmax)用药后达到最高用药后达到最高浓度的时间浓度的时间持续期持续期持续有效的时间。与吸收持续有效的时间。与吸收和消除速率有关和消除速率有关残留期残留期药物降到有效浓度以下至药物降到有效浓度以下至完全消除。完全消除。F=AUC tAUC r100%实验误差要符合实际实验误差要符合实际 单位要恰当单位要恰当 图表要自明图表要自明结论的推论不要太远结论的推论不要太远结果应
44、进行统计结果应进行统计统计标识应精练 【药理毒理【药理毒理】 试验材料试验材料 受试药物：受试药物： 名称名称 来源来源 批号批号 含量含量 阳性药物：阳性药物： 名称名称 来源来源 批号批号 依据依据 菌株：名称菌株：名称 来源来源 株数株数 细胞：名称细胞：名称 来源来源 动物：名称动物：名称 来源来源 种属种属 合格证合格证 数量数量 性别性别原始资料审核要点原始资料审核要点 【药理毒理【药理毒理】 试验方法及过程试验方法及过程 分组记录分组记录 给药记录给药记录 方法记录方法记录 试验过程详细记录试验过程详细记录 结果结论结果结论 数据。数据。 图表。图表。 病理报告病理报告 文献资料
45、：原文出处。未发表的资料，应有文献资料：原文出处。未发表的资料，应有原单位同意的证明。原单位同意的证明。 原始资料审核要点原始资料审核要点 【共同点【共同点】 试验时间试验时间 试验人员试验人员 试验单位试验单位 时间一致性时间一致性: 试验时间和批号与申报资料一致试验时间和批号与申报资料一致 相关性相关性: 原料制备原料制备 制剂制剂 质量研究质量研究 稳定性稳定性 检验报告检验报告 临床样品临床样品原始资料审核要点原始资料审核要点?1 1题目不恰当题目不恰当?2. 2. 摘要概括不全，或超出了正文内容摘要概括不全，或超出了正文内容?3. 3. 未根据功能主治进行主要试验未根据功能主治进行主
46、要试验 ?4 4指标不周全指标不周全 治疗感冒药，仅做体外抑菌实验治疗感冒药，仅做体外抑菌实验 5 5未注意动物状态未注意动物状态 提高免疫功能的药；治疗贫血药物提高免疫功能的药；治疗贫血药物七、药效学研究中常见的问题七、药效学研究中常见的问题 ?6 6阳性药选择不当阳性药选择不当 治疗便秘的中药，选用阿托品治疗便秘的中药，选用阿托品 受试药口服，阳性药注射。受试药口服，阳性药注射。七、中药新药药效学研究中常见的问题七、中药新药药效学研究中常见的问题?7 7空白对照选择不当空白对照选择不当 常见错误是不给处理；常见错误是不给处理； 含乙醇的制剂，用盐水作对照。含乙醇的制剂，用盐水作对照。七、中
47、药新药药效学研究中常见的问题七、中药新药药效学研究中常见的问题?8 8结果自相矛盾时，未作分析结果自相矛盾时，未作分析 如降血脂药的药效试验表明，高中如降血脂药的药效试验表明，高中剂量能明显降低血脂，而小剂量升高血剂量能明显降低血脂，而小剂量升高血脂，但没有分析原因。脂，但没有分析原因。七、中药新药药效学研究中常见的问题七、中药新药药效学研究中常见的问题剂量设置不合理，看不出量效关系剂量设置不合理，看不出量效关系: :组间距太小，作用接组间距太小，作用接近一致，难以分离；近一致，难以分离； 也可能各剂量均偏高，也可能各剂量均偏高，均超过了极量；均超过了极量； 未经统计，得出有剂未经统计，得出有
48、剂量依赖性的结论量依赖性的结论?1010给药途径与临床用药不符给药途径与临床用药不符 临床为口服，试验时腹腔注射临床为口服，试验时腹腔注射 临床外用药，试验时灌胃或注射临床外用药，试验时灌胃或注射 11.11.重复不够，例数太少重复不够，例数太少 12.12.有效数字不合理有效数字不合理 13.13.标准差过大或过小，不可信标准差过大或过小，不可信 七、中药新药药效学研究中常见的问题七、中药新药药效学研究中常见的问题?1414时间不相关时间不相关 药理毒理研究在前，药理毒理研究在前， 工艺在后；工艺在后； 长毒试验在前，长毒试验在前， 药效试验在后；药效试验在后； 申报日期在前，申报日期在前， 试验时间在后。试验时间在后。七、中药新药药效学研究中常见的问题七、中药新药药效学研究中常见的问题
