1、胱抑素C一、胱抑素一、胱抑素C的生物学特性的生物学特性胱抑素胱抑素C C，也称半胱氨酸蛋白酶抑制剂，也称半胱氨酸蛋白酶抑制剂C C，是一种由，是一种由120120个氨基酸组成，分子量为个氨基酸组成，分子量为13 kD13 kD的低分子量、碱的低分子量、碱性非糖化蛋白质；性非糖化蛋白质；编码编码Cys CCys C的基因属于管家基因，能在所有的有核细的基因属于管家基因，能在所有的有核细胞内以恒定速度持续转录与表达，无组织胞内以恒定速度持续转录与表达，无组织特异性特异性（包括肾、肝、胰、肠、胃、肺及胎盘等）；（包括肾、肝、胰、肠、胃、肺及胎盘等）；Cys CCys C存在于各种体液之中，尤以脑脊液
2、和精浆中含存在于各种体液之中，尤以脑脊液和精浆中含量为高，尿液中最低，不量为高，尿液中最低，不受年龄、性别、体重、炎受年龄、性别、体重、炎症等因素症等因素影响影响;分子量小（分子量小（13 kD)13 kD)，生理条件下带正电荷，能自由的，生理条件下带正电荷，能自由的从肾小球滤过，完全被肾小管上皮细胞重新吸收并从肾小球滤过，完全被肾小管上皮细胞重新吸收并于细胞内降解，不重新回到血液中；同时肾小管上于细胞内降解，不重新回到血液中；同时肾小管上皮细胞也不分泌皮细胞也不分泌CysCys C C至管腔内，使肾脏成为清除循至管腔内，使肾脏成为清除循环中环中Cys CCys C的唯一场所的唯一场所; ;自
3、从自从19851985年以来，年以来，Cys CCys C已被视为检测肾功能的良好已被视为检测肾功能的良好标志物，由于其不受许多生理病理因素的影响，同标志物，由于其不受许多生理病理因素的影响，同肾小球滤过率（肾小球滤过率（GFRGFR）的其它标志物相比具有众多）的其它标志物相比具有众多优越性优越性; ;Cys CCys C被被FDAFDA列为全新的肾脏检测指标。列为全新的肾脏检测指标。二、肾功能评价和肾功能标志物二、肾功能评价和肾功能标志物临床评价肾脏疾病进展和严重程度，一般以肾功能临床评价肾脏疾病进展和严重程度，一般以肾功能为参考，肾功能一般以肾小球滤过率（为参考，肾功能一般以肾小球滤过率（
4、GFRGFR）反映；）反映；GFRGFR：在一定时间内通过肾小球的血浆量，定义为在：在一定时间内通过肾小球的血浆量，定义为在单位时间内肾脏将若干容积血浆内的物质从体内清单位时间内肾脏将若干容积血浆内的物质从体内清除，其单位一般为除，其单位一般为mL/minmL/min，成人约为，成人约为125 mL/min;125 mL/min;GFRGFR不能直接测定，必须借助某物质的肾清除率来反不能直接测定，必须借助某物质的肾清除率来反映。映。根据根据GFRGFR标志物的来源，分外源性和内源性。标志物的来源，分外源性和内源性。 外源性标志物外源性标志物：菊粉、碘海醇、：菊粉、碘海醇、铬铬- -乙二胺四乙酸
5、乙二胺四乙酸（ 51 51Cr -EDTA Cr -EDTA ）等。）等。 内源性标志物内源性标志物：血清肌酐（：血清肌酐（ScrScr）、内生肌酐清除率）、内生肌酐清除率（CcrCcr）、尿素、）、尿素、 2- 2-微球蛋白、尿微量白蛋白以及微球蛋白、尿微量白蛋白以及CysCCysC。三、肾小球滤过率检测现状三、肾小球滤过率检测现状菊粉清除率菊粉清除率：可准确反应肾小球的滤过率。：可准确反应肾小球的滤过率。 不足不足：为外源性物质，测定方法复杂，需要：为外源性物质，测定方法复杂，需要静静 脉持脉持续输续输注，还受血糖影响，故临床不作为常规检查注，还受血糖影响，故临床不作为常规检查项目。项目。
