1、药物药物/中毒性肝病诊断和治疗中毒性肝病诊断和治疗浙医一院 感染病中心朱 彪肝脏对药物的代谢肝脏如何处理药物 药物毒物氧化/还原(1相酶类)结合反应(2相酶类) 胆汁排泄(3相反应)。 肝脏通过两相酶系对药物或化学物质进行“处理”。 为什么不是“灭活”或“解毒”，而是“处理”或“生物转化”？1相药酶细胞色素P450 CYP超家族的命名：家族、亚家型、酶个体 家族 例：CYP1 亚家族例：CYP1A 酶个体例：CYP1A1 CYP在肝细胞中的含量最高，其他组织细胞亦有分布，如：肺、肾、肠道等，肝脏中的CYP为“微粒体氧化酶” 参与药物代谢的重要的CYP450有：1A2、2、3A 对CYP而言，药
2、物是一种底物，催化代谢过程中除产生代 谢产物外，尚有自由基、亲电子物质、自身抗体等。 药物本身可诱导或抑制CYP的活性。“增毒”CYP450P450P450诱导剂（药）诱导剂（药）P450P450抑制剂（药）抑制剂（药）药物毒性更强药物毒性更强药物毒性减弱药物毒性减弱“减毒”CYP450P450P450诱导剂（药）诱导剂（药）P450P450抑制剂（药）抑制剂（药）药物毒性减弱药物毒性减弱药物毒性更强药物毒性更强2相药酶 2相药酶的主要作用为结合反应。 参与2相反应的酶有：谷胱甘肽S转移酶、葡萄糖醛酸转移酶、环氧化物水解酶等。 2相反应与1相药物代谢是一个连续的过程。 2相结合的过程为1相代谢
3、产物提供葡萄糖醛酸、甲基、乙 酰基、硫酸、谷胱甘肽和谷氨酰胺等基团。 根据化学结合能力可分为：高能力：葡萄糖醛酸结合，或乙酰化、甲基化等；低能力：与甘氨酸、谷氨酰胺、硫酸等结合。影响药物代谢的因素 药物代谢的遗传多态性：不良代谢者与正常良好代谢者 CYP药酶的诱导和抑制：药物或外源性物质 年龄：早产儿、新生儿、老年 性别：与某些药物不良反应的易感性有关 妊娠 饥饿、营养不良、饮酒 肥胖、糖尿病 肾功能减退、肝脏疾病 肝病对药物代谢的影响 肝脏的药酶系统和结合作用的改变 肝脏的有效血流量、门体静脉血液分流 肝实质细胞数及现存肝细胞的功能状态 胆汁淤积、胆道通畅情况 血浆蛋白浓度、药物的肠道吸收
4、肝脏对药物代谢和清除的影响，与肝病的严重程度成正比。药物不良反应 定义：指在常规用量条件下，由于药物或药物相互作用而发生意外的，与防治目的无关的不利或有害反应。 内涵：副作用、毒性作用、过敏反应、继发反应和特异性遗传素质等。 分类：A型不良反应（量变型异常）、B型不良反应（质变型异常）。Davies分类 A型：主要是由于药物的药理作用过强所致，可以预测，通常与剂量有关。 发生率高，死亡率低。 B型：是与正常药理作用完全无关的一种异常反应，一般很难预测，常规的毒理学筛选难以发现。特异体质反应。 发生率低，死亡率高。 特异体质反应特异体质反应 免疫毒性免疫毒性间接毒性间接毒性发生机制发生机制发病时
5、间发病时间过敏症象过敏症象刺激试验刺激试验新抗原形成新抗原形成 免疫反应损伤免疫反应损伤1 5周周 有有迅速迅速(12天天)药酶的遗传多态性药酶的遗传多态性 肝毒性代谢产物增加肝毒性代谢产物增加多变（多变（1周周1年）年） 无无缓缓(数天数天数周数周) 消化系统药物不良反应 占所有药物不良反应的20%-40%，涉及消化系统的主要器官，可引起恶心、吐泻、腹痛、黄疸、出血等症状。 药源性消化系统疾病的发生有种族易感性，与性别、年龄、并存疾病等许多因素有关。 肝脏是人体内进行解毒及药物转化的主要肝脏是人体内进行解毒及药物转化的主要器官，最容易受到药物或毒物的损害而导器官，最容易受到药物或毒物的损害而
