1、.1CKD骨代谢及其疾病济南军区总医院 王素霞.2CKD的定义CKD (Continues Kidney Disease） 肾损害3个月，肾损害指肾脏结构或功能异常，伴/不伴GFR下降，表现出下列之一者： 病理改变； 或有肾损害指标，包括血或尿检查异常、或影像学异常 GFR60ml / min / 1.73m23个月，有或无肾脏损害 CKD的确定是基于肾损害证据和/或GFR下降，与疾病的病因无关NKF-K/DOQI指南2003.3CKD的分期 分 GFR 期 说 明 ml/min/1.73m2 1 肾损害；GFR正常或 90 2 肾损害伴GFR轻度 6089 3 中度GFR 3059 4 重度
2、GFR 1529 5 肾衰竭 15（或透析）NKF-K/DOQI指南2003.4钙的平衡代谢 正常体内钙的含量与分布 Ca+是人体内重要的二价阳离子，约占体重的2，大约为10001500g Ca+在体内的分布:骨骼占98；肌肉占0.3；皮肤占0.07；肝脏占0.02；神经系统占0.01；其它组织占0.6细胞外液（包括血浆中）占1.5细胞外（血清）钙细胞外（血清）钙非弥散性钙非弥散性钙（与蛋白结合钙）47可弥散性钙可弥散性钙5353与白蛋白结合的钙：与白蛋白结合的钙：37与球蛋白结合的钙：与球蛋白结合的钙：1010与阴离子结合的钙：与阴离子结合的钙：8 8（与硝酸、碳酸、柠檬酸等结合）离子钙（游
3、离钙）：离子钙（游离钙）：4545 (具有显著的生理作用)l正常血清总钙浓度：正常血清总钙浓度：2.12.12.55mmol/L2.55mmol/Ll正常血清游离钙浓度：正常血清游离钙浓度： 1.11.11.3mmol/L1.3mmol/L钙的平衡代谢.6磷代谢的平衡肠道肠道饮食摄入磷饮食摄入磷1200mg/日粪便排出粪便排出400mg由消化液进入肠道100mg/日肠道吸收900mg/日骨化软组织骨化软组织磷池磷池（细胞外液）肾脏肾脏尿排出尿排出800mg/日形成破坏.7磷的平衡代谢正常体内磷的含量与分布 磷是重要矿物质，占体重的1，约500700g 磷在体内的分布：骨骼占85；软组织占14；
4、细胞外液（包括血浆中）占1% 细胞外液磷70为有机磷，30为无机磷酸盐（其中15与蛋白结合形成结合磷，85呈游离状态，以一价H2PO4-；二价HPO4、Na2PO4、MgPO4、CaPO4和三价磷形式存在） 临床测定的血清磷是指无机磷酸盐，正常值为： 2.5-4.5mg/dl（0.80-1.45mmol/L）-中国 2.7-4.6mg/dl（0.87-1.49mmol/L）-美国 CKD5期患者血清磷应6565易出现转移易出现转移性性钙化钙化.11CKD钙磷代谢紊乱Moe SM, et al. Am J Nephrology, 2003, 23:369-79.12肾性骨病肾性骨病v是是CKDC
5、KD患者常见的并发症之一患者常见的并发症之一v是各种肾脏病因导致的代谢性骨病总称是各种肾脏病因导致的代谢性骨病总称v由于由于CKDCKD导致的体内维生素导致的体内维生素D D代谢异常、钙磷代谢紊乱以代谢异常、钙磷代谢紊乱以及甲状旁腺激素（及甲状旁腺激素（PTHPTH）分泌亢进所致）分泌亢进所致v骨病理改变：骨病理改变： 高转运骨病：最多见高转运骨病：最多见 低转运骨病低转运骨病 混合性骨病混合性骨病.13慢性肾脏病慢性肾脏病- -矿物质及骨代谢异常矿物质及骨代谢异常（CKD-MBD)CKD-MBD)v具有下列一个或一个以上表现：具有下列一个或一个以上表现：F钙、磷、钙、磷、PTHPTH或维生素
