1、第第2 2章章 药物代谢动力学药物代谢动力学Chapter 2 Pharmacokinetics 药理学药理学药物代谢动力学药物代谢动力学(pharmacokinetics，简简称药动学称药动学)，研究机体对药物的作用，即研究机体对药物的作用，即主要研究药物的体内过程及体内药物浓主要研究药物的体内过程及体内药物浓度随时间变化的规律。度随时间变化的规律。 第第1 1节节 药物的体内过程药物的体内过程 游离型药物游离型药物 结合型药物结合型药物组织组织Binding and storage给药部位给药部位 肝等肝等Biotransformation靶器官靶器官Sites of actionAbso
2、rptionDistribution代谢物代谢物MetabolismExcretion循环系统循环系统一、药物的跨膜转运一、药物的跨膜转运其它转运方式其它转运方式(简单扩散简单扩散)(滤过滤过)主动转运主动转运高高低低低低高高需要载体需要载体需要消耗能量需要消耗能量有饱和现象有饱和现象有竞争性抑制有竞争性抑制被动转运被动转运不需要载体不需要载体不消耗能量不消耗能量无饱和现象无饱和现象无竞争性抑制无竞争性抑制被动转运主要受药物的分子量、溶解性和被动转运主要受药物的分子量、溶解性和解离性解离性等的影响等的影响解离性和离子障解离性和离子障(ion trapping)现象现象解离性解离性是指水溶性药物
3、在溶液中溶解后是指水溶性药物在溶液中溶解后可生成离子型或非离子型的特性。可生成离子型或非离子型的特性。n非离子型分子可以自由跨膜转运，容易非离子型分子可以自由跨膜转运，容易吸收。吸收。n离子型分子带有正电荷或负电荷不易跨离子型分子带有正电荷或负电荷不易跨膜转运，被限制在膜的一侧，形成离子膜转运，被限制在膜的一侧，形成离子障障( (ion trapping)ion trapping)现象。现象。弱酸性药物弱酸性药物 弱碱性药物弱碱性药物 AHHAHAAHHA-AHaKHAAlg-pHapKHAlg=ap-pHAK非离子型离子型即HAA=10 -ap-pHKAHA,时appH K当BHB时，app
4、H当 KBHBHBHBHaKBHBlg-pHapKBBHlg=pH-apK非离子型离子型即BBH10pH-apKpKa为药物为药物50%为为离子型时所在溶液的离子型时所在溶液的pH值值 pHpH药物药物 酸性环境酸性环境碱性环境碱性环境弱酸性药物弱酸性药物不易解离不易解离易解离易解离弱碱性药物弱碱性药物 易解离易解离不易解离不易解离体液体液pH对药物解离的影响对药物解离的影响例：某弱酸性药物例：某弱酸性药物pKapKa=3.4=3.4，问药物在血浆中的解离，问药物在血浆中的解离% % ？解：由于血浆pH值约为7.41.1.口服给药口服给药2.2.舌下给药、直肠给药舌下给药、直肠给药3.3.注射
5、给药（肌内、皮下注射）注射给药（肌内、皮下注射）4.4.吸入给药吸入给药5.5.经皮给药经皮给药二、药物的吸收二、药物的吸收(Absorption)口服主要吸收部位在小肠口服主要吸收部位在小肠首过效应（首过效应（ first pass effect）又称）又称首过消除首过消除(first pass elimination)：口服药物在吸收：口服药物在吸收过程中受到胃肠道过程中受到胃肠道和肝脏细胞的酶的和肝脏细胞的酶的灭活代谢，导致进灭活代谢，导致进入体循环的药量减入体循环的药量减少的现象。少的现象。 二、药物的吸收二、药物的吸收(Absorption)静脉给药无吸收过程静脉给药无吸收过程其它给