6、同位素标记同位素标记：同位素标记的物质清除率是目前临床上：同位素标记的物质清除率是目前临床上测定测定GFRGFR可靠的方法。可靠的方法。 不足不足：价格昂贵，需要特殊仪器设备：价格昂贵，需要特殊仪器设备( (射线荧光光谱射线荧光光谱 仪仪) )，涉及放射暴露问题，从而限制了其在临床广泛应用。，涉及放射暴露问题，从而限制了其在临床广泛应用。内源性标志物是评价肾小球滤过功能实验中最常用的内源性标志物是评价肾小球滤过功能实验中最常用的指标。指标。理想内源性标志物应具有：理想内源性标志物应具有：稳定的生成率稳定的生成率稳定的血浓度，不受其他病理变化的影响，不与蛋稳定的血浓度，不受其他病理变化的影响，不
7、与蛋白结合白结合肾小球自由滤过肾小球自由滤过肾小管不分泌、不重吸收肾小管不分泌、不重吸收无肾外清除无肾外清除常用评价肾小球滤过率的内源性标志物：常用评价肾小球滤过率的内源性标志物：血清肌酐血清肌酐(Scr)(Scr)、尿素氮尿素氮(Urea)(Urea)、内生肌酐清除率内生肌酐清除率(Ccr)(Ccr)等。等。影响因素：影响因素： 肾外肾外因素：如年龄、性别、身高、肌肉量、膳食因素：如年龄、性别、身高、肌肉量、膳食机构、机体疾病状况、药物等；机构、机体疾病状况、药物等； 肾内因素：肾小管对肌酐的分泌等影响；肾内因素：肾小管对肌酐的分泌等影响； 使这些指标不能满足理想内源性标志物的要求。使这些指
8、标不能满足理想内源性标志物的要求。尿素氮尿素氮：首先被作为肾功能评价的指标；：首先被作为肾功能评价的指标； 不足不足：肾小球滤过率减少到正常值的肾小球滤过率减少到正常值的40%40%以前，尿素氮浓以前，尿素氮浓度升高缓慢；度升高缓慢；其血清其血清浓度受饮食、水钠储溜、消化道出血、发热、浓度受饮食、水钠储溜、消化道出血、发热、感染、大面积烧伤、创伤、营养不良、高分解状态感染、大面积烧伤、创伤、营养不良、高分解状态等众多疾病的影响；等众多疾病的影响；肾小管对尿素氮有明显的被动重吸收。肾小管对尿素氮有明显的被动重吸收。血清肌酐血清肌酐（ScrScr）：作为肾功能主要评价指标已有：作为肾功能主要评价指
9、标已有4040余年，检测简便和费用低廉，基本符合内源性余年，检测简便和费用低廉，基本符合内源性GFRGFR标志物的要求标志物的要求; ; 不足不足: :当当GFRGFR下降近一半时，下降近一半时， Scr Scr才有明显的变化才有明显的变化; ;其其血清含量受年龄、性别、饮食、体重、肌肉量等血清含量受年龄、性别、饮食、体重、肌肉量等因素的影响因素的影响; ; 目前国内外仍用目前国内外仍用ScrScr作为临床常规评估肾小球滤过功作为临床常规评估肾小球滤过功能受损的指标。能受损的指标。四、血清胱抑素四、血清胱抑素C的优越性的优越性Cys CCys C是迄今基本满足理想内源性是迄今基本满足理想内源性
10、GFRGFR标志物要求的标志物要求的内源性物质，是新近发展起来的评估肾功能的一种内源性物质，是新近发展起来的评估肾功能的一种敏感性好、特异性高的指标敏感性好、特异性高的指标; ;编码编码Cys CCys C的基因属于管家基因，能在所有的有核细的基因属于管家基因，能在所有的有核细胞内以恒定速度持续转录与表达，无组织特异性胞内以恒定速度持续转录与表达，无组织特异性（包括肾、肝、胰、肠、胃、肺及胎盘等（包括肾、肝、胰、肠、胃、肺及胎盘等）; ;分子量小（分子量小（13 kD)13 kD)，生理条件下带正电荷，能自由的，生理条件下带正电荷，能自由的从肾小球滤过，完全被肾小管上皮细胞重新收并于从肾小球滤
