1、抗凝药华法林华法林-作用机理 阻断阻断VKVK作用而具抗凝和抗血小板聚集作作用而具抗凝和抗血小板聚集作用用 本品体外无效，体内需待已合成的凝血本品体外无效，体内需待已合成的凝血因子耗竭后才能发挥作用，故用药早期因子耗竭后才能发挥作用，故用药早期与肝素并用与肝素并用 房颤房颤 治疗和治疗和预防深静脉血栓预防深静脉血栓 预防心脏瓣膜置换术后栓塞预防心脏瓣膜置换术后栓塞 心梗心梗 预防肺栓塞预防肺栓塞FDA批准的治疗用途药动学-吸收 口服后吸收迅速，口服后吸收迅速，Tmax 0.3Tmax 0.34h4h，727296 h96 h抗凝作用起效最大抗凝作用起效最大，抗血栓形成则，抗血栓形成则需需6 6
2、d d起效起效 单剂量给药作用时间单剂量给药作用时间1.21.25 5d d，多剂量给多剂量给药作用时间药作用时间1.41.45 5d d 停药后抗凝作用仍持续停药后抗凝作用仍持续4 45 5d d药动学 蛋白结合率为蛋白结合率为99%99% VdVd 0.11 0.110.2 L/kg0.2 L/kg 原形药物消除原形药物消除T1/2 20T1/2 2060h60h 经肝代谢，肝细胞微粒体酶使之羟基化经肝代谢，肝细胞微粒体酶使之羟基化成为无活性的化合物，进入胆汁，重吸成为无活性的化合物，进入胆汁，重吸收，经肾由尿排出收，经肾由尿排出 可通过胎盘，经乳汁分泌，但为非活性可通过胎盘，经乳汁分泌，
3、但为非活性形式形式用法和剂量 窄治疗窗药，须根据病人对药物反应即窄治疗窗药，须根据病人对药物反应即INRINR来个来个体化给药体化给药 不主张给负荷剂量不主张给负荷剂量, ,因过度抑制凝血因子因过度抑制凝血因子VIIVII和和蛋白蛋白C C，临床研究证实效果不更好且不安全临床研究证实效果不更好且不安全 建议开始治疗时给一诱导剂量，建议开始治疗时给一诱导剂量，2 25 5mg/dmg/d，然然后据病人后据病人PT/INRPT/INR调整，一般调整，一般INRINR在对照值的在对照值的1.21.22 2倍倍 ( (多在多在2 23)3) INRINR值不受实验室检测试剂的影响，较值不受实验室检测试
4、剂的影响，较PTPT值更可值更可靠靠Broekmans AW et al: Protein C and the development of skin necrosis during anticoagulant therapy (letter). Thromb Haemostasis 1983; 49:251特殊病人剂量1 肾功能不全者不需调整剂量肾功能不全者不需调整剂量 活动期肝病可能会增强华法林的反应活动期肝病可能会增强华法林的反应 急性病毒性肝炎发病期及康复后，华法急性病毒性肝炎发病期及康复后，华法林的半衰期、清除率和游离药物分数未林的半衰期、清除率和游离药物分数未见统计学差异见统计学差
5、异 腹透病人不需增加剂量腹透病人不需增加剂量 甲亢可提高对华法林的反应，甲低则降甲亢可提高对华法林的反应，甲低则降低反应。低反应。Demirkan K, Stephens MA, Newman KP et al: Response to warfarin and other oral anticoagulants:effects of disease states. South Med J 2000; 93(5):448-454 老年病人老年病人不建议作特殊剂量调整，但要不建议作特殊剂量调整，但要特别注意可能出现的副作用如出血反应。特别注意可能出现的副作用如出血反应。近年研究表明近年研究表明抗