6、药途径按吸收速度排序：其它给药途径按吸收速度排序： 吸入吸入 腹腔腹腔 舌下含服舌下含服 直肠直肠 肌注肌注 皮下皮下 口服口服 皮肤贴剂皮肤贴剂血浆蛋白血浆蛋白结合结合结合型药结合型药物物游离型药物游离型药物+（1 1）结合型药物结合型药物不能通过细胞膜，不能转运，不能通过细胞膜，不能转运，暂时失去药理活性，在血液中贮存。暂时失去药理活性，在血液中贮存。（2 2）对于血浆蛋白结合率高的药物，在药物结）对于血浆蛋白结合率高的药物，在药物结合达饱和时，再增加给药量，血药浓度骤增。合达饱和时，再增加给药量，血药浓度骤增。（3 3）药物和血浆蛋白的结合可发生竞争性置换。）药物和血浆蛋白的结合可发生竞
7、争性置换。药物与血浆蛋白结合药物与血浆蛋白结合影响因素影响因素2. 体内屏障体内屏障（1）血脑屏障）血脑屏障（2）胎盘屏障）胎盘屏障3. 其他其他(如器官血流量如器官血流量)（3）血眼屏障）血眼屏障1. 蛋白结合率蛋白结合率血浆蛋白三、药物的分布三、药物的分布(Distribution)1. 方式方式相：相：氧化、还原、水解氧化、还原、水解相：相：结合结合2. 结果结果四、药物的生物转化四、药物的生物转化(Metabolism)药物被代谢后：药物被代谢后：u多数可能转化为无活性物质多数可能转化为无活性物质u也可能从原来无药理活性的物质转变为有也可能从原来无药理活性的物质转变为有活性的代谢物活性
8、的代谢物u有时生成不同活性的代谢物有时生成不同活性的代谢物u甚至有时可能生成有毒物质甚至有时可能生成有毒物质代谢过程并不等于灭活、解毒过程代谢过程并不等于灭活、解毒过程AChEP-4501. 方式方式相：相：氧化、还原、水解氧化、还原、水解相：相：结合结合3. 代谢酶代谢酶（1）专一性酶）专一性酶（2）非专一性酶）非专一性酶肝药酶（肝药酶（P-450）诱导诱导抑制抑制2. 结果结果四、药物的生物转化四、药物的生物转化(Metabolism)肝药酶诱导剂肝药酶诱导剂能够增强肝药酶活性的药物能够增强肝药酶活性的药物肝药酶抑制剂肝药酶抑制剂能使肝药酶活性降低的药物能使肝药酶活性降低的药物诱导剂诱导剂
9、：包括苯巴比妥和其他巴比妥类药：包括苯巴比妥和其他巴比妥类药物、苯妥英钠、卡马西平、利福平、水合物、苯妥英钠、卡马西平、利福平、水合氯醛等氯醛等 抑制剂抑制剂：包括氯霉素、对氨基水杨酸、异：包括氯霉素、对氨基水杨酸、异烟肼和保泰松等烟肼和保泰松等 影响肝药酶活性的因素影响肝药酶活性的因素1年龄年龄 胎儿和新生儿肝微粒体中药物代谢胎儿和新生儿肝微粒体中药物代谢酶活性很低，对药物的敏感性比成人高，酶活性很低，对药物的敏感性比成人高，常规剂量就可能出现很强毒性。老年人的常规剂量就可能出现很强毒性。老年人的药物代谢功能也会降低。药物代谢功能也会降低。2遗传差异遗传差异 不同种族和不同个体间由于遗不同种
10、族和不同个体间由于遗传因素的影响，对同一药物的代谢存在极传因素的影响，对同一药物的代谢存在极为显著的差异。为显著的差异。3病理状态病理状态 药物的排泄途径药物的排泄途径. 消化道排泄消化道排泄(胆汁、肠道胆汁、肠道)肝肠循环肝肠循环3. 其他：其他：乳腺、乳腺、汗腺、呼吸、唾液、泪水汗腺、呼吸、唾液、泪水. 肾排泄肾排泄肾小球滤过肾小管主动分泌肾小管被动重吸收五、药物的排泄五、药物的排泄(Excretion)体液体液pHpH对药物被动转运的影响对药物被动转运的影响体液体液pH pH 弱酸性药弱酸性药 弱碱性药弱碱性药酸性酸性 解离（解离（ ） 解离（解离（ ） 扩散（扩散（ ） 扩散（扩散（
11、） 吸收（吸收（ ） 吸收（吸收（ ） 排泄（排泄（ ） 排泄（排泄（ ） 碱性碱性 解离（解离（ ） 解离（解离（ ） 扩散（扩散（ ） 扩散（扩散（ ） 吸收（吸收（ ） 吸收（吸收（ ） 排泄（排泄（ ） 排泄（排泄（ ） 少少易易多多慢慢少少易易多多慢慢多多难难少少快快多多难难少少快快 时间时间Cmax最小中毒浓度最小中毒浓度最小有效浓度最小有效浓度Tmax血药浓度血药浓度(mg/L)(mg/L)时时-量曲线量曲线一、药物浓度时间曲线一、药物浓度时间曲线第第2 2节节 药物代谢动力学药物代谢动力学 吸收分布相吸收分布相代谢排泄相代谢排泄相潜伏期潜伏期持续期持续期残留期残留期CkdtdC