11、过，完全被肾小管上皮细胞重新收并于细胞内降解，不重新回到血液中细胞内降解，不重新回到血液中; ;肾脏成为清除循环中肾脏成为清除循环中CysCCysC的唯一的唯一场所场所，同时同时肾小管肾小管上皮细胞也不分泌上皮细胞也不分泌CysCCysC至管腔内至管腔内，因而血清，因而血清Cys CCys C浓浓度主要由度主要由GFRGFR决定，并且不受性别、炎症反应、肿瘤、决定，并且不受性别、炎症反应、肿瘤、肌肉活动、饮食摄入等因素的影响；肌肉活动、饮食摄入等因素的影响；Cys CCys C灵敏度高，与灵敏度高，与GFRGFR相关性好。许多临床观察证相关性好。许多临床观察证实，当肾功能轻度受损，实，当肾功能
12、轻度受损，ScrScr变化不明显时，变化不明显时，血清血清Cys Cys C C已增高。已增高。五、五、Cys C的检测方法学的检测方法学Cys CCys C的测定原理主要基于免疫反应。最先开始的采的测定原理主要基于免疫反应。最先开始的采用用单向免疫扩散法单向免疫扩散法及及酶免疫测定法酶免疫测定法，但这两种方法操，但这两种方法操作复杂、定量不准。此后不断有较简单和更灵敏的作复杂、定量不准。此后不断有较简单和更灵敏的放放射射、荧光方法荧光方法及各种及各种酶免疫法酶免疫法出现，但以上各种方法出现，但以上各种方法均属于非均相检测方法，定量重复性和稳定性不好，均属于非均相检测方法，定量重复性和稳定性不
13、好，难以用自动化仪器检测。难以用自动化仪器检测。19941994年年Kyhse AndersenKyhse Andersen等报道了一种等报道了一种颗粒增强透射免颗粒增强透射免疫比浊法疫比浊法，采用，采用Cys CCys C特异抗体包被乳胶粒子做自动特异抗体包被乳胶粒子做自动均相免疫分析，操作简单，检测速度快，使均相免疫分析，操作简单，检测速度快，使Cys CCys C检检测可在生化分析仪上进行，为临床开展测可在生化分析仪上进行，为临床开展Cys CCys C检测提检测提供了极大的方便。供了极大的方便。 六、六、胱抑素胱抑素C的临床的临床意义意义1. 对对肾脏疾病的肾功能评价肾脏疾病的肾功能评
14、价Cys CCys C的生物学特性使它成为基本满足理想内源性的生物学特性使它成为基本满足理想内源性GFRGFR标志物要求的内源性物质，大量研究证实标志物要求的内源性物质，大量研究证实Cys CCys C是优于是优于ScrScr的内源性标记的内源性标记物物; ;Cys CCys C和和ScrScr反映反映GFRGFR的比较的比较 2. 在肾移植中的应用在肾移植中的应用GFR GFR 可作为观察可作为观察急急 、慢性排斥反应及免疫抑制、慢性排斥反应及免疫抑制 剂的剂的肾毒性指标之一肾毒性指标之一 ; ;在对在对3030例肾移植患者研究例肾移植患者研究 发现，发生急性排斥反发现，发生急性排斥反应的患