6、导致肝病。致肝病。 药物性肝病发生机制 直接毒性作用：可以预测，呈剂量依赖直接毒性作用：可以预测，呈剂量依赖性，可复制疾病模型。性，可复制疾病模型。 特异体质反应：不可预测，非剂量依赖特异体质反应：不可预测，非剂量依赖性，无法复制疾病模型，包括间接毒性性，无法复制疾病模型，包括间接毒性和免疫毒性两大类。和免疫毒性两大类。 间接毒性间接毒性: :与药酶遗传多态性有关与药酶遗传多态性有关 免疫毒性免疫毒性: :与药物的变态反应有关与药物的变态反应有关 直接毒性作用 不再使用了的“毒药”，如：锑剂。 还必须使用的“毒药”，如：各种肿瘤化疗药物。 被挖掘的新的“毒药”，如：三氧化二砷（砒霜）、 斑蝥。
7、 假冒伪劣产品，如某些减肥药/降糖药含有某些已禁肝毒物质。 无论是FDA还是SFDA，都慎重地批准“毒药”上市。间接毒性作用 药物经1相药酶催化后变为有毒物质或毒性增加。 具有解毒作用的1相药酶先天或后天缺乏。 1相药酶被诱导或抑制，低毒或无毒的药物变得有毒,或者相反。 2相药酶减少或缺乏，毒性代谢产物堆积。免疫毒性作用 不可预测性； 仅发生在某些人群，可有家族集聚现象； 与用药剂量和疗程无关； 通常无法复制实验动物模型； 具有免疫异常或变态反应相关症象，可有肝外组织器官损害的表现。 变态反应相关症象 使用过某种药物后，出现发热、关节痛、皮疹等 肝外症象； 血液学检查显示嗜酸粒细胞增多、循环免
8、疫复合物和非器官特异性的自身抗体阳性，以及药物相关自身抗体或致敏T淋巴细胞； 肝活检显示嗜酸粒细胞浸润、肉芽肿形成等。 职业性中毒性肝病定定 义义 职业性中毒性肝病是在职业性接触中吸收化学毒物所引起的中毒性肝脏疾病。诊断原则诊断原则 根据职业接触史，确切的肝病临床表现，实验室检查，结合现场卫生学与流行病学调查，以及动态观察资料等，综合分析，做好鉴别诊断，判明肝脏疾病确由所接触的化学毒物引起，方可诊断。如同时出现致病毒物所引起其他系统损害的表现，对病因诊断有重要参考意义。观察对象观察对象 肝脏毒物作业者; 头晕、乏力、食欲减退或肝区胀痛等; 肝脏肿大、质软或柔韧、有压痛; 初筛肝功能试验(ALT
9、、血清胆汁酸)或复筛肝功能试验(血清蛋白电泳、总蛋白及白、球蛋白、AST、-GT、等)异常。 肝脏毒物定义： 以肝脏为主要靶器官或主要靶器官之一的各种化学毒物称肝脏毒物。常见的肝脏毒物: 金属、类金属及其化合物 卤烃类 芳香族氨基及硝基化合物 其他 。常见的肝脏毒物 金属、类金属及其化合物：黄磷 磷化氢 三氧化二砷 砷化氢铊 铅 锑 卤烃类： 四氯化碳 三氯甲烷 二氯乙烷、氯乙烯 多氯联苯常见的肝脏毒物芳香族氨基及硝基化合物： 苯胺 甲苯胺 硝基苯 三硝基甲苯 硝基苯胺其他 乙醇 氯乙醇 五氯酚 二甲基甲酰胺 有机磷农药、有机氯农药化学毒物引起肝脏损失的疾病。按亲肝毒物对肝脏毒性大小可分为：剧
10、毒类，磷、三硝基甲苯、二硝基氯苯、硝基苯、四氯化碳、氯萘、丙烯醛等。高毒类，苯胺、丙肼、四氯乙烷、二氯乙烯、二氯甲烷、氯仿、砷化氢、二甲基甲酰胺、砷、锑、汞、硒等。低毒类，二硝基酚、甲苯二胺、二氯苯、氯苯、氯甲烷、DDT、六六六、苯、乙烯、乙醚、有机磷、氰化物、丙烯腈、铅、铬、铍等。诊断及分级标准 轻度急性中毒性肝病 中度 重度 轻度慢性中毒性肝病 中度 重度诊断及分级标准 急性中毒性肝病急性轻度中毒性肝病 在较短期内吸收较高浓度肝脏毒物后，出现下列表现之二者: a)有乏力、食欲不振、恶心、肝区疼痛等症状; b)肝脏肿大、压痛，伴有轻度黄疸; c)急性中毒性肝病常规肝功能试验异常。诊断及分级标
