1、GMP概论概论新发药业全员管理培训资料之一讲授人：张勇2011年1月新发药业 2新发药业 3新发药业 4新发药业 5新发药业 6新发药业 7新发药业 8GMP的五大要素的五大要素人人机机料料环环法法机构与人员机构与人员 自自 检检投诉与不良反应报告投诉与不良反应报告产品销售与收回产品销售与收回 质量质量 管理管理 生产生产 管理管理 文文 件件 验验 证证 卫卫 生生 物物 料料 设设 备备厂房与设施厂房与设施GMP新发药业 9新发药业 10u设计质量缺陷设计质量缺陷u在研发、临床试验中没被发现的药物毒性和副作用。在研发、临床试验中没被发现的药物毒性和副作用。u设计工艺难以有效地转化为生产工艺
2、。设计工艺难以有效地转化为生产工艺。u生产质量缺陷生产质量缺陷u威胁人体健康甚至生命的杂质或异物对药品的污染威胁人体健康甚至生命的杂质或异物对药品的污染u在药品包装和说明书上可能误导病人的不正确标记和说明。在药品包装和说明书上可能误导病人的不正确标记和说明。u可能导致治疗无效或副作用增加的有效成分含量不足或过可能导致治疗无效或副作用增加的有效成分含量不足或过量量u原料原因、生产过程、贮运过程，漏检错判原料原因、生产过程、贮运过程，漏检错判u用药质量风险用药质量风险u使用过程中误用、错用、滥用等使用过程中误用、错用、滥用等u使用方法不正确使用方法不正确新发药业 11新发药业 12新发药业 13新
3、发药业 14新发药业 15新发药业 16新发药业 17新发药业 18新发药业 19GMP对文件的要求对文件的要求lGMP所指文件包括质量标准、工艺规程、操作规程、记录、报告等。l与GMP有关的文件应经过质量管理部门的审核，文件的内容应与药品生产许可、药品注册批准的相关要求一致，且内容清晰、易懂，并有助于追溯每批产品的历史情况。l应按照书面规程对文件的起草、修订、审核、批准、分发、执行、替换、撤销、复制、保管、销毁等进行管理。新发药业 20制药企业文件系统举例制药企业文件系统举例新发药业 212010版版GMP的修订过程的修订过程l2005年5月开始在吉林、陕西、四川、江苏等省调研l2005年7
4、月组织部分药品生产企业进行讨论l2005年9月发布征求意见稿l2005年11月讨论修订l2005年12月发布第二次修订稿新发药业 222010版版GMP修改的动机和目的修改的动机和目的l加强对弄虚作假行为的制约l加强药品注册、生产与上市后监管的联系l强化GMP软件的全方位管理l强化无菌药品管理l让前期药品生产企业实施药品GMP改造的硬件投入发挥最大效能，推动我国制药工业持续健康发展l顺应全球药品监管法规和技术标准不断发展并走向统一的大趋势，加快与国际接轨新发药业 232010版版GMP修改的原则修改的原则l反映当代药品生产的技术水平和管理水平科学性l掌握分寸，有利执行和监管可行性l应对近年来出
5、现的药害，从保护患者的角度强化药品的安全有效性和质量可控性责任性l与世界发达国家的管理标准靠拢先进性l内容全面、完整、严谨系统性l考虑了企业投资的可承受性及对提高质量效益和安全效益的作用经济性新发药业 242010版版GMP的主要变化的主要变化(一一)l规定企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人为企业的关键人员。l确定了以上关键人员的独立职责以及生产管理负责人、质量管理负责人的共同职责。l增加了厂房设施的总体原则，设置了与非药品生产厂房共用的限制。l洁净度等级采用了ISO14644标准，取消了对洁净区温湿度的具体要求和扑尘装置的硬性规定。l对水系统的日常监测和趋势分析提出了具体