6、凝效果和并发症的发生抗凝效果和并发症的发生率与年龄无关率与年龄无关，但药厂仍提示应特别注，但药厂仍提示应特别注意老年病人的用药意老年病人的用药, ,以一较低剂量以一较低剂量来产生来产生所需的抗凝效果，所需的抗凝效果， 儿科剂量根据年龄、体重和体表面积儿科剂量根据年龄、体重和体表面积通过通过PTPT值来调整剂量值来调整剂量特殊病人剂量2其它疾病状态的剂量 充血性心衰充血性心衰恶化并伴肝充血或水肿者恶化并伴肝充血或水肿者对抗凝剂反应可能对抗凝剂反应可能，用药要小心，用药要小心(Demirkan et al, 2000) 营养不良营养不良影响细胞增殖，胃液分泌和吸收的表面积影响细胞增殖，胃液分泌和吸
7、收的表面积改变使药物体内处置改变改变使药物体内处置改变影响药物的吸收，影响药物的吸收，达峰时间延迟等达峰时间延迟等白蛋白肝脏合成减少，血清蛋白水平有差白蛋白肝脏合成减少，血清蛋白水平有差异，改变蛋白结合率异，改变蛋白结合率低蛋白血症影响华法林的结合，进而影响低蛋白血症影响华法林的结合，进而影响体内分布体内分布华法林与妊娠用药 FDAFDA认为华法林属妊娠用药认为华法林属妊娠用药 X X 和和 D D 澳大利亚药物评价委员会认为属澳大利亚药物评价委员会认为属D D类类 泌尿生殖系统和胃肠道泌尿生殖系统和胃肠道损伤、肝病、脑血管意损伤、肝病、脑血管意外、手术、创伤、恶性外、手术、创伤、恶性高血压、
8、视网膜病高血压、视网膜病 食道静脉曲张食道静脉曲张 先兆流产、子痫、子痫先兆流产、子痫、子痫前期、孕早期前期、孕早期 近期脑、眼或脊髓手术、近期脑、眼或脊髓手术、创伤创伤 动脉瘤动脉瘤 脊柱穿刺脊柱穿刺、近期腰麻近期腰麻 感染性心内膜炎或急感染性心内膜炎或急性心包炎、心包渗出性心包炎、心包渗出 先天性凝血因子缺乏先天性凝血因子缺乏（血友病）或获得性（血友病）或获得性凝血因子缺乏（肝病、凝血因子缺乏（肝病、阻塞性黄疸）阻塞性黄疸） 血小板减少、恶液质血小板减少、恶液质 缺乏化验条件或无人缺乏化验条件或无人监管的老人、精神病、监管的老人、精神病、酗酒者或不合作的病酗酒者或不合作的病人人禁忌证慎用于
9、 与抗血小板药、非甾体抗炎药、溶栓药合与抗血小板药、非甾体抗炎药、溶栓药合用时用时 孕期和产褥期孕期和产褥期 手术或拔牙时手术或拔牙时 充血性心衰、中重度高血压、内置导管、充血性心衰、中重度高血压、内置导管、严重严重DMDM 严重过敏反应、已知或怀疑严重过敏反应、已知或怀疑C C蛋白缺乏蛋白缺乏 甲亢或甲状腺机能减退者可能改变对华法甲亢或甲状腺机能减退者可能改变对华法林效应林效应 合并某些中药时合并某些中药时副作用 主要是出血，最常见鼻忸、牙龈出血、主要是出血，最常见鼻忸、牙龈出血、咯血、皮肤瘀斑、青肿碰伤、血尿、经咯血、皮肤瘀斑、青肿碰伤、血尿、经血过多、便血、伤口及溃疡处出血不易血过多、便
10、血、伤口及溃疡处出血不易停等，严重头痛停等，严重头痛 另报告有肾上腺抑制、肾小管坏死、紫另报告有肾上腺抑制、肾小管坏死、紫趾综合征、黄疸、组织坏死、脉管炎、趾综合征、黄疸、组织坏死、脉管炎、荨麻疹、皮炎、发热、胆固醇性微血栓荨麻疹、皮炎、发热、胆固醇性微血栓和过敏反应等和过敏反应等 胃口不好、轻度胃痉挛、反胃、脱发胃口不好、轻度胃痉挛、反胃、脱发出血与抗凝 据报告，出血的可能性为据报告，出血的可能性为2%2%4848% % 在抗凝治疗过程中如出现出血并发症，在抗凝治疗过程中如出现出血并发症，应从应从机体原因机体原因（年龄、给药剂量、中风（年龄、给药剂量、中风史、胃肠道出血史等）和史、胃肠道出血
11、史等）和药物相互作用药物相互作用两方面来考虑两方面来考虑警告重要的是要监测用药情况，重要的是要监测用药情况，特别是在剂量改变时、或特别是在剂量改变时、或增增加加、停止停止或或改变改变自己的任何自己的任何用药时用药时一定要告诉医生一定要告诉医生，包，包括括处方药、非处方药和天然处方药、非处方药和天然药药与我院与我院现用药现用药可能存在可能存在药物药物相互作用的药物药物相互作用的华法林与降糖药 阿卡波糖阿卡波糖少量文献表明，可能因增加少量文献表明，可能因增加华法林的吸收而华法林的吸收而增强其抗凝增强其抗凝作用，但尚作用，但尚需进一步验证需进一步验证 格列本脲格列本脲有有相加相加作用，机理不详作用，
