1、小卒中和小卒中和TIA二级预防二级预防研究进展研究进展华中科技大学同济医学院华中科技大学同济医学院附属协和医院神经科附属协和医院神经科孙圣刚孙圣刚武汉协和医院神经科武汉协和医院神经科主主 要要 内内 容容l小卒中的概定小卒中的概定lTIA的概定的概定l小卒中小卒中/TIA应强调早期干预应强调早期干预l小卒中小卒中/TIA早期抗栓治疗策略早期抗栓治疗策略l卒中卒中/TIA长期二级预防抗血小板治疗推荐长期二级预防抗血小板治疗推荐二级预防的重点？二级预防的重点？ 积极针对小卒中积极针对小卒中/TIA二级预防效果更好（相对大卒中而言）二级预防效果更好（相对大卒中而言）武汉协和医院神经科武汉协和医院神经
2、科缺血性脑血管病缺血性脑血管病大卒中，完全性脑梗死(NIHSS3分)致残性致残性小卒中：NIHSS3分非致残性非致残性神经功能缺损神经功能缺损 TIA：短暂性脑缺血发作短暂的神经功能缺损短暂的神经功能缺损什么是小卒中什么是小卒中? ? 什么是什么是TIA?TIA?小卒中小卒中(Minor stroke)的概定的概定: 目前国内外尚无一致公认的标准，所谓小卒中是指病灶范围较小，神经功能缺损较轻（目前国内外尚无一致公认的标准，所谓小卒中是指病灶范围较小，神经功能缺损较轻（NIHSS3分）为定义的一个广义标准分）为定义的一个广义标准TIA：2011年年TIA中国专家共识更新版推荐：脑或视网膜局灶性缺
3、血所致的、不伴急性梗死的短暂性神经功能障碍。（鉴于脊髓缺血的诊断临床操作性差，暂不纳入）中国专家共识更新版推荐：脑或视网膜局灶性缺血所致的、不伴急性梗死的短暂性神经功能障碍。（鉴于脊髓缺血的诊断临床操作性差，暂不纳入）小卒中小卒中/TIA易被公众和医生忽视易被公众和医生忽视武汉协和医院神经科武汉协和医院神经科TIA的新定义的新定义2009年年6月，美国卒中协会（月，美国卒中协会（ASA）在）在Stroke杂志上发布了杂志上发布了TIA的新定义：的新定义：脑、脊髓或视网膜局灶性缺血所致的、不伴急性脑、脊髓或视网膜局灶性缺血所致的、不伴急性梗死的短暂性神经功能障碍梗死的短暂性神经功能障碍武汉协和医
4、院神经科武汉协和医院神经科核心核心内容内容时间时间限定限定组织学组织学界定界定诊断诊断临床干预临床干预预后预后TIA与脑梗与脑梗死的关系死的关系传统定义症状持续时间24小时内未提及侧重症状持续时间等待症状自行缓解，干预不够积极暗示是一个良性过程与心绞痛和心梗的关系不统一新定义是否有组织学损伤无时间限定脑、脊髓或视网膜未发生梗死鼓励使用神经影像学观察有无组织学损伤促进对急性缺血进行早期积极干预，如溶栓暗示可引起严重的神经功能缺损类似心绞痛与心梗的关系新定义新定义 vs 传统定义传统定义短暂性（脑）缺血发作的中国专家共识更新版（2011年）武汉协和医院神经科武汉协和医院神经科小卒中小卒中/TIA后
5、后7天卒中发生率天卒中发生率8-12小卒中小卒中/TIA后后90天卒中发生率天卒中发生率17.9%Coull A, et al.BMJ.2004;328:326-328; 7天 1个月 3个月卒中发生率（%） 牛津血管研究，基于人群的前瞻性队列研究，纳入英国牛津郡9个家庭卫生中心174例小卒中/TIA患者小卒中/TIA后小卒中小卒中/TIA/TIA是神经内科急症是神经内科急症! !武汉协和医院神经科武汉协和医院神经科中国小卒中中国小卒中/TIA/TIA患者发病登记患者发病登记Stroke. 2010;41:2491-2498中国国家卒中登记 2007-2008前瞻性 住院 队列瑞士洛桑卒中登记