6、要求。l强化了设备清洗、保洁和计量的要求，对计量器具提出了校准的概念。新发药业 252010版版GMP的主要变化的主要变化(二二)l将物料的管理范围扩大到中间品和待包装产品。l强化了物料的编码、标示、贮存条件等基础管理。l细化了对印字包装材料等特殊物料的管理要求。l加强了对物料、中间品和产品重新加工、返工和回收利用的控制。l强调了设备、工艺、清洁验证计划的制定、验证技术要求和确认、验证状态的维护。l文件管理增加了对电子记录和计算机系统的要求。l规定了文件和记录的保存时限，强化了质量管理部门对文件管理的责任。新发药业 262010版版GMP的主要变化的主要变化(三三)l对生产管理提出了过程控制的
7、要求。l对差错、污染和交叉污染等质量风险的控制提出了更高的要求。l将卫生管理纳入生产管理。l提出动态质量保证体系，加大了质量保证的力度。l规范了实验室工作流程，强化了对实验室关键环节的控制。l对稳定性试验的规定更加严格和严谨。l在委托生产和委托检验中具体规定了委托方和受托方的责任以及委托合同的内容。新发药业 272010版版GMP的主要特色的主要特色(一一)l执行新版GMP的基础是诚实守信，如果药品GMP检查中，发现企业有虚假欺骗行为，即可判为检查不合格或不通过。l强调了药品生产、药品注册以及上市后监管的联系，即不仅要监管药品的生产环节，还要严密关注药品使用的安全情况。l重点关注对实际生产的指
8、导性、可操作性和可检查性，明确了各项具体职责，如对药品生产企业中的企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人、质量受权人等。l强调各章节或附录必须把握的基本原则，增加了对复杂多变情况的适应性。新发药业 282010版版GMP的主要特色的主要特色(二二)l细化了软件要求，使GMP的系统更加全面，更具有操作性，并尽可能避免歧义。 l细化了文件管理，增大违规操作的难度。 l吸纳融合了国际先进药品GMP的内容，首先是紧跟WHO所推荐的GMP标准，然后参照美国、欧盟的标准，力争使我国GMP标准达到国际认可的水平。 l引入了关键章节，如质量风险管理、供应商的审计和批准、变更控制、偏差处理等章节；明确了质量
9、受权人、设计确认等一些关键概念。 l增加了术语章节，尽量避免因一些术语解释不清造成的歧义以及执行上的模糊和困难。新发药业 292010版版GMP的结构框架的结构框架l采用了基本要求加附录的结构框架。基本要求相对固定并具有通用性，附录针对药品的具体类型和技术管理的特点进行特殊要求且可分步增加，以应对监管的轻重缓急所需。 l基本要求保留了98版GMP的大部分章节和主要内容，涵盖了欧盟GMP基本要求和WHO GMP主要原则中的内容，强调了人员的素质和质量体系的建设，适用于所有药品的生产。新发药业 302010版版GMP的主要内容的主要内容l第一章第一章 总则l第二章第二章 质量管理l第三章第三章 机
10、构与人员l第四章第四章 厂房与设施l第五章第五章 设备l第六章第六章 物料与产品l第七章第七章 确认与验证l第八章第八章 文件管理l第九章第九章 生产管理l第十章第十章 质量控制与质量保证l第十一章第十一章 委托生产与委托检验l第十二章第十二章 产品发运与召回l第十三章第十三章 自检l第十四章第十四章 术语共十四章，三百一十六条。共十四章，三百一十六条。新发药业 312010版版GMP的附录的附录l附录一 无菌药品l附录二 原料药l附录三 生物制品l附录四 血液制品l附录五 中药制剂注：1、1998版GMP中的中药饮片、放射性药品、医用气体等附录继续使用，暂不修订； 2、根据我国医药生产发展和
11、监管的要求，随时可能增补新的附录。新发药业 322010版版GMP的无菌药品附录的无菌药品附录l无菌药品附录采用了欧盟和WHO的最新A、B、C、D分级标准，并对无菌药品生产的洁净度级别提出了非常具体的要求。特别对悬浮粒子的静态、动态监测，对浮游菌、沉降菌和表面微生物的监测都设定了详细的规定并对监测条件给出了明确的说明。细化了培养基模拟灌装、灭菌验证和管理的要求，增加了无菌操作的具体要求，强化了无菌保证的措施。以上要求为保证无菌药品的质量和安全提供了强有力的法规及科学依据。 新发药业 332010版版GMP的生物制品附录的生物制品附录l生物制品附录根据生物制品生产的特点，强调了对生产工艺和中间过