12、机理不详 格列吡嗪格列吡嗪合用可导致本品潜在的合用可导致本品潜在的低血低血糖糖作用，有增加低血糖的危险作用，有增加低血糖的危险 氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、伏格列波糖、氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、伏格列波糖、吡格列酮未见相互作用报道吡格列酮未见相互作用报道华法林与解热镇痛药NSAIDs 可抑制血小板凝集，并对胃有损伤可抑制血小板凝集，并对胃有损伤 对乙酰氨基酚抑制华代谢或干扰凝血因子形成，对乙酰氨基酚抑制华代谢或干扰凝血因子形成，出血出血 与吲哚美辛、萘普生、舒林酸、双氯芬酸合用，与吲哚美辛、萘普生、舒林酸、双氯芬酸合用，出血出血 萘丁美酮、水杨酸钠、镁高蛋白亲和力，可能萘丁美酮、水杨酸钠、镁高蛋白亲和力
13、，可能置换华置换华 吡罗昔康、美洛昔康、尼美舒利虽未见相互作用吡罗昔康、美洛昔康、尼美舒利虽未见相互作用报道但需小心报道但需小心 塞来昔布为塞来昔布为COX2COX2抑制剂，健康受试者未见明显影抑制剂，健康受试者未见明显影响，但上市后报告响，但上市后报告PTPT及及出血出血，特别是老人，特别是老人(Linder等,2000)，因因竞争竞争P450 2C9P450 2C9酶酶华法林与抗抑郁药 三环类阿米替林、氯米帕明、多塞平因三环类阿米替林、氯米帕明、多塞平因降低华降低华法林代谢，增加华法林吸收法林代谢，增加华法林吸收，可能延长口服抗，可能延长口服抗凝剂的半衰期，增加凝剂的半衰期，增加BABA，
14、故有使抗凝控制失调故有使抗凝控制失调的可能，机理不详的可能，机理不详 舍曲林舍曲林有有PTPT延长的报告但临床显著性尚不知，延长的报告但临床显著性尚不知，机理不详机理不详 氟西汀因抑制细胞色素氟西汀因抑制细胞色素P450P450酶而抑制华法林的酶而抑制华法林的代谢，故有增加出血的危险代谢，故有增加出血的危险 曲唑酮未见相互作用报告曲唑酮未见相互作用报告华法林与头孢菌素 合用头孢替坦、头孢孟多、头孢哌酮、头孢哌酮合用头孢替坦、头孢孟多、头孢哌酮、头孢哌酮舒巴坦、头孢唑啉或拉氧头孢舒巴坦、头孢唑啉或拉氧头孢有有增加出血增加出血的危的危险险 与抑制血小板功能、减少凝血因子合成，与抑制血小板功能、减少
15、凝血因子合成，使凝血使凝血酶原过少，出血时间延长酶原过少，出血时间延长 AngaranAngaran研究在瓣膜置换或修复术预防用药时研究在瓣膜置换或修复术预防用药时, ,治疗治疗的的d1d1d3,d3,头孢孟多头孢孟多PTPT值明显延长值明显延长约约64%,64%,头孢唑啉头孢唑啉51%,51%,万古万古45%45% 头孢布烯竞争结合白蛋白头孢布烯竞争结合白蛋白, ,理论上增加抗凝理论上增加抗凝, , 临临床未见床未见 特比萘酚（抗感染药）转变华法林的作用，机制特比萘酚（抗感染药）转变华法林的作用，机制不详。如老年人出现胃肠道出血，而另一病人则不详。如老年人出现胃肠道出血，而另一病人则需提高华
16、法林浓度需提高华法林浓度华法林与大环内酯类抗生素 阿奇霉素、克拉霉素、红霉素因抑阿奇霉素、克拉霉素、红霉素因抑制肝酶代谢，制肝酶代谢，增加抗凝增加抗凝效果效果 罗红霉素罗红霉素 尽管尽管对对P450P450酶的抑制作用酶的抑制作用比红霉素要轻微，但对重病人、老比红霉素要轻微，但对重病人、老年人或缺乏抵抗力（或免疫力损伤年人或缺乏抵抗力（或免疫力损伤）的病人，因对华法林的代谢有抑制的病人，因对华法林的代谢有抑制作用，增加出血的危险作用，增加出血的危险华法林与喹诺酮类抗菌药物 FDA1987FDA198719971997经经ADRADR自愿报告系统收集的情况表明，自愿报告系统收集的情况表明，喹诺酮