6、 2003-2008前瞻性 住院 队列中国中国近近38%的小卒中的小卒中/TIA患者，患者，其发病率是大卒中的其发病率是大卒中的4倍多倍多武汉协和医院神经科武汉协和医院神经科Registry of the Canadian Stroke Network RCSN, https:/www.rcsn.org/pdf/RCSN_TechnicalReport_final.pdf) RACE登记，未发表数据；短暂性脑缺血发作短暂性脑缺血发作 TIA加拿大加拿大中国中国目前我国小卒中目前我国小卒中/TIA的诊治领域存在的诊治领域存在“低估、误判低估、误判”现象严重；住院率仅约为现象严重；住院率仅约为6%
7、，远低于加拿大，远低于加拿大27%的比例。的比例。中国与加拿大两国医院登记患者中急性脑血管病事件构成比小卒中小卒中/TIA存在急诊低估现象，亟需重视存在急诊低估现象，亟需重视武汉协和医院神经科武汉协和医院神经科武汉协和医院神经科武汉协和医院神经科早期干预与延迟干预比较显著降低早期干预与延迟干预比较显著降低9090天卒中复发风险达天卒中复发风险达80%80%！Rothwell PM, et al. Lancet. 2007;370:1432-1442. 武汉协和医院神经科武汉协和医院神经科早期积极干预，显著减少早期积极干预，显著减少住院天数、住院天数、住院花费住院花费和和6 6个月个月致残率致残
8、率Lancet Neurol 2009;8:235-43武汉协和医院神经科武汉协和医院神经科20102010中国卒中指南指出：二级中国卒中指南指出：二级预防应该从急诊室开始实施！预防应该从急诊室开始实施！二级预防应该从二级预防应该从急诊室开始实施！急诊室开始实施！中国缺血性脑卒中和TIA二级预防指南2010.中华神经科杂志.2010;43(2):154160武汉协和医院神经科武汉协和医院神经科武汉协和医院神经科武汉协和医院神经科Kennedy J, et al. Lancet Neurol 2007;6:961969 90天内的卒中发生率天内的卒中发生率FASTERFASTER研究：双抗（研究
9、：双抗（ASA+ASA+氯吡格雷）与单抗氯吡格雷）与单抗（ASAASA）比较有降低卒中复发的趋势）比较有降低卒中复发的趋势FASTER: Fast Assessment of Stroke and Transient ischemic attack to prevent Early Recurrence快速评估卒中和短暂性脑缺血发作，预防早期复发快速评估卒中和短暂性脑缺血发作，预防早期复发组中复发率组中复发率（%）（n=21） 3.8% AR （95% CI: 9.41.9; p=0.19） 阿司匹林81mg/天+安慰剂阿司匹林81mg/天+氯吡格雷75mg/天（n=14）10.87.1051
10、015武汉协和医院神经科武汉协和医院神经科FASTER：早期联合使用氯吡格雷：早期联合使用氯吡格雷75mg与与ASA未显著增加颅内出血风险未显著增加颅内出血风险n (%)风险差异风险差异(95%)P*未用氯吡格雷未用氯吡格雷氯吡格雷氯吡格雷(n=194)(n=198)颅内出血颅内出血021% (-0.4 to 2.4)0.5颅外出血颅外出血重度重度01 (0.5%)0.5% (-0.5 to 1.5)1.0中度中度02 (1.0%)1% (-0.4 to 2.4)0.5轻度轻度01 (0.5%)0.5% (-0.5 to 1.5)1.0所有有症状出血所有有症状出血06 (3.0%)3% (0.