12、程的严格控制，重点规定了防止污染和交叉污染的一系列要求，强化了对生产管理，特别是对种子批、细胞库系统的管理要求，以及对生产操作和原辅料的具体要求。 新发药业 342010版版GMP的血液制品附录的血液制品附录l血液制品附录是根据我国相关法规、药典标准和2007年血液制品生产整顿实施方案的要求，并参照欧盟相关的GMP附录制定的全新附录，重点内容是确保原料血浆、中间产品和血液制品成品的安全性，对原料血浆的复检、检疫期设定、供血浆员信息和产品信息追溯、中间产品和成品安全性指标的检验、检验用体外诊断试剂的管理、投料生产、病毒灭活、不合格血浆处理等各个环节都特别提出了具体要求。 新发药业 352010版
13、版GMP的中药制剂附录的中药制剂附录l中药制剂附录强化了中药材和中药饮片质量控制、提取工艺控制、提取物贮存等的管理要求，对中药材及中药制剂的质量控制项目给出了比较全面的规范，还对提取中回收溶媒的控制提出了具体要求。 新发药业 362010版版GMP的原料药附录的原料药附录l原料药附录的修订主要依据ICH的Q7，同时删除了Q7中与基本要求重复的内容，保留了针对原料药的特殊要求。该附录强化了软件要求，增加了经典发酵工艺的控制要求，对原料药回收、返工和重新加工进行了明确和具体的规范。 新发药业 372010版版GMP新增的概念和内容新增的概念和内容l质量受权人(Qualified Person) l
14、质量风险管理l设计确认l变更控制l偏差处理l纠正和预防措施(CAPA)l超标结果调查(OOS)l供应商审计和批准l产品质量回顾分析l持续稳定性考察计划 新发药业 38新发药业 392010版版GMP对文件的要求对文件的要求l新版GMP参照欧盟GMP的基本要求和美国GMP中的相关要求，对主要文件(如质量标准、生产工艺规程、批生产和批包装记录等)分门别类具体提出了编写的要求，对批生产和批包装记录的复制、发放提出了具体要求，大大增加了违规记录、不规范记录、造假记录的操作难度。 新发药业 402010版版GMP质量受权人的规定质量受权人的规定l要求制药企业设置质量受权人质量受权人，是2010版GMP的
15、一大特色。l质量受权人质量受权人是指具有相应专业技术资格和工作经验，经企业的法定代表人授权，全面负责药品生产质量的高级专业管理人员专业性专业性。l质量受权人质量受权人批准产品的放行，并保证每批已放行产品的生产、检验均符合相关法规、药品注册批准或规定的要求和质量标准权威性权威性。l质量受权人质量受权人独立履行职责，企业负责人和其他人员不得干扰独立性独立性。l质量受权人质量受权人必须经过药监部门的培训、考核、认可和备案合法性合法性。新发药业 41质量受权人的其他职责质量受权人的其他职责l协助企业质量管理负责人建立和实施质量管理体系l参与企业质量手册(包括各种标准、规程和记录)的制订l监控企业内部的
16、质量审计、自检和质量回顾l监管企业质量控制和质量保证部门的工作l监督物料、包装材料和生产过程中间品的参数放行l审核和批准偏差和变更的处理l审核和批准产品的召回和不合格品的处理l参与外部质量审计(供应商审计)l参与验证l指导员工的质量培训新发药业 421998版版洁净等级尘粒最大允许数/m3微生物最大允许数cfu/m30.5 m5 m悬浮菌沉降菌100级3 50005110 000级350 0002 0001003100 000级3 500 00020 00050010300 000级10 500 00060 00015注：注：100级要采用层流送风方式，区域内不得设置地漏。 洁净区内的温湿度控