17、类增强口服抗凝药效果，延长喹诺酮类增强口服抗凝药效果，延长PT/INRPT/INR，增加增加出血出血危险。病人年龄和用药品种数的中位数为危险。病人年龄和用药品种数的中位数为7272岁、岁、6.56.5种，可见出血与老年病人、多药治疗相关种，可见出血与老年病人、多药治疗相关 环丙沙星、环丙沙星、左氧氟沙星左氧氟沙星延长延长PT/INRPT/INR，特别是老年病特别是老年病人要小心人要小心 氧氟沙星氧氟沙星 凝血酶原凝血酶原，PTPT高达高达77.777.7s s，出现血尿出现血尿 诺氟沙星未见相互作用，但有诺氟沙星未见相互作用，但有1 1例致死性出血例致死性出血( (INR21.6INR21.6
18、36.4)36.4) 莫西沙星在临床尚未见显著性，但健康受试者也增莫西沙星在临床尚未见显著性，但健康受试者也增强出血强出血 曲伐沙星在健康志愿者无明显差异，但病例报告有曲伐沙星在健康志愿者无明显差异，但病例报告有增强出血增强出血华法林与磺胺类抗菌药 磺胺甲恶唑、磺胺异恶唑抑制华磺胺甲恶唑、磺胺异恶唑抑制华法林代谢、竞争血浆蛋白结合，法林代谢、竞争血浆蛋白结合，增增强华法林作用强华法林作用 红霉素红霉素/ /磺胺异恶唑磺胺异恶唑 降低华法林代降低华法林代谢，并置换血浆蛋白结合的华法林，谢，并置换血浆蛋白结合的华法林，导致出血导致出血 柳氮磺吡啶柳氮磺吡啶与华法林合用造成华法与华法林合用造成华法林
19、耐受，林耐受，INRINR降低，降低，降低抗凝降低抗凝效果，效果，机理不详机理不详华法林与抗真菌药 酮康唑、氟康唑、伊曲康唑可抑酮康唑、氟康唑、伊曲康唑可抑制华法林的代谢，制华法林的代谢，提高抗凝提高抗凝效果效果 咪康唑因降低华法林在体内的咪康唑因降低华法林在体内的清除，提高游离华法林的血浆浓清除，提高游离华法林的血浆浓度，增加出血的危险度，增加出血的危险 灰黄霉素降低抗凝效果，机理灰黄霉素降低抗凝效果，机理不详不详华法林与抗结核药异烟肼有报告延长异烟肼有报告延长PTPT，牙龈出血，机理不详牙龈出血，机理不详利福平为酶诱导剂，降利福平为酶诱导剂，降低华法林的抗凝效果低华法林的抗凝效果华法林与抗
20、心律失常药 胺碘酮因降低华法林代谢而有胺碘酮因降低华法林代谢而有出血出血的的危险。合并用药时，停胺碘酮危险。合并用药时，停胺碘酮1 13 3m m后都后都可能降低华代谢可能降低华代谢 奎尼丁减少凝血因子合成，凝血酶原奎尼丁减少凝血因子合成，凝血酶原活动度活动度，出血增加，出血增加 普罗帕酮（心律平）因降低华法林的普罗帕酮（心律平）因降低华法林的清除，可提高华法林的血浓度，增加出清除，可提高华法林的血浓度，增加出血的危险血的危险 莫雷西嗪一例报告引起出血和血肿，莫雷西嗪一例报告引起出血和血肿，机理未知机理未知钙通道阻滞剂（地平类） 虽未虽未证实地平类证实地平类与增加与增加GIGI出血相关，出血相
21、关，但再与但再与NSAIDsNSAIDs或抗凝药合用时可相加。对已或抗凝药合用时可相加。对已有有GIGI出血病人要监测出血病人要监测 循证医学研究对高血压老年人循证医学研究对高血压老年人用用-B-B、钙通道阻滞钙通道阻滞剂和剂和ACEIACEI时，时，GIGI出血率为出血率为16.9/1000/16.9/1000/年，特别是维年，特别是维拉帕米和地尔硫卓拉帕米和地尔硫卓，可能与其抗血小板作用有关可能与其抗血小板作用有关，但注意但注意同类药中各不同药品的抗血小板量是不同的同类药中各不同药品的抗血小板量是不同的 普萘洛尔普萘洛尔( (-B)-B)使华血清水平使华血清水平AUC,AUC,出血出血。索