6、或维生素D D代谢异常代谢异常F骨转化、矿化、骨容量、骨骼线性生长或骨强骨转化、矿化、骨容量、骨骼线性生长或骨强度的异常度的异常F血管或其他软组织钙化血管或其他软组织钙化.14 普遍性 全身性 致残性 间接致死性-高磷与高死亡率相关 .15肾性骨病的主要类型 高转运肾性骨病：骨吸收和骨重塑速率增加，全段甲状旁腺素(PTH)增高 表现为囊性纤维性骨炎 低转运肾性骨病：骨转运和骨重塑降低，伴随破骨细胞和成骨细胞数目减少及活性降低，PTH降低或正常。分为骨软化和动力缺乏性骨病 表现为非矿性骨基质沉积或骨样容积增加（骨软化）；骨容积和矿化减少（动力缺乏性骨病） 混合型肾性骨病：兼有两者的共同特点NKF
7、-K/DOQI指南2003.16 很少早期监测与治疗很少早期监测与治疗 大多在严重大多在严重SHPTSHPT（已经出现骨骼畸形）才开始使用活性（已经出现骨骼畸形）才开始使用活性VitDVitD制剂制剂 治疗方法、药物剂量、疗程不统一治疗方法、药物剂量、疗程不统一 缺乏严密的监测（尤其是缺乏严密的监测（尤其是PTHPTH等）等） 若若PTHPTH过度抑制，过度抑制，ABDABD随之发生随之发生 血钙、磷及血钙、磷及CaXPCaXP过高，转移性钙化发生过高，转移性钙化发生 PTXPTX未得到普及未得到普及.17高转化骨病（甲状旁腺功能亢进性骨病）v最常见的骨病类型。v由于甲状旁腺功能亢进、甲状旁腺
8、素（PTH）分泌 过多产生高运转型的骨病如纤维性骨炎等。v同时伴有1，25（OH）2 D3的缺乏。v典型的生化改变：血钙降低及血磷、碱性磷酸酶、 骨钙素的升高，血PTH水平显著升高。.18高转化骨病高转化骨病v骨骨X X线捡查：可见骨膜下吸收、骨硬化等特征表现。线捡查：可见骨膜下吸收、骨硬化等特征表现。v骨活检：骨活检： 纤维性骨炎为主要改变，骨转化（骨形成和吸收）纤维性骨炎为主要改变，骨转化（骨形成和吸收）明显增加，骨小梁周围出现大量纤维化。成骨和破明显增加，骨小梁周围出现大量纤维化。成骨和破骨细胞活性增加。骨细胞活性增加。.19 并非所有的慢性肾衰竭病人并非所有的慢性肾衰竭病人( (包括透
9、析前或开始包括透析前或开始透析治疗后透析治疗后) )都出现继发甲旁亢，当都出现继发甲旁亢，当GFR60ml/minGFR60ml/min时，可能出现时，可能出现 大约大约39%39%的透析病人的透析病人iPTHiPTH水平在正常值的水平在正常值的2-32-3倍倍以上。以上。 继发甲旁亢发生的主要危险因素继发甲旁亢发生的主要危险因素进入透析治疗时间长进入透析治疗时间长女性女性长期高磷血症长期高磷血症.20 SHPTSHPT临床表现临床表现 常见的症状：中轻度常见的症状：中轻度SHPTSHPT没有症状，重度可以没有症状，重度可以出现出现- -退缩人综合征或退缩人综合征或/ /和面部畸形和面部畸形骨
10、痛、关节不适、瘙痒、骨骼畸形骨痛、关节不适、瘙痒、骨骼畸形当有转移性钙化如钙沉积在关节周围可出现关当有转移性钙化如钙沉积在关节周围可出现关节的炎症、疼痛及僵硬节的炎症、疼痛及僵硬体征：骨骼触痛体征：骨骼触痛.21 SHPTSHPT实验室检查实验室检查血清总钙及游离钙通常降低或正常血清总钙及游离钙通常降低或正常血清磷水平升高血清磷水平升高甲状旁腺激素水平升高甲状旁腺激素水平升高( (正常值正常值10-65pg/ml10-65pg/ml）骨特异性碱性磷酸酶水平升高骨特异性碱性磷酸酶水平升高骨钙素（骨钙素（Osteocalcin )Osteocalcin )水平升高水平升高.22低转化性骨病低转化性