17、制取决于工艺要求和人体的舒适度。 洁净区的气压应高于非洁净区10 Pa以上，相邻的高洁净区气压高于低洁净区5 Pa以上，过敏性药物加工区气压低于周围洁净区5 Pa以上。新发药业 432010版版注：注：(a)指根据光散射悬浮粒子测试法，在指定点测得等于和/或大于粒径标准的空气悬浮粒子浓度。 (b)生产操作全部结束，操作人员撤离生产现场并经1520分钟自净后，洁净区的悬浮粒子应达到表中的“静态”标准。 悬浮粒子最大允许数立方米悬浮粒子最大允许数立方米(a)洁净度级别洁净度级别静态静态(b)动态动态(b)0.5 m5 m0.5 m5 mA级级352020352020(a)B级级3520293520
18、002900C级级3520002900352000029000D级级352000029000不作规定不作规定不作规定不作规定新发药业 442010版版 注：注：(a)表中各数值均为平均值 。 (b)同一位置可使用多个沉降碟连续进行监控，单个沉降碟的暴露时间可以少于4小时 。 级别浮游菌cfu/m3沉降菌(90mm)cfu/4小时(b)表面微生物接触碟(55mm) cfu/碟5指手套 cfu/手套A级11l1B级10555C级1005025D级20010050新发药业 452010版版GMP洁净等级的说明洁净等级的说明A A级：级：高风险操作区，如灌装区，放置胶塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的区域
19、，无菌装配或连接操作的区域。通常用层流操作台（罩）来维持该区的环境状态。层流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。应有数据证明层流的状态并须验证。在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用单向流或较低的风速。B B级：级：指无菌配制和灌装等高风险操作A级区所处的背景区域。C C级和级和D D级：级：指生产无菌药品过程中重要程度较低的洁净操作区。新发药业 46新发药业 47新发药业 48u药品生产许可证和企业法人营业执照复印件；u药品生产管理和质量管理、GMP培训和GMP实施的自查情况报告；u企业组织机构图(各部门名称、相互关系、部门负责人)；u企业负责人、部门负责人
20、简历，依法经过资格认定的药学及相关专业工程技术人员、技术工人登记表(标明所在部门及岗位)，高、中、初级技术人员占全体员工的比例情况表； u企业生产范围全部剂型和品种表，申请认证范围剂型和品种表，依据标准和药品批准文号，新药证书及生产批件等有关文件资料的复印件； 新发药业 49u企业周围环境图、总平面布置图、仓储平面布置图、质量检验场所平面布置图；u生产车间概况及工艺布局平面图(包括更衣室、盥洗间、人流和物流通道、气闸等，并标明人、物流向和空气洁净度等级)，空气净化系统的送风、回风、排风平面布置图，工艺设备平面布置图； u申请认证剂型或品种的工艺流程图，主要过程控制点及控制项目； u企业(车间)
21、的关键工序、主要设备、制水系统及空气净化系统的验证情况，检验仪器、仪表、衡器校验情况； u企业(车间)生产管理、质量管理文件目录；新发药业 50资料申报资料申报资料初审资料初审形式审查形式审查技术审查技术审查制定现场检查计划制定现场检查计划现场检查现场检查撰写检查报告撰写检查报告报告审查报告审查报告审核报告审核批准批准 发证发证 公告公告申请认证企业申请认证企业PFDASFDA安全监管司安全监管司SFDA认证中心认证中心SFDA GMP检查组检查组SFDA GMP检查组检查组SFDA GMP检查组检查组SFDA认证中心认证中心SFDA安全监管司安全监管司SFDA安全监管司安全监管司新发药业 5