22、索他洛尔无影响他洛尔无影响 坦洛新坦洛新( (a1-B)a1-B)经经P450P450酶清除，因竞争、转变代谢影酶清除，因竞争、转变代谢影响华法林响华法林(Altman et al,1988、Fetkovska et al,1993)华法林与H2受体阻滞药 西西咪替丁可咪替丁可抑制肝酶抑制肝酶代谢代谢1 12 2周，可能周，可能提高华法林的血浓度提高华法林的血浓度2020到到30%30%。一旦停用。一旦停用西咪替丁，约需一周的时间回到治疗前西咪替丁，约需一周的时间回到治疗前的状态的状态 雷尼替丁因降低华法林的代谢，可提雷尼替丁因降低华法林的代谢，可提高华法林血药浓度达高华法林血药浓度达27%2
23、7%，一旦停药约需，一旦停药约需3 37 7天回到治疗前水平，但临床上无显天回到治疗前水平，但临床上无显著性著性 法莫替丁、尼扎替丁对华法林无相互作法莫替丁、尼扎替丁对华法林无相互作用用华法林与胃药 西沙比利体内研究未见影响血浆蛋白西沙比利体内研究未见影响血浆蛋白结合，但生产厂报告合用会增加凝血时结合，但生产厂报告合用会增加凝血时间，间，增加出血增加出血危险危险 奥美拉唑降低华法林代谢，有出血危奥美拉唑降低华法林代谢，有出血危险险 雷贝拉唑、泮托拉唑未见相互作用雷贝拉唑、泮托拉唑未见相互作用 硫糖铝降低吸收，降低华法林的有效硫糖铝降低吸收，降低华法林的有效性性华法林与调血脂药他汀类 氟伐他汀迄
24、今未见影响华法林蛋白结合或氟伐他汀迄今未见影响华法林蛋白结合或PTPT。但少数病例报告增加出血但少数病例报告增加出血 洛伐他汀上市前研究未见相互作用，但因洛伐他汀上市前研究未见相互作用，但因HMG-HMG-CoACoA还原酶抑制剂可轻微提高还原酶抑制剂可轻微提高PTPT，可能会可能会致出血，机理不详致出血，机理不详 辛伐他汀辛伐他汀因竞争因竞争P450 3A4P450 3A4酶，酶，19891989年发现年发现PTPT平均平均延长约延长约2 2秒，秒，19921992年报告合用年报告合用2020周未见影周未见影响。响。19991999年一例报告出现横纹肌溶解和急性肾年一例报告出现横纹肌溶解和急
25、性肾衰。建议注意监测衰。建议注意监测INRINR、肌酸激酶水平肌酸激酶水平，观察观察病人指征和症状病人指征和症状 普伐他汀临床合用对老年人未见影响普伐他汀临床合用对老年人未见影响PTPT值值 非诺贝特非诺贝特提高提高INRINR，延长延长PTPT，增加出血，合用时增加出血，合用时抗凝剂需减量，抗凝剂需减量，机理不详机理不详 吉非贝齐降低华法林代谢，置换蛋白结合的华，吉非贝齐降低华法林代谢，置换蛋白结合的华，致出血致出血 考来替泊体外试验考来替泊体外试验pH7.5pH7.5时时5959的华法林与考来的华法林与考来替泊结合，但健康志愿者试验未见有影响替泊结合，但健康志愿者试验未见有影响 氯沙坦、颉
26、沙坦、氯沙坦、颉沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦依普罗沙坦、厄贝沙坦未见未见相互作用相互作用 氯贝丁酯因使血凝血酶原氯贝丁酯因使血凝血酶原，在给予大剂量，在给予大剂量时老年人抗凝剂的量需减半，机理不详时老年人抗凝剂的量需减半，机理不详华法林与调血脂药2华法林与雄激素、蛋白同化激素 达那唑达那唑- -直接作用于抗凝和纤维蛋白溶解直接作用于抗凝和纤维蛋白溶解系统，会系统，会延长延长PTPT和出血和出血 睾酮、甲睾酮、司坦唑醇、替勃龙等睾酮、甲睾酮、司坦唑醇、替勃龙等- -因因抑制抑制华法林代谢，会华法林代谢，会延长延长PTPT和出血和出血华法林与雌激素 雌激素、结合雌激素会增加某些凝血因雌激素、结合雌激