11、骨病.23低转化骨病低转化骨病- -骨软化骨软化.24v骨活检骨活检: : 特征性改变是非矿化的骨基质沉积特征性改变是非矿化的骨基质沉积, ,非矿化骨占据了骨小非矿化骨占据了骨小梁容积相当大的部分。骨矿化率和生成率降低，钙化骨梁容积相当大的部分。骨矿化率和生成率降低，钙化骨面积减少，常伴有铝沉积。面积减少，常伴有铝沉积。v9090的低转化骨病患者属于此型。的低转化骨病患者属于此型。v治疗原则：病因治疗。治疗原则：病因治疗。 磷不足磷不足- -增加磷摄入；铝过量增加磷摄入；铝过量- -去铁胺；维生素去铁胺；维生素D D缺乏缺乏低转化骨病低转化骨病- -骨软化骨软化.25混合性骨病混合性骨病v高转
12、运骨病和骨矿化障碍并存，为两者不同程度改变的混高转运骨病和骨矿化障碍并存，为两者不同程度改变的混合性骨病。合性骨病。v组织学表现：为纤维性骨炎和骨软化并存，既有大量纤维组织学表现：为纤维性骨炎和骨软化并存，既有大量纤维化组织的形成，又有因骨矿化障碍引起的类骨质面积的增化组织的形成，又有因骨矿化障碍引起的类骨质面积的增加。加。v多数透析病人（占多数透析病人（占4545-80-80）及非透析的终末期肾衰患者）及非透析的终末期肾衰患者的骨病变多属于此型。的骨病变多属于此型。 .26肾性骨病的治疗原则肾性骨病的治疗原则J 尽量维持血钙磷水平正常；尽量维持血钙磷水平正常；J 防止和纠正甲旁亢及甲状旁腺增
13、生；防止和纠正甲旁亢及甲状旁腺增生；J 预防和逆转骨外钙化；预防和逆转骨外钙化；J 减少铝在骨的沉积；减少铝在骨的沉积；J 促进儿童的生长发育；促进儿童的生长发育；J 纠正代谢性酸中毒纠正代谢性酸中毒。 .27THANK YOUSUCCESS.28CKD病人钙磷代谢的评估 所有慢性肾脏病和GFR60ml/min1.73m2的患者都应该定期测定血钙、血磷和全段甲状旁腺激素水平 CKD病人PTH和Ca、P水平测定频率 CKD分期 GFR范围 PTH的测定 Ca/P的测定 3 3059 每12个月 每12个月 4 1529 每3个月 每3个月 5 15或透析 每3个月 每1个月 NKF-K/DOQI
14、指南2003.29CKD病人钙磷代谢的评估分期 GFR(ml/min)PTH目标范围钙、磷维持水平CaP3期30-5935-70pg/ml(3.85-7.7pmol/L)8.4-9.6mg/dl(2.10-2.37mmol/L)2.7-4.6mg/dl(0.87-1.49mmol/L)4期15-2970-110pg/ml(7.7-12.1pmol/L)同同 上上5期15或透析150-300pg/ml(16.5-33pmol/L)8.4-10.2mg/dl(2.10-2.54mmol/L)3.5-5.5mg/dl(1.13-1.78mmol/L)CKD病人各期PTH和Ca、P水平目标范围CaP1
15、0.2mg/dl, 2.54mmol/L)10.2mg/dl, 2.54mmol/L)或血或血iPTH150pg/mliPTH10.2mg/dl10.2mg/dl（2.54mmol/L2.54mmol/L）应该减量或使用不含钙镁铝的磷结）应该减量或使用不含钙镁铝的磷结合剂（观点）合剂（观点） 含钙的磷结合剂的应用含钙的磷结合剂的应用.39 v盐酸盐酸Sevelamer (Renagel) Sevelamer (Renagel) 环氧乙烷氯甲烷基聚合物环氧乙烷氯甲烷基聚合物是一种非吸收性的阳离子聚合物，通过离子交换和氢是一种非吸收性的阳离子聚合物，通过离子交换和氢化结合磷酸根离子，在消化道中结合
