1、 局部麻醉药Local anesthetics1PPT课件局部麻醉药 Local Anesthetics2PPT课件定义：定义：特点：特点：要求：要求：一、概述一、概述3PPT课件二、作用机制神经细胞在静息时其细胞膜对k+有较大的通透性，造成膜外正内负的膜电位。当神经纤维传导冲动时，发生兴奋性变化，膜对离子的通透性也发生变化，此时Na+可由膜外进入膜内而造成膜的去极化，然后又复极化。由去极化过程到复极化过程即为动作电位的全过程。细胞某处兴奋产生动作电位后，可向神经纤维四周扩布，即称为神经冲动。局部麻醉药通过稳定神经细胞膜上Na+通道，降低神经细胞兴奋性，从而阻断神经冲动传导。 4PPT课件可卡
2、因1884年应用于临床毒性大（中枢）、成瘾性、水溶液不稳定NCH3COOCH3OCOC6H5H123C C3 3酰基改变酰基改变苯甲酰基作用最强苯甲酰基作用最强苯乙酰基作用减弱苯乙酰基作用减弱其他酰基无效其他酰基无效氮 上 甲 基 去 除氮 上 甲 基 去 除可以保留局麻活性可以保留局麻活性季胺化季胺化无效无效C C2 2甲氧羰基改变甲氧羰基改变以其他烷氧基取代，以其他烷氧基取代，作用减弱作用减弱甲氧羰基去除仍有效甲氧羰基去除仍有效保留可卡因母核三、局麻药的发展结构分析法：结构分析法：将可卡因分子中的各个部分加以适当简化将可卡因分子中的各个部分加以适当简化寻找具局麻作用的基本结构寻找具局麻作用
3、的基本结构爱康宁爱康宁甲醇甲醇苯甲酸苯甲酸5PPT课件对母核进行简化对母核进行简化HNOCOC6H5HCH3HCH3CH3 优卡因HNCH3CH3CH3CH3OCOC6H5COOCH3优卡因NOCOC6H5HCH3COOCH3将四氢将四氢吡咯环吡咯环打开打开可卡因具有局麻作用，毒性小，性质稳定具有局麻作用，毒性小，性质稳定6PPT课件 NOCOC6H5HCH3COOCH37PPT课件COOC2H5H2N 苯佐卡因COOCH3H2NHO 阿索方COOCH3HOH2N 新阿索方COOCH2CH2N（C2H5）2H2N 普鲁卡因（1890）现仍应用于临床，水溶性小，不能注射现仍应用于临床，水溶性小，
4、不能注射给药，局麻作用弱给药，局麻作用弱均有较强的局麻作用均有较强的局麻作用溶解性小，不能注射溶解性小，不能注射引导后来合成许多对氨基苯甲酸引导后来合成许多对氨基苯甲酸酯类局麻药酯类局麻药NOCOC6H5HCH3COOCH3（1904）爱康宁爱康宁= =氨代烷基侧链氨代烷基侧链8PPT课件四、结构类型9PPT课件盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因 procaine hydrochloride.HClH2NOON10PPT课件含有酯基酸、碱和体内酯酶均能促使其水解。在碱性溶液中比酸性溶液中更易水解。在体内的代谢过程也主要为水解生成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇。.HClH2NOON理化性质过敏过敏微弱麻醉作用
5、微弱麻醉作用11PPT课件理化性质含芳伯氨基，显含芳伯氨基，显芳香第一胺类反应芳香第一胺类反应 在稀盐酸中与亚硝酸钠生成重氮盐，加碱性-萘酚试液，生成猩红色偶氮颜料。芳伯氨基的氧化是其变色的原因。芳伯氨基的氧化是其变色的原因。 其氧化受pH和温度的影响。 酸性溶液中较稳定，碱性溶液中较易氧化。 温度高，氧化增多。 紫外光、空气中的氧、重金属离子均可加速其氧化变色。.HClH2NOONH2NOONNaNO2HClN+OONNCl-OHNaOHNOONNOH12PPT课件合成路线（掌握）13PPT课件对易水解、易氧化性加以改善，可增强并延长其局麻作用 苯环上取代基变化：空间障碍和电性因素的综合效应
6、 氨基上引入烷基，可增加局麻作用结构改造H2NCOOCH2CH2N(C2H5)2Cl氯普鲁卡因n-C4H9HNCOOCH2CH2N(CH3)2丁卡因（活性比普鲁卡因强10倍，二者为目前该类中应用最广泛的局麻药）14PPT课件 S代替O NH代替O 酯键变化：换以对水解作用较稳定的功能基，产生了酰胺类，氨基醚类，氨基酮类，氨基甲酸酯类，脒类等多种结构类型的局麻药H2NCOSCH2CH2N(C2H5)2硫卡因（活性比普鲁卡因强2倍）H2NCONHCH2CH2N(C2H5)2普鲁卡因胺（活性仅为普鲁卡因的1%，目前主要用于治疗心律不齐）15PPT课件2、酰胺类n用酰胺键来代替酯键，并将胺基和羰基的位