27、素会增加某些凝血因子的浓度，理论上会影响抗凝治疗，临子的浓度，理论上会影响抗凝治疗，临床未见相互作用，但应考虑相互作用的床未见相互作用，但应考虑相互作用的可能性，防止再次栓塞发生，或停止雌可能性，防止再次栓塞发生，或停止雌激素治疗或提高抗凝剂量激素治疗或提高抗凝剂量 口服避孕药口服避孕药降低抗凝效果降低抗凝效果，机理不详，机理不详华法林与孕激素 合用含孕酮的紧急避孕药会显著合用含孕酮的紧急避孕药会显著提高抗提高抗凝效果凝效果 具体病历：一具体病历：一3535y y妇女用左炔诺孕酮紧急妇女用左炔诺孕酮紧急避孕，避孕，该该ptpt为家族性为家族性I I型抗凝血酶缺乏并型抗凝血酶缺乏并有有DVTDV
28、T和和PEPE史，史，7 7mgqdmgqd华法林华法林INRINR稳定在稳定在2.12.1，接受紧急避孕药，接受紧急避孕药3 3d d后后INRINR达达8.18.1，停，停用华用华2 2d d后后INRINR回到回到2.52.5，且无出血等并发，且无出血等并发症症(Ellison et al, 2000) 甲羟孕酮转化代谢酶，但未见明显影甲羟孕酮转化代谢酶，但未见明显影响响华法林与抗肿瘤药1 少数病例报告与环磷酰胺、甲氨蝶啉、少数病例报告与环磷酰胺、甲氨蝶啉、5-5-FUFU、阿霉素、氮芥、长春新碱、丙卡巴肼合用阿霉素、氮芥、长春新碱、丙卡巴肼合用抗凝抗凝作用作用 氟尿嘧啶散在报告氟尿嘧啶
29、散在报告PTPT，有有ptpt为保持为保持INRINR恒恒定，华法林剂量降低了定，华法林剂量降低了44%44%(1999)。可能是。可能是P450 P450 2C9 2C9 酶合成减少酶合成减少 吉西他滨因可逆的肝毒性使华法林代谢吉西他滨因可逆的肝毒性使华法林代谢，凝血因子肝合成凝血因子肝合成，INRINR。停药后要增华法停药后要增华法林量使在适宜范围内林量使在适宜范围内 卡培他滨出血卡培他滨出血，可发生在合用药后数天到，可发生在合用药后数天到数月内数月内 异环磷酰胺出血异环磷酰胺出血，机理不详，机理不详 异环磷酰胺异环磷酰胺/ /美司钠化疗美司钠化疗3 3 ptspts抗凝功抗凝功能紊乱严重
30、，给药能紊乱严重，给药4848h h后后INRINR 氨鲁米特、米托坦、波生坦氨鲁米特、米托坦、波生坦P450 3A4P450 3A4和和2 2C9C9酶诱导剂，加速酶诱导剂，加速R R、S S华法林代谢华法林代谢 长春地辛未见相互作用报道长春地辛未见相互作用报道 他莫昔芬他莫昔芬、雷洛昔芬雷洛昔芬竞争竞争P450P450酶酶, ,PT,PT,出血出血华法林与抗肿瘤药2华法林与天然药物 人参合用会使人参合用会使INRINR，停药停药后后INRINR又可又可，机理为抑制血小板凝集？，注意避免合用机理为抑制血小板凝集？，注意避免合用 丹参华法林代谢丹参华法林代谢，INRINR，因丹参可扩冠因丹参可
31、扩冠脉，抑制血小板凝集、血栓形成脉，抑制血小板凝集、血栓形成(1999)，故有过，故有过度抗凝的危险度抗凝的危险 例：例：6262y y老人二间瓣置换术后，出院带药地高老人二间瓣置换术后，出院带药地高辛、卡托普利、呋塞米和华法林维持辛、卡托普利、呋塞米和华法林维持INRINR在在3.03.0，6 6w w后主诉胸痛、呼吸困难后主诉胸痛、呼吸困难，INRINR达达8.48.4，PTT PTT 120s120s，反复询问才知还每日服丹参汤剂已约反复询问才知还每日服丹参汤剂已约2 2w w，停用停用2 2w w后后INRINR稳定在稳定在3 3华法林与肝素 肝素相加作用，肝素相加作用，延长延长PTP