11、准诊断及分级标准 急性中度中毒性肝病 出现明显乏力、精神萎靡、厌食、厌油、恶心、腹胀、肝区疼痛等，肝脏肿大，压痛明显，急性中毒性肝病常规肝功能试验异常，并伴有下列表现之一者: a)中度黄疸; b)脾脏肿大; c)病程在四周以上。诊断及分级标准诊断及分级标准 急性重度中毒性肝病 在上述临床表现基础上，出现下列情况之一者，可诊断为急性重度中毒性肝病: a)肝性脑病; b)明显黄疸; c)出现腹水; d)肝肾综合征; e)凝血酶原时间延长在正常值的一倍以上，伴有出血倾向者。黄疸黄疸: 轻度黄疸: 血清胆红素在正常以上，但低于51.3mol/L(3mg/dL)， 中度黄疸: 血清总胆红素在51.385
12、.5mo1/L(35mg/dL)之间， 明显黄疸: 血清总胆红素在85.5mo1/L以上者。诊断及分级标准诊断及分级标准 慢性中毒性肝病慢性轻度中毒性肝病 出现乏力、食欲减退、恶心、上腹饱胀或肝区疼痛等症状;肝脏肿大、质软或柔韧、有压痛，初筛肝功能试验或复筛肝功能试验异常。诊断及分级标准诊断及分级标准 慢性中度中毒性肝病 具有下列表现之一者: a)上述症状较严重，肝脏有逐渐缓慢性肿大或质地变硬趋向，伴有明显压痛; b)乏力及胃肠道症状较明显，血清转氨酶活性、-谷氨酰转肽酶或-球蛋白等反复异常或持续升高; c)具有慢性轻度中毒性肝病的临床表现，伴有脾脏肿大。诊断及分级标准诊断及分级标准 慢性重度
13、中毒性肝病 在慢性中度中毒的基础上，具有下列表现之一者： a)肝硬化; b)伴有较明显的肾脏损害; c)血清白蛋白持续降低。处理原则处理原则 治疗原则治疗原则 a)病因治疗 及早进行病因治疗，如应用络合剂、特效解毒剂或血液净化疗法等。 b)对症及支持治疗 c)急性重度中毒性肝病-糖皮质激素护肝治疗临床常用保肝药物临床常用保肝药物其他其他-降酶降酶利胆保肝利胆保肝膜修复膜修复抗炎保肝抗炎保肝解毒保肝解毒保肝思美泰、优思弗易善复天晴甘美、天晴甘平阿拓莫兰、水飞蓟素五味子施军平,范建高.保肝抗炎药物在非酒精性脂肪性肝病治疗中的作用.医药专论.2010;31(9):维生素、辅酶、中药抗炎保肝药物甘草酸
14、制剂临床常用品种临床常用品种 天晴甘美、天晴甘平、甘利欣等有效成分有效成分 甘草酸制剂是从中药甘草中提取的有效成分 主要成分：甘草甜素(甘草次酸)陈予.保肝药物的合理应用.中国中医药咨讯.2010;2(17):90-1.甘草次酸抗炎作用机理甘草次酸的化学结构与皮质激素的类固醇环相似甘草次酸的化学结构与皮质激素的类固醇环相似 通过选择性地抑制磷脂酶A2和脂加氧酶的活性，从而抑制前列腺素、白三烯等炎症介质的产生，发挥抗炎作用金敏,吴红金.甘草次酸药理作用的研究进展.医学综述.2009;11:1712-5.近年认识u 临床疗效：临床疗效：快速降酶，但不能从根本上阻止肝细胞快速降酶，但不能从根本上阻止
15、肝细胞内转氨酶的流失，因此停药后血清内转氨酶的流失，因此停药后血清ALTALT、ASTAST水平常水平常会发生反弹。会发生反弹。u 副作用：副作用：主要是对内分泌系统的影响，如水钠潴留、主要是对内分泌系统的影响，如水钠潴留、低钾血症、高血压和假性醛固酮增多症等低钾血症、高血压和假性醛固酮增多症等u 巩固疗效：巩固疗效：不应骤停，宜减量维持不应骤停，宜减量维持u 增强疗效：增强疗效：与多种药物联合报道与多种药物联合报道u 无效处理：无效处理：不宜盲目增量或同类联用不宜盲目增量或同类联用 解毒保肝药物还原型谷胱甘肽临床常用品种临床常用品种 阿拓莫兰、肝泰乐、古拉定有效成分有效成分 还原型谷胱甘肽（