12、eKdtdCCKCVdtdCmmax1 1、一级动力学、一级动力学2 2、零级动力学、零级动力学3 3、米、米- -曼动力学曼动力学二、二、药物的转运动力学药物的转运动力学米米- -曼动力学曼动力学两个限制速率的情形（一）两个限制速率的情形（一） 此时：C Km（零级动力学）（零级动力学）当体内药物浓度极大时当体内药物浓度极大时 简化为简化为一级速率的时一级速率的时- -量关系曲线量关系曲线积分得：积分得：取对数取对数CttkeeCC0lgCtke/2.303*t零级速率的时零级速率的时- -量关系曲线量关系曲线积分得：积分得：Ct单位时间内体内药物按单位时间内体内药物按恒定比例消除恒定比例消
13、除单位时间内体内药物按单位时间内体内药物按恒定的量消除恒定的量消除药物的转运速率过程比较药物的转运速率过程比较C-t为指数衰减曲线，为指数衰减曲线，lgC-t为为直线直线C-t为直线为直线周边室周边室体内体内D0ke中央室中央室D0k12k21k10三、药动学房室概念和房室模型三、药动学房室概念和房室模型房室模型有：一室模型和二室模型房室模型有：一室模型和二室模型静注二室模型时静注二室模型时- -量关系曲线量关系曲线经理论推导得：经理论推导得：ttBeAecBlgct消除相消除相分布相分布相AlgCtke/2.303*一室模型与二室模型的时量曲线的比较一室模型与二室模型的时量曲线的比较 一室模
14、型一室模型二室模型二室模型ttBeAecBlgct消除相消除相分布相分布相A图图1 一级速率的时量曲线一级速率的时量曲线图图2 零级速率的时量曲线零级速率的时量曲线ll图图 乙醇的消除与血浆药物浓度动态曲线的关系乙醇的消除与血浆药物浓度动态曲线的关系四、药动学参数及其意义四、药动学参数及其意义是描述速率过程的一组重要的动力学参数，它是描述速率过程的一组重要的动力学参数，它使转运过程用的一个简单的数字表示，单位为使转运过程用的一个简单的数字表示，单位为(1/h(1/h、1/min)1/min)。可定量地比较药物转运的速度。可定量地比较药物转运的速度快慢，速率常数越大，转运过程越快。快慢，速率常数
15、越大，转运过程越快。(一一)速率常数速率常数(rate constant，K)四、药动学参数及其意义四、药动学参数及其意义2.血浆半衰期血浆半衰期(half-life time，t1/2)：血浆药物：血浆药物浓度下降一半所需要的时间浓度下降一半所需要的时间(二二)生物生物半衰期和血浆半衰期半衰期和血浆半衰期1.生物半衰期生物半衰期 (biological half-life)：药物效应：药物效应下降一半时所需的时间下降一半时所需的时间(1)反映药物反映药物消除的能力与速度消除的能力与速度(2)确定给药间隔时间确定给药间隔时间(3)预计连续给药后达到稳态血浆药物浓度的时间和停预计连续给药后达到稳
16、态血浆药物浓度的时间和停药后药物从体内消除所需要的时间药后药物从体内消除所需要的时间一一级速率消除药物的级速率消除药物的半衰期半衰期积分得：积分得：eeeekkttktk693. 02ln2ln21ln2/12/12/1 即：即：ekt693. 02/1 零级速率消除药物的半衰期零级速率消除药物的半衰期积分得：积分得： 问：零级速率消除药物的零级速率消除药物的 t1/2是否为固定值？Give 100 mg of a drug 1 half-life . 50 2 half-lives 25 3 half-lives .12.5 4 half-lives 6.25 5 half-lives 3.