32、T，尤在静脉小尤在静脉小壶给药时，皮下仅适度延长。壶给药时，皮下仅适度延长。 低分子肝素相加，在行硬膜外麻醉或低分子肝素相加，在行硬膜外麻醉或脊柱穿刺时易出血或形成血肿，脊柱穿刺时易出血或形成血肿， 注意：注意：有时这种出血危险并不能完全由有时这种出血危险并不能完全由PTPT值反映值反映华法林与抗凝药 噻氯匹定抑制噻氯匹定抑制R-R-华法林代谢，使浓度华法林代谢，使浓度，但，但S-S-华法林活性是华法林活性是R-R-华法林的华法林的5 58 8倍，没有明显的浓度差异，所以临床无倍，没有明显的浓度差异，所以临床无大意义。但噻氯匹定可抑制血小板凝集，大意义。但噻氯匹定可抑制血小板凝集，合用要谨防出
33、血危险合用要谨防出血危险 比伐卢定行比伐卢定行PTCAPTCA手术的病人出血手术的病人出血 西洛他唑单中心西洛他唑单中心1414天双盲健康受试者天双盲健康受试者未见影响，但长期合用不未见影响，但长期合用不知知华法林与溶栓药 链激酶、尿激酶相加出血，严禁静脉或较链激酶、尿激酶相加出血，严禁静脉或较大剂量合用大剂量合用 阿昔单抗（抗血栓药）、阿替普酶（纤维蛋阿昔单抗（抗血栓药）、阿替普酶（纤维蛋白溶酶原激活药）原则上禁忌合用，前者抑白溶酶原激活药）原则上禁忌合用，前者抑制血小板积聚，后者引起纤维蛋白溶解，易制血小板积聚，后者引起纤维蛋白溶解，易出血过度出血过度 阿加曲阿加曲班（班（抗血栓药）可延长
34、出血时间，合抗血栓药）可延长出血时间，合用要每天监测用要每天监测，INR4INR4时停药，且停药后时停药，且停药后4-6 4-6 h h要再测要再测INRINR华法林与抗癫痫药 卡马西平促进肝代谢使抗凝卡马西平促进肝代谢使抗凝。加或撤卡马。加或撤卡马西平要使华法林的剂量和可能效果稳定则需西平要使华法林的剂量和可能效果稳定则需4 45 5w w时间时间 丙戊酸体内研究可提高未结合的华法林分数丙戊酸体内研究可提高未结合的华法林分数32.6%32.6% 苯妥英钠相互作用很难预测，往往是苯妥英钠相互作用很难预测，往往是开始合开始合用时因转变蛋白结合，华作用增强用时因转变蛋白结合，华作用增强，但随着，但
35、随着长长期合用，促华代谢，抗凝降低期合用，促华代谢，抗凝降低。故有一过性出。故有一过性出血危险，长期治疗又需增剂量血危险，长期治疗又需增剂量 利鲁唑血浆蛋白结合率为利鲁唑血浆蛋白结合率为 96% 96%，不会竞争置，不会竞争置换，但需需临床证实换，但需需临床证实华法林与大剂量维生素 大剂量大剂量VE(300 IU/d)VE(300 IU/d)可延长可延长PTPT，通过通过干扰与干扰与VKVK相关的凝血因子而增加出血危相关的凝血因子而增加出血危险险 大剂量大剂量VCVC有延长有延长PTPT的现象，但未显现的现象，但未显现显著的临床意义显著的临床意义 维生素维生素A A未见相互作用报告，但合用大未
36、见相互作用报告，但合用大剂量剂量VAVA时可能提高抗凝效果时可能提高抗凝效果 VKVK拮抗拮抗 华法林与抗病毒药 利托那韦可能降低华法林血清浓利托那韦可能降低华法林血清浓度，导致抗凝度，导致抗凝。有一。有一2727岁岁HIVHIV病人病人合并用药后合并用药后INRINR值明显降低，停利托值明显降低，停利托那韦后立刻上升那韦后立刻上升 地拉韦啶、地拉韦啶、沙奎那韦沙奎那韦抑制华法林抑制华法林代谢，出血危险代谢，出血危险华法林与利尿剂 理论上噻嗪类利尿剂会降低华法林的作理论上噻嗪类利尿剂会降低华法林的作用但未见相关报道（包括氯噻嗪、氢氯用但未见相关报道（包括氯噻嗪、氢氯噻嗪、呋塞米）噻嗪、呋塞米）