16、GSH），由谷氨酸、半胱氨酸、甘氨酸组成的三肽周宝桐.保肝药物的合理使用.中华全科医师杂志.2005;4(5):311-2:还原型谷胱甘肽的作用机制还原型谷胱甘肽（还原型谷胱甘肽（GSH）是含活性巯基的三肽）是含活性巯基的三肽1.陈予.保肝药物的合理应用.中国中医药咨讯.2010;2(17):90-1.2.周宝桐.保肝药物的合理使用.中华全科医师杂志.2005;4(5):311-2.直接保护直接保护通过巯基与体内自由基结合，加速自由基的排泄，减少自由基导致的损伤GSHGSH间接保护间接保护对抗氧化剂对巯基的破坏，从而保护细胞中含巯基的蛋白质和酶GSH 应用体会尽早保护未受损的肝细胞，但对于已受
17、损的肝细胞则无能为力，改善肝纤维化无临床依据足量对应于强烈的氧化损伤多次持续发挥药效 利胆保肝药物临床常用品种临床常用品种腺苷蛋氨酸腺苷蛋氨酸熊去氧胆酸熊去氧胆酸商品名思美泰优思弗有效成分腺苷蛋氨酸,是人体中的活性物质熊去氧胆酸，是正常胆汁成分的异构体作用机制作为甲基供体的前提参与重要生化反应，在肝内有助于防止胆汁淤积刺激肝细胞和胆管上皮细胞分泌胆汁，促进胆汁酸排泄，清除肝内胆汁淤积腺苷蛋氨酸用药体会腺苷蛋氨酸用药体会1. 有限的适应症：肝硬化前和肝硬化所致的肝内胆汁郁积2、改善肝功能及肝纤维化无临床依据3、副作用 中枢：兴奋、昼夜节律紊乱 胃肠：烧心感 膜保护剂 解毒、抗氧自由基 修复生物膜
18、 抗炎症介质、细胞因子 保护细胞骨架 提高Na+-K+ATP酶活性？机制不详各类保肝药物作用机制各类保肝药物作用机制膜保护剂是基础膜保护剂是基础肝衰竭肝衰竭的药物治疗 肝衰竭的治疗是一个综合的治疗过程,理想的治疗效果就是促进肝再生。但是目前对肝衰竭患者仍然缺乏促进肝再生的有力措施。目前仍以综合治疗为主,针对不同的病人制定个体化治疗方案。 (一).促肝细胞再生药物 1.促肝细胞生长素（PHGF）：促进肝细胞DNA合成，改善Kupffer细胞功能，减少TNF-生成 2.前列腺素E1（PGE1）：扩张肝脏血管，增加肝血流量，促进肝细胞再生，稳定溶酶体膜，减少TNF-产生，减轻肝损伤等作用 3.生长激
19、素（GH）： 通过代谢调节缓解各种应激状态下的高分解代谢，通过免疫调控作用抑制TNF-的产生，提高抗炎细胞因子IL10的水平，在急性肝损伤中起到保护作用 4. 其它生长因子: TGF-. EGF, aFGF是一组参与正常肝再生的细胞因子，在活化、增生及分化的全过程中持续高表达，在体外实验中有促HC增生的作用。但目前尚未用于临床。 (二). 肝性脑病的药物治疗 肝性脑病的治疗尚无特效方法，仍以综合治疗为主。包括去除诱因，如严重感染、出血及电解质紊乱等，限制饮食中的蛋白摄入(CLF)。 急性肝性脑病应积极脱水治疗，高渗性脱水剂，如20%甘露醇或甘油果糖，肝肾综合征患者慎用 襻利尿剂，一般选用呋塞米