22、1新发药业 52新发药业 53新发药业 54新发药业 55新发药业 56 新发药业 57新发药业 58药品药品GMP检查验证标准检查验证标准新发药业 59GMP认证过程中常见的问题认证过程中常见的问题(一一)l工艺问题工艺问题工艺布局及分区不合理工艺布局及分区不合理工艺参数不明确工艺参数不明确生产与工艺要求不匹配生产与工艺要求不匹配缺乏有效的工艺控制装置缺乏有效的工艺控制装置l设施与设备问题设施与设备问题设备与工艺要求有差异设备与工艺要求有差异生产能力不平衡，生产效率低生产能力不平衡，生产效率低设备密闭性差，存在混淆及安全卫生隐患设备密闭性差，存在混淆及安全卫生隐患工作环境差，劳动强度大工作环
23、境差，劳动强度大计量装置和管理不完善计量装置和管理不完善新发药业 60GMP认证过程中常见的问题认证过程中常见的问题(二二)l清洁与灭菌问题清洁与灭菌问题缺乏在线清洗缺乏在线清洗(CIP)和在线灭菌和在线灭菌(SIP)系统系统清洁方法没有深入研究和验证清洁方法没有深入研究和验证清洁操作规程不完善清洁操作规程不完善l检验方法与质量标准检验方法与质量标准缺乏检验方法的专属性、检出限、定量限、线性范缺乏检验方法的专属性、检出限、定量限、线性范围、检测范围、重现性和稳定性实验数据围、检测范围、重现性和稳定性实验数据检验方法验证数据不完整检验方法验证数据不完整缺乏物料和中间品放行质量标准缺乏物料和中间品
24、放行质量标准标准品保存条件不符合要求标准品保存条件不符合要求新发药业 61GMP认证过程中常见的问题认证过程中常见的问题(三三)l设计与工程问题设计与工程问题设计流程不合理设计流程不合理设备选型、安装不当设备选型、安装不当设备验证数据不健全设备验证数据不健全工程遗留问题未处理好工程遗留问题未处理好l文件资料问题文件资料问题文件不全文件不全内容不完善内容不完善系统性差系统性差记录不整洁记录不整洁新发药业 62GMP认证过程中常见的问题认证过程中常见的问题(四四)l机构与人员问题机构与人员问题机构设置不健全机构设置不健全人员组成不合理人员组成不合理部分关键人员资质不够部分关键人员资质不够人员培训人
25、员培训有缺陷有缺陷l工艺控制问题工艺控制问题过程控制粗放，控制项目少，工艺波动大，控过程控制粗放，控制项目少，工艺波动大，控制范围和手段不明确制范围和手段不明确缺乏系统的工艺改进试验，物料和工艺条件随缺乏系统的工艺改进试验，物料和工艺条件随意变更，偏差处理和变更验证数据不完善意变更，偏差处理和变更验证数据不完善物料平衡数据不齐全，偏离平衡的原因分析不物料平衡数据不齐全，偏离平衡的原因分析不到位到位新发药业 63PIC/S 国际国际药品认证合作组织药品认证合作组织lPIC/S是Pharmaceutical Inspection Convention and Pharmaceutical Insp
26、ection Co-operation Scheme的缩写，意为国际药品认证合作组织。lPIC/S成立于1995年11月2日，其宗旨是以统一的标准实施药品GMP认证，在自愿的基础上，各成员国相互承认官方GMP认证报告，以降低药品流通的非关税贸易壁垒，节省人力、时间和物质成本。lPIC/S GMP是迄今全球最严谨的GMP规范，因此实施PIC/S GMP后，可进一步提高药品质量，保障用药安全。lPIC/S的三大核心是安全安全(原料和生产过程的严密监控)，有效有效(处方的最优化及其监控)和均一均一(官方与国际的通用认证)。 新发药业 64PIC/S的任务的任务l相互承认官方认证结果l制定统一的GMP规范l统一GMP认证系统l对检查认证人员统一培训l进行GMP信息的交流l建立各国卫生主管机关的检查互信新发药业 65新发药业 66新发药业 67新发药业 68新发药业 69一些国家监管一些国家监管GMP的政府机构的政府机构