16、食物中的磷化结合磷酸根离子，在消化道中结合食物中的磷用法：每日用法：每日3 3次，餐中服用，每次次，餐中服用，每次2-42-4片片临床研究已证明：有效降低血磷临床研究已证明：有效降低血磷, ,高钙血症发生低高钙血症发生低 Am J Kidney Dis 1999, 33:694-701Am J Kidney Dis 1999, 33:694-701不含钙镁铝的磷结合剂不含钙镁铝的磷结合剂.40v碳酸镧碳酸镧Lanthanum Carbonate (FosrenolLanthanum Carbonate (FosrenolTMTM) ) 多中心前瞻对照研究已证明：多中心前瞻对照研究已证明： 能够
17、有效控制血磷能够有效控制血磷 高钙血症发生率低于碳酸钙（高钙血症发生率低于碳酸钙（6% vs 49%6% vs 49%） Kidney Int 2003,(Suppl)85:73-78Kidney Int 2003,(Suppl)85:73-78不含钙镁铝的磷结合剂不含钙镁铝的磷结合剂.41控制继发性甲旁亢CKD35期病人应控制PTH在相应目标范围内 如果PTH高于目标范围，应测定血液25(OH)VitD水平 一 25(OH)VitD30ng/ml应给予补充VitD治疗 一 25(OH)VitD30ng/ml应给予活性VitD治疗 如果校正的血清总钙9.5mg/dl(2.37mmol/L)或血
18、磷4.6mg/dl(1.49mmol/L)时应停止VitD治疗，直到恢复到各期的目标范围后可重新开始治疗 如果血清PTH低于目标范围，应停止VitD治疗 对肾功能快速恶化的病人和依从性较差以及不能定期随访的病人不宜给予活性维生素D治疗 碳酸钙可有效控制高磷血症和轻到中度的继发性甲旁亢NKF-K/DOQI指南2003.42CKD病人骨病的治疗高转运和混合性骨病的治疗 CKD35期病人在限制磷摄入的基础上，如果不能维持各期PTH水平在其范围内时，须给予活性维生素D或其类似物(如alfacalcidol或doxercalciferol或paricalcit-ol)治疗，改善高PTH所致的骨矿化不良低
19、转运性骨病的治疗 骨软化症骨软化症 由铝中毒导致者，应避免使用含铝制剂，并保证透析液铝含量低于10ug/L；用去铁胺(DFO)治疗铝过量 由维生素D缺乏导致者，使用活性维生素D治疗，并维持血清磷在正常水平 动力缺失性骨病动力缺失性骨病 减量或停止使用钙剂以及维生素D，使血浆PTH水平上升到各期范围内较高的水平，维持血磷在正常水平NKF-K/DOQI指南2003.43活性维生素活性维生素D D是治疗是治疗SHPTSHPT的重要药物的重要药物 有利于高转运性、高有利于高转运性、高PTHPTH型骨病的治疗型骨病的治疗 有利于全身其它脏器损害的好转有利于全身其它脏器损害的好转 PTHPTH过度抑制，过
20、度抑制，ABDABD发生率（发生率（Adynamic bone disease)Adynamic bone disease) 血钙、磷过高，血钙、磷过高，CaXPCaXP过高，转移性钙化过高，转移性钙化.44v每日口服：每日口服： 适用于轻适用于轻- -中度继发性甲状旁腺功能亢进中度继发性甲状旁腺功能亢进 v口服冲击疗法：口服冲击疗法： 适用于中、重度继发性甲状旁腺功能亢进，适用于中、重度继发性甲状旁腺功能亢进，提高治疗的有效性，减少不良反应提高治疗的有效性，减少不良反应.45剂量调整方案剂量调整方案v如果血如果血iPTHiPTH水平降到目标值以下，停用活性维生素水平降到目标值以下，停用活性维
21、生素D D，直到，直到血血iPTHiPTH水平恢复到目标值以上时，重新开始活性维生素水平恢复到目标值以上时，重新开始活性维生素D D治治疗，并且剂量减半（观点）疗，并且剂量减半（观点）v如果校正的血钙如果校正的血钙9.5mg/dl9.5mg/dl（2.37mmol/L2.37mmol/L）停用活性维生素）停用活性维生素D D，直至校正的血钙直至校正的血钙 9.5mg/dl 9.5mg/dl（2.37mmol/L)2.37mmol/L)，重新开始活性维生，重新开始活性维生素素D D治疗，并且剂量减半（观点）治疗，并且剂量减半（观点）v如果血磷水平如果血磷水平 4.6mg/dl(1.49mmol/