37、 螺内酯由于利尿性作用，诱导凝血因螺内酯由于利尿性作用，诱导凝血因子的浓度，降低抗凝效果，长期用药临子的浓度，降低抗凝效果，长期用药临床意义床意义不知不知华法林与环孢素降低华法林的抗降低华法林的抗凝效果凝效果 一一6565yFyF因血管淋巴母细胞因血管淋巴母细胞T T细胞淋巴细胞淋巴瘤瘤合并静脉合并静脉栓塞给予栓塞给予CyACyA和华法林治疗，和华法林治疗，6 6个标准个标准CHOPCHOP方案方案（环（环磷酰胺、表柔比星、长春新碱、泼尼松）磷酰胺、表柔比星、长春新碱、泼尼松）中左中左腿腿DVTDVT，低分子肝低分子肝素治疗素治疗2 2m m好转，腹部好转，腹部CTCT扫描为髂骨分叉处播散到扫
38、描为髂骨分叉处播散到肾静脉的无症状静脉栓塞后始长期用华法林，控肾静脉的无症状静脉栓塞后始长期用华法林，控制了复发的淋巴瘤恶性制了复发的淋巴瘤恶性T T细胞增生后开始用细胞增生后开始用CyACyA。合用合用后后INRINR降约降约40%40%，只得给予大剂量华法林只得给予大剂量华法林( (18.7518.7527.527.5mg/w)mg/w)，使使CyACyA血浓度保持在治疗要血浓度保持在治疗要求范围内且求范围内且INRINR稳定稳定，但，但停用华后停用华后CyACyA浓度保持不浓度保持不变变Turri D, Iannitto E, Caracciolo C et al: Oral antic
39、oagulants and cyclosporin A. Haematologica 2000; 85(8):893-894. 华法林与镇静催眠药 地西泮、硝西泮、氟西泮、唑吡坦未见相互地西泮、硝西泮、氟西泮、唑吡坦未见相互作用报告作用报告 喹硫平（喹硫平（19991999）竞争抑制）竞争抑制P4503A4P4503A4和和2 2C9C9酶，酶，抗凝抗凝 苯巴比妥、司可巴比妥苯巴比妥、司可巴比妥巴比妥酸盐巴比妥酸盐可可提高提高口口服抗凝剂服抗凝剂代谢代谢，从而，从而降低抗凝降低抗凝效果效果 水合氯醛因水合氯醛因置换蛋白结合置换蛋白结合位点上的华法林，位点上的华法林，游离华游离华，另也观察到华的
40、消除，另也观察到华的消除t1/2t1/2，故有故有些病人出血些病人出血华法林与其它药物的相互作用 苯海拉明、多奈哌齐苯海拉明、多奈哌齐( (益智药益智药) )未见有相关报未见有相关报道道 西地那非弱西地那非弱P450 2C9P450 2C9酶抑制剂，应有可能部酶抑制剂，应有可能部分影响华法林代谢，但当与华法林合用，且华分影响华法林代谢，但当与华法林合用，且华法林达到法林达到4040mgmg时也未见有明显的相互作用时也未见有明显的相互作用 茶碱提高血浆凝血酶原和茶碱提高血浆凝血酶原和V V因子，但治疗剂因子，但治疗剂量下对华法林的抗凝作用影响很小量下对华法林的抗凝作用影响很小 氯丙嗪可消除口服抗
41、凝剂的效果，机理不详氯丙嗪可消除口服抗凝剂的效果，机理不详 左旋咪唑降低华法林的代谢左旋咪唑降低华法林的代谢华法林与其它药物的相互作用 甲状腺素促进凝血因子代谢，增加出血甲状腺素促进凝血因子代谢，增加出血 抗甲状腺素药减少凝血因子代谢，降低抗凝抗甲状腺素药减少凝血因子代谢，降低抗凝效效 曲马多曲马多提高提高PTPT，增加出血的危险，机理不详增加出血的危险，机理不详 奎宁减少凝血因子合成，相加作用，增加出奎宁减少凝血因子合成，相加作用，增加出血血 流感疫苗流感疫苗1981198119901990年有报告严重出血，后年有报告严重出血，后未再见报道，未再见报道，仅有极个别病人增加出血，机理仅有极个别病人增加出血，机理不详不详 奥利司他（酶抑制药）奥利司他（酶抑制药）- -用本品后用本品后VKVK吸收会减吸收会减少少 甲硝唑外用给药，因降低华法林代谢会延长甲硝唑外用给药，因降低华法林代谢会延长PTPT华法林治疗总原则 在无在无PT/INRPT/INR测定的条件下，切不可测定的条件下，切不可滥用滥用 不同患者对本品反应不一，用量须不同患者对本品反应不一，用量须个体化个体化 依据依据PT/INRPT/INR而调整用量而调整用量