7、置互换，使氮用酰胺键来代替酯键，并将胺基和羰基的位置互换，使氮原子连接在芳环上原子连接在芳环上HNNOHClH2O 16PPT课件HNNOHClH2O17PPT课件 利多卡因的代谢途径 HNCH3OCH3NCH3CH3HNCH3OCH3NCH3HHNCH3OCH3NH2NH2CH3CH3NH2CH3OOHHONH2CH3CH3HON-去烷基化氧化水解HNCH3OCH3NCH3CH3HOHNCH3OCH3NCH3HHO结合物结合物结合物结合物利多卡因水解N-去烷基化氧化氧化氧化18PPT课件HNO3,H2SO4HNNO HCl H2OHNNOFe,HClHN(C2H5)2PhHHClCH3COC
8、H3ClCH2COClHAc,NaAcHNOClNH2NO2CH3CH3NHNC4H9O布布比比卡卡因因：长长效效麻麻醉醉药药19PPT课件3、氨基酮类羰基较酯基和酰胺键更稳定 因此麻醉作用更持久。ONOHClONO盐酸达克罗宁盐酸达克罗宁Dyclonine Hydrochloride法立卡因法立卡因 Falicaine 20PPT课件4、氨基醚类OOON普莫卡因普莫卡因 Pramocaine 奎尼卡因奎尼卡因Quinisocaine NON21PPT课件5、氨基甲酸酯类NNHOOOOHN地哌冬地哌冬Diperodon Diperodon 卡比佐卡因卡比佐卡因Carbizocaine Carb
9、izocaine NNHOOO22PPT课件6、脒类非那卡因非那卡因Phenacaine Phenacaine NONHO23PPT课件24局部麻醉药的结构与作用局麻药通常含有如下基本结构，包括三个部分：亲脂性芳香环；中间连接功能基；亲水性胺基。亲脂性芳环部分保证药物分子具有相当的脂溶性。亲水性胺基部分通常为叔胺结构（因其刺激性较轻），既保证药物分子具有一定水溶性以利转运，也提供了与Na+通道受点部位结合的结构基础。ArCOX(C)nN亲脂性的头部中间连接链亲水性的尾部24PPT课件25局麻药的解离与其作用 细胞外液细胞膜细胞内液非离子型游离碱穿透细胞膜进入细胞离子型共轭酸不能进入通道与受体结
10、合离子型共轭酸与受体结合阻断钠离子通道RN(R)2 + H+RN+H(R)2RN(R)2 + H+RN+H(R)2RN+H(R)225PPT课件五、局部麻醉药的构效关系 此部分决定药物稳定性，影响局麻药作用时间次序如下：亲水部分中间部分亲脂部分目前常用的局麻药亲水部分为仲胺、叔胺或吡咯烷、哌啶、吗啉等，以叔胺最为常见。pKa一般在7.57.9，生理条件下为离子型邻对位给电子基取代有利于两性离子(*1)形成，活性增加；有吸电子基取代时活性下降在苯环与羰基之间插入如 -CH2-，-O-等基团，破坏两性离子的形成， 活性下降。若插入可共轭基团，如-CH=CH-等则活性保持。酰胺类也可形成两性离子型(
11、*2)可为芳烃、芳杂环，这一部分修饰对理化性质变化大，影响作用强度为：通常以23个碳原子为最好R1YZNR2R3( )nCOO COS CONH 作用强度次序如下：COS COO COCH2 CONH 烷基以34个碳原子时活性最强，也可以是脂环胺26PPT课件1普鲁卡因是由_的结构改造和简化而合成的。2. 盐酸普鲁卡因不稳定是由于结构中的_易发生水解，而结构中还具有的_容易氧化变色。思考题：为什么利多卡因比普鲁卡因稳定？盐酸普鲁卡因配成注射液时需注意哪些问题？27PPT课件学习要求掌握局部麻醉药的结构类型。掌握药物：盐酸普鲁卡因 盐酸利多卡因熟悉药物：盐酸丁卡因 盐酸布比卡因 盐酸达克罗宁熟悉可卡因到普鲁卡因的研究思路及过程熟悉局麻药的作用机制、构效关系28PPT课件局麻药与受体结合作用及芳环取代基的影响 C OOCH2CH2NHCH2CH3CH2CH3R范德华力永久偶极-偶极吸引电性吸引范德华力范德华力受体表面ROC OO.给电子取代基使羰基极化加强吸电子取代基使羰基极化减弱O2NC OO29PPT课件