11、6 to 5.4)0.03所有无症状出血所有无症状出血27 (13.9%)61 (30.8%)16.9% (8.8 to 25)0.0001Lancet Neurol. 2007 Nov;6(11):961-9. 武汉协和医院神经科武汉协和医院神经科EARLYEARLY研究：卒中研究：卒中/TIA/TIA后后24h24h内早期使用内早期使用ASA+ASA+缓释双嘧达莫有降低血管事件风险的趋势缓释双嘧达莫有降低血管事件风险的趋势Hans-Christoph Diener, Lancet Neurol 2010; 9: 15966前瞻性、随机、开放前瞻性、随机、开放研究研究：卒中卒中/TIA后后2
12、4h内内给药给药l Late initiation group（n=260）：ASA7天，继而ASA+双嘧达莫90天l Early initiation group （n=283） ：ASA+双嘧达莫7天，继而ASA+双嘧达莫90天武汉协和医院神经科武汉协和医院神经科对颅内外大动脉狭窄伴对颅内外大动脉狭窄伴MESMES阳性患者阳性患者早期联合抗血小板治疗临床净获益更显著早期联合抗血小板治疗临床净获益更显著新近个月内有TIA或卒中合并症状性颈动脉狭窄的患者，并经TCD证实存在MES发病7天内的缺血性卒中/TIA；有供应相应脑区的颅内外大动脉狭窄；MES阳性入选标准随机分为氯吡格雷组和安慰剂组，氯
13、吡格雷组在第一天给予300mg负荷剂量，接下来每天给予75mg，总共治疗总共治疗天天，研究期间所有患者都接受阿司匹林每日75-160mg治疗给药方案武汉协和医院神经科武汉协和医院神经科*MES：微栓子检查5138374425200102030405060基线基线第第1天天第第7天天CARESS: :氯吡格雷联合氯吡格雷联合ASA治疗治疗7天显著天显著降低降低MES阳性率达阳性率达37.3%37.3%主要终点事件主要终点事件: 在第在第2天和第天和第7天天MES+的病人数的病人数RRR 25.2%p = 0.078RRR 37.3%p = 0.011MES+（阳性）的病人数阳性）的病人数ASA
14、75 mg QDASA75mg +氯吡格雷氯吡格雷75mg QD1. Markus H, et al. Circulation. 2005;111(17): 223340. 对症状性颈动脉狭窄伴MES阳性患者武汉协和医院神经科武汉协和医院神经科治疗组联合治疗单药治疗 (氯吡格雷 + ASA) (ASA)特征 (n=51)(n=56)任何出血2 (3.9)1 (1.8)致命性出血00大出血包括颅内出血00小出血2 (3.9)1 (1.8)任何再发血管事件TIA/缺血性卒中5 (9.8)12 (21.4)狭窄同侧的TIA/缺血性卒中4 (7.8)11 (19.6)缺血性卒中缺血性卒中04 (7.1
15、)心肌梗死1 (2.0)0值用 n (%)来表示. 所有比较的P0.05.CARESSCARESSCARESS：ASAASA单药治疗组有单药治疗组有4 4例卒中复发例卒中复发氯吡格雷联合氯吡格雷联合ASAASA组未发现大出血组未发现大出血/ /致命性出血致命性出血武汉协和医院神经科武汉协和医院神经科氯吡格雷氯吡格雷75mg联合联合ASA治疗第治疗第2天，天，MES的阳性率显著降低达的阳性率显著降低达42%基线Day 2Day 780%70%60%50%40%30%20%10%D127D127单药治疗ASA 75mg联合治疗氯吡格雷75mg + ASA 75mg67.3%54.0%51.0%56
16、.5%31.1%23.3%意向性治疗分析RR 42%, p=0.025MES阳性患者比例Published Online March 23, 2010 DOI:10.1016/S1474-4422(10)70060-0发病7天内的颅内外动脉狭窄伴MES阳性患者武汉协和医院神经科武汉协和医院神经科氯吡格雷氯吡格雷75mg联合联合ASA治疗治疗7天，进一步天，进一步降低降低MES阳性率达阳性率达54.4%基线Day 2Day 780%70%60%50%40%30%20%10%D127D127单药治疗ASA 75mg联合治疗氯吡格雷75mg + ASA 75mg67.3%54.0%51.0%56.5
17、%31.1%23.3%MES阳性患者比例意向性治疗分析RR 54.4%, p=0.006RR 42%, p=0.025Published Online March 23, 2010 DOI:10.1016/S1474-4422(10)70060-0武汉协和医院神经科武汉协和医院神经科Graeme J Hankey Royal Perth Hospital, Perth, Australia Hankey GJ,et al. Lancet Neurol,2010; 9: 27384 抗栓治疗的发展前景抗栓治疗的发展前景“在急性缺血性卒中和TIA患者中，当卒中复发风险最高的时候，如果立即给药并只在