22、L)4.6mg/dl(1.49mmol/L)时，停用活性维生素时，停用活性维生素D D，直至血磷水平直至血磷水平4.6mg/dl(1.49mmol/L)70pg/ml,470pg/ml,4期期110pg/ml110pg/ml，5 5期期300pg/ml 300pg/ml ） 治疗前纠正钙、磷水平异常，治疗前纠正钙、磷水平异常， 使使CaCa P 55 mg P1000pg/ml,3PTH 1000pg/ml,37ug7ug，每周，每周2 23 3次，口服次，口服PTH 1000pg/ml, 4PTH 1000pg/ml, 46ug6ug，每周，每周2 2次（次（8 812ug/w12ug/w）
23、.49IIIIII、剂量调整、剂量调整 若若iPTHiPTH降低至目标范围，可减少原剂量的降低至目标范围，可减少原剂量的 25-50%25-50%，或隔日服用。根据，或隔日服用。根据iPTHiPTH水平调整剂量，水平调整剂量，最终选择最小剂量维持最终选择最小剂量维持PTHPTH在目标范围在目标范围. . 若若iPTHiPTH水平没有明显下降，则增加原来剂量的水平没有明显下降，则增加原来剂量的25-25-50%50%。治疗。治疗4 48 8周后周后iPTHiPTH仍无下降，可继续加大剂仍无下降，可继续加大剂量；小剂量持续给药可改为大剂量间歇疗法量；小剂量持续给药可改为大剂量间歇疗法. .原则上应
24、以最小的原则上应以最小的VitD3VitD3剂量，维持血剂量，维持血PTHPTH、CaCa、P P 在合适的目标范围，并避免不良反应。在合适的目标范围，并避免不良反应。.50临床治疗建议 CKD5期透析患者建议使用生理钙透析液，钙离子浓度2.5mEq/L(1.25mmol/L)。合并有高磷、高PTH患者加用碳酸钙同餐嚼服 维持总二氧化碳22mmol/L 有严重的甲状旁腺功能亢进，血PTH持续800pg/ml(88pmol/L)并伴有高磷和/或高钙血症，积极常规治疗效果不佳时，推荐行甲状旁腺切除NKF-K/DOQI指南2003.51介入治疗指征介入治疗指征: :甲状旁腺注射酒精和甲状旁腺次全切除
25、术及甲状旁腺注射酒精和甲状旁腺次全切除术及甲状旁腺全切术加自体移植甲状旁腺全切术加自体移植 经治疗仍不能控制的有严重症状的纤维性骨经治疗仍不能控制的有严重症状的纤维性骨炎炎 顽固的高钙血症、转移性钙化顽固的高钙血症、转移性钙化 钙化防御钙化防御 严重瘙痒，有甲旁亢证据严重瘙痒，有甲旁亢证据.52v包括甲状旁腺次全切除术、全切术加自体移植包括甲状旁腺次全切除术、全切术加自体移植v适用于有生化、适用于有生化、X X线及组织学证据的严重继发性甲旁亢并能线及组织学证据的严重继发性甲旁亢并能排除铝相关骨病可能的患者。当内科治疗不能奏效时，通过排除铝相关骨病可能的患者。当内科治疗不能奏效时，通过手术切除甲状旁腺，消除手术切除甲状旁腺，消除PTHPTH过度产生对骨的作用。过度产生对骨的作用。v适应症：适应症： 严重的甲状旁腺功能亢进（严重的甲状旁腺功能亢进（iPTHiPTH持续持续 800800pg/mL)pg/mL)，并且有顽，并且有顽固的高钙血症和或高磷血症，对治疗抵抗者（观点）固的高钙血症和或高磷血症，对治疗抵抗者（观点）甲状旁腺手术治疗甲状旁腺手术治疗.53.54THANK YOUSUCCESS