15、者应的患者CysC CysC 与与 Scr Scr 基本同步升高基本同步升高 ，但，但 CysCCysC升高升高的幅度要的幅度要比比 ScrScr大大 。因此，靠。因此，靠缓慢升高的缓慢升高的 Scr Scr 来来检检测测 GFR GFR ，不能及时，不能及时、准确反映移植肾准确反映移植肾功能功能 ，而，而 CysC CysC 可作为监测肾移植功能的良好指标可作为监测肾移植功能的良好指标 。3. 在糖尿病中的应用在糖尿病中的应用目前目前 DN DN 已已成为成为全球范围内最常见的慢性肾功能不全的全球范围内最常见的慢性肾功能不全的 原因之一原因之一 。尿微量尿微量白蛋白是目前在临床上应用最广的监
16、白蛋白是目前在临床上应用最广的监测测DNDN肾脏功能改变的指标，但昼夜肾脏功能改变的指标，但昼夜排泄排泄 量不同量不同 ，运动，运动 、尿路感染尿路感染 、高血、高血 压压 、心功能不全及急性心功能不全及急性发热均能影响其发热均能影响其结果。结果。 Mojiminyi Mojiminyi 等认为等认为 ，血，血 CysC CysC 是检查糖尿病肾病一是检查糖尿病肾病一个个 比比 较较敏感和实用的指标敏感和实用的指标 ，灵敏度为，灵敏度为 40 % 40 % ，特，特 异异性为性为 100 % 100 % 。通过定期检查糖尿病患者血清通过定期检查糖尿病患者血清Cys CCys C，可以及时发现，
17、可以及时发现GFRGFR改变。改变。4. 在高血压病中的应用在高血压病中的应用高血压是我国最常见的心血管疾病，而肾脏是高血压高血压是我国最常见的心血管疾病，而肾脏是高血压损害的主要靶器官之一损害的主要靶器官之一；据临床观察据临床观察研究发现研究发现 ：高血压致肾损害分为三：高血压致肾损害分为三个个阶段阶段 ; ;其中第一阶段肾小球其中第一阶段肾小球基本正常基本正常 ，肾，肾内内 压增加压增加 ；第二；第二阶阶 段段肾小管高压肾小管高压性损性损 伤伤，随随 后出后出 现肾现肾 小球小球 早期早期 损伤损伤 , ,血血 CysC CysC 升高升高 ；第三；第三阶段肾小球硬化阶段肾小球硬化 ，肾小
18、管，肾小管萎萎 缩缩CysCCysC升高升高 ；所以，临床定期所以，临床定期 监测高血压病患者的血清监测高血压病患者的血清CysC CysC 水平对水平对高血压病高血压病所导致的早期肾功能损伤所导致的早期肾功能损伤的的观察与早期观察与早期预防预防 、诊断和治疗具有很重要的临床诊断和治疗具有很重要的临床意义。意义。5. 在儿科中的应用在儿科中的应用儿童儿童体内体内ScrScr的浓度是随着年龄的浓度是随着年龄的增长逐步上升的增长逐步上升 的，的，直到成年才达到稳定。直到成年才达到稳定。近年来近年来有有学者在学者在测定测定 258 258 位位 没有肾脏疾病没有肾脏疾病的正常儿的正常儿童血童血 Cy
19、sC CysC 时发现时发现 ：出生后：出生后 1 13 3 天内血天内血 CysC CysC 的的浓浓度度非常非常高，可高，可 达达 1.641.642. 2. 59 mg59 mg/ L / L ；在；在生后生后 4 4 个月个月内内迅速下降迅速下降 ，1 1 岁左右其浓度逐渐稳定岁左右其浓度逐渐稳定 ，大约，大约是是 0. 0. 7 71. 1. 38 mg38 mg/ L/ L。在在 69 69 例例 1 116 16 岁岁的儿的儿 童中，以童中，以 5151Cr -EDTA Cr -EDTA 作为评作为评定定 GFR GFR 的金标准的金标准 ，Cys CCys C与与GFR GFR 的相关性的相关性( ( r=0r=0. 83) . 83) 明显明显好于好于ScrScr与与 GFR GFR 的相关性的相关性( ( r=0r=0. 67) . 67) 。