18、最初的几个月里联合氯吡格雷和阿司匹林治疗，可能较单用阿司匹林更为有效；同时又不会使患者面临长期联合用药相关的出血风险”武汉协和医院神经科武汉协和医院神经科1. Patients who suffer a TIA or ischemic stroke of noncardiac origin should be treated with an antiplatelet agent (Class I, Level A). Initial therapy should be ASA 75-162 mg once daily, clopidogrel 75 mg once daily, or ER-d
19、ipyridamole 200 mg twice daily plus ASA 25 mg twice daily (Class I, Level A). The choice of antiplatelet therapy regimen is determined by consideration of cost, tolerance, and other associated vascular conditions. Available data does not allow for differentiation of antiplatelet regimen by specific
20、stroke subtype (Class IIb, Level C). 2.The combination of ASA 75-162 mg daily plus clopidogrel 75 mg daily in the first month after TIA or minor ischemic stroke may be superior to aspirin alone in patients not at a high risk of bleeding (Class IIb, Level C). 3. The combination of ASA 75-162 mg daily
21、 plus clopidogrel 75 mg daily should not be used for secondary stroke prevention beyond 1 month unless otherwise indicated and the risk of bleeding is low (Class III, Level B).2010加拿大最新指南加拿大最新指南将双联抗血小板治疗列入推荐意见将双联抗血小板治疗列入推荐意见Antiplatelet Therapy for the Secondary Prevention of Cerebrovascular Disease
22、Working Group: Ashfaq Shuaib, MD, FRCP and Philip Teal, MD, FRCPhttp:/www.ccsguidelineprograms.ca/index.php武汉协和医院神经科武汉协和医院神经科氯吡格雷氯吡格雷+ASA联用联用氯吡格雷+ASA VS ASA氯吡格雷+ASA VS 氯吡格雷氯吡格雷+ASA VS ASA氯吡格雷+ASA VS ASA疗程28个月疗程18个月疗程90天疗程7天FASTER/EXPRESS氯吡格雷+ASA VS ASA疗程21天FASTER2武汉协和医院神经科武汉协和医院神经科卒中卒中/TIA/TIA长期二级预防
23、的抗血小板长期二级预防的抗血小板治疗推荐治疗推荐武汉协和医院神经科武汉协和医院神经科IA对于非心源性栓塞性缺血性卒中或对于非心源性栓塞性缺血性卒中或TIA患者，除少数情况需要抗凝治患者，除少数情况需要抗凝治疗，大多数情况均建议给予抗血小板药物预防缺血性卒中疗，大多数情况均建议给予抗血小板药物预防缺血性卒中/TIA复发复发抗血小板药物的选择以单药治疗为主，抗血小板药物的选择以单药治疗为主，氯吡格雷氯吡格雷(75 mg/d)、阿司匹、阿司匹林林(50325 mg/d)都可以做为首选药物都可以做为首选药物有证据表明有证据表明氯吡格雷优于阿司匹林氯吡格雷优于阿司匹林，尤其对于，尤其对于高危患者高危患者
24、获益更显著获益更显著不推荐常规应用双重抗血小板药物。但对于有急性冠状动脉疾病不推荐常规应用双重抗血小板药物。但对于有急性冠状动脉疾病(例如例如不稳定型心绞痛，无不稳定型心绞痛，无Q波心肌梗死波心肌梗死)或近期有支架成形术的患者，推荐或近期有支架成形术的患者，推荐联合应用氯吡格雷联合应用氯吡格雷+阿司匹林阿司匹林IAIA非心源性缺血性卒中/TIA的抗栓治疗中华医学会神经病学分会脑血管病学组指南写作组，2010中国缺血性卒中/短暂性脑缺血发作二级预防指南，中华神经科杂志 2010；43（2）： 154160 20102010中国卒中指南明确二级预防抗栓治疗推荐意见中国卒中指南明确二级预防抗栓治疗推荐意见武汉协和医院神经科武汉协和医院神经科 AHA AHA缺血性脑卒中缺血性脑卒中/TIA/TIA二级预防指南抗血小板推荐演变二级预防指南抗血小板推荐演变总总 结结l小卒中小卒中和和TIA患者，应引起高度关注，尽早采用二级预患者，应引起高度关注，尽早采用二级预防，首选防，首选ASA或氯吡格雷或氯吡格雷l双抗血小板治疗，目前只推荐支架植入术后双抗血小板治疗，目前只推荐支架植入术后l双抗预防卒中复发的前景有待更多的双抗预防卒中复发的前景有待更多的RCT证据证据l心源性卒中首选抗凝剂预防心源性卒中首选抗凝剂预防武汉协和医院神经科武汉协和医院神经科