20、（速尿），可与渗透性脱水剂交替使用 慢性肝性脑病采用 BCAA+乳果糖治疗，脱氨药物可视病人的电解质和酸碱情况选择应用。 1. 维持正氮平衡：每日热量12001600千卡。适量的BCAA溶液及中长链脂肪乳Lipofundin静脉滴注。补充新鲜血浆和白蛋白。 2. 维持电解质及酸碱平衡: 急性和慢性肝性脑病时都要特别注意血钾水平。低钾血症代谢性碱中毒肝性脑病为三步曲。低镁血症可致低钾血症, 只有同时补镁方可纠正低钾血症. 低镁血症也可致低钙血症，只有同时补镁才能纠正低钙血症。 3. 降氨疗法：(1).酸化肠道：乳果糖及乳梨醇。 (2). 谷氨酸和精氨酸:谷氨酸不易通过血脑屏障，又为碱性，已少用。
21、精氨酸清除血氨效果较差，但肝性脑病伴碱中毒时可选用。(3). 鸟氨酸门冬氨酸，鸟氨酸在门静脉周围肝细胞可促进尿素合成；门冬氨酸在肝静脉周围可促进谷氨酰胺合成。(4). 左旋多巴与溴隐亭：治疗效果有争议。 4. 支链氨基酸疗法：BCAA至少用于治疗门体肝性脑病是有益的，对纠正负氮平衡、改善营养状况有利，但不宜用于急性肝衰竭。 5. 苯并二氮卓（BZ）受体拮抗剂：氟马西亚尼（flumazenil）静脉用药，显效快，本品15mg滴注3小时，可使大部分肝性脑病患者病情改善，在体内代谢快，需反复用药，疗效有待进一步证实。 (三). 肝肾综合征药物治疗 1. 大剂量襻利尿剂冲击,可用呋塞米持续泵入。 2.
22、 多巴胺单独使用多巴胺效果不佳,当小剂量多巴胺与外周缩血管药物合用时, 能明显改善肾功能。 (四). 肝衰竭时皮质激素的应用 目前对于肾上腺皮质激素在肝衰竭治疗中的应用尚存在不同意见。糖皮质激素能有效阻止因过强免疫反应所致肝细胞坏死；增强食欲，改善乏力症状，维持营养和休息；利胆退黄等作用。但有促进病毒复制、诱发出血、诱发感染等副作用。 适应证：发病时间早，病情进展迅速，包括出现肝性脑病III 级，估计一般对症支持疗法难以控制其发展，而尚未见腹水、感染及大出血等并发症者。三、肝衰竭的人工肝治疗肝移植 我国每年肝移植例数已超过2000 例，移植数量已达到了美国年肝移植数量的一半。 统计结果显示我国
23、大陆的肝移植例数9118例中，总体1 年、3 年、5 年生存率分别达84%、80%、76%。 肝移植适应证：(1)各种原因所致的中晚期肝衰竭,经积极内科和人工肝治疗疗效欠佳。(2)各种类型的终末期肝硬化。 肝移植禁忌证：(1)绝对禁忌证:难以控制的全身性感染;肝外有难以根治的恶性肿瘤;难以戒除的酗酒或吸毒;合并严重的心、脑、肺等重要脏器器质性病变;难以控制的精神疾病。 (2)相对禁忌证:年龄65岁;肝脏恶性肿瘤伴门静脉主干癌栓或转移;合并糖尿病、心肌病等预后不佳的疾病;胆道感染所致的败血症等严重感染; HIV感染;明显门静脉血栓形成等。处理原则处理原则 其他处理其他处理 急性轻度中毒性肝病治愈
24、后，一般应暂时调离原工作; 急性中度中毒性肝病治愈后，一般不应从事肝脏毒物作业; 急性重度中毒性肝病治愈后，不宜再从事毒物作业。处理原则处理原则 慢性轻度中毒性肝病治愈后，一般应调离肝脏毒物作业。 慢性中度中毒性肝病治愈后，一般应调离有毒有害作业。 慢性重度中毒性肝病，应予较长期的休息，经治疗和休息，如病情明显好转，健康状况允许，可适当参加不接触有害因素的轻工作。 临床治愈标准 职业性急性中毒性肝病临床治愈标准:a)主要症状消失或基本消失;b)肿大的肝脏恢复正常或回缩，质地变软;c)肝区无明显压痛或叩痛;d)肝功能试验恢复正常;e)毒物引起其他系统损害基本恢复。临床治愈标准 职业性慢性中毒性肝病临床基本治愈标准:a)主要症状消失或基本消失;b)肝脏肿大回缩或稳定不变，质地无明显变化，无明显压痛或叩痛;c)肝功能试验恢复正常;d)全身状况健康好转;e)以上各项情况保持稳定在一年以上。谢 谢！