17、125 6 half-lives . 1.56表表 药物半衰期与其在体内存留量及蓄积量的关系药物半衰期与其在体内存留量及蓄积量的关系经过经过 t1/2数数一次静脉给药后体内一次静脉给药后体内存留量存留量(%) 每隔一个每隔一个 t1/2 给药一次给药一次给药前存留量给药前存留量(%) 给药后蓄积量给药后蓄积量(%)iv100%(1/2)0100%0%100%1100%(1/2)150%50%150%2100%(1/2)225%75%175%3100%(1/2)312.5%87.5%187.5%4100%(1/2)46.25%93.8%193.8%5100%(1/2)53.12%96.9%196
18、.9%6100%(1/2)61.56%98.4%198.4%100%(1/2)0%100%200%单位时间内体内药物按单位时间内体内药物按恒定比例消除恒定比例消除单位时间内体内药物按单位时间内体内药物按恒定的量消除恒定的量消除t1/2恒定恒定t1/2不定不定药物的转运速率过程比较药物的转运速率过程比较C-t为指数衰减曲线，为指数衰减曲线，lgC-t为为直线直线单次给药经单次给药经5-6个个t1/2基本基本消除，定时定量多次给消除，定时定量多次给药药 5-6个个t1/2达稳态浓度达稳态浓度C-t为直线为直线增加剂量可超比例增加血增加剂量可超比例增加血药浓度。任何药物过大量药浓度。任何药物过大量呈
19、零级消除，呈零级消除， 血药浓度降血药浓度降至某点转为一级消除。至某点转为一级消除。t1/2的意义的意义1. 反映机体消除药物的能力与消除药物的快慢反映机体消除药物的能力与消除药物的快慢程度；程度；2. 一次用药后经过一次用药后经过5个个t1/2后体内药物基本清除后体内药物基本清除干净；干净；3. 按按t1/2的长短常将药物分为的长短常将药物分为5类：类：超短效超短效为为t1/21h，短效短效为为14 h，中效中效为为48 h，长效长效为为824 h，超长效超长效为为24 h；4. 肝、肾功能不良者，药物的肝、肾功能不良者，药物的t1/2将相应延长，将相应延长，此时应依据病人肝肾功能调整用药剂
20、量或给此时应依据病人肝肾功能调整用药剂量或给药间隔。药间隔。 根据半衰期设计给药方案根据半衰期设计给药方案半衰期小于半衰期小于30min的药物：的药物：TI高的药物，增大维持高的药物，增大维持量，延长给药间隔，例如量，延长给药间隔，例如PG。半衰期在半衰期在30min8h的药物：的药物：TI高的药物，每高的药物，每13个半衰期给药个半衰期给药1次，次， TI低的药物，每低的药物，每1个半衰期给个半衰期给药药1次。次。半衰期在半衰期在8h 24h的药物：每的药物：每1个半衰期给药个半衰期给药1次。次。半衰期大于半衰期大于24h的药物：每天给药的药物：每天给药1次。次。(三三)表观分布容积表观分布
21、容积(apparent volume of distribution，Vd) 指体内药物均匀分布时，指体内药物均匀分布时，由血药浓度推算得到的药物占据的体液容积由血药浓度推算得到的药物占据的体液容积（单位为（单位为: L或或L/kg)。 V Vd d的生理意义及应用：的生理意义及应用：用来估算血容量及体液量用来估算血容量及体液量反映药物分布的广泛性或与组织结合的程度反映药物分布的广泛性或与组织结合的程度根据药物分布容积调整剂量根据药物分布容积调整剂量 反映药物剂量与血药浓度的关系，用于药量计算反映药物剂量与血药浓度的关系，用于药量计算。 四、药动学参数及其意义四、药动学参数及其意义70kg体重
22、人的细胞总液体重人的细胞总液706042L其中其中 细胞外液细胞外液1/3细胞总液细胞总液=42/3=14L （血浆容量细胞总液（血浆容量细胞总液83.4L） 细胞内液细胞内液 2/3细胞总液细胞总液=28LVd=0.06L/kg0.06704.2L(甘露醇甘露醇)Vd=0.25L/kg0.257017.5L(链霉素链霉素)Vd=0.67L/kg0.677048.9L(异烟肼异烟肼) Vd=0.97L/kg0.977067.9L(利福平利福平)Vd=115L/kg115708050L(氯喹氯喹)Vd值与药物分布范围值与药物分布范围药物药物Vd ( L/kg)分布范围分布范围甘露醇甘露醇 0.0
23、60.06血液内血液内链霉素链霉素 0.250.25细胞外液细胞外液异烟肼异烟肼 0.670.67全身体液全身体液氯喹氯喹 115115 在部分组织在部分组织 （脏器）中蓄积（脏器）中蓄积Vd用于给药方案设计及调整用于给药方案设计及调整 对于某一具体药物而言，对于某一具体药物而言，Vd为已为已知常量，而治疗所需的有效浓度知常量，而治疗所需的有效浓度（C）也是清楚的，所以可以据此计算或调整也是清楚的，所以可以据此计算或调整所需治疗剂量。所需治疗剂量。Vd用于给药方案设计及调整用于给药方案设计及调整在另外某些情况下，需要增加药量（在另外某些情况下，需要增加药量（Dn）使）使目前血药浓度（目前血药浓
24、度（Cr）提高到某一更加满意的）提高到某一更加满意的血药浓度（血药浓度（Cd，此时体内药量应为，此时体内药量应为Dd），），需要追加药量需要追加药量Dn的计算过程为：的计算过程为：rdrCVD)(rddrdnCCVDDD (四四)血浆清除率血浆清除率(plasma clearance，CL) 是肝、肾和其他器官的药物清除是肝、肾和其他器官的药物清除率的总和，指单位时间内多少容积血率的总和，指单位时间内多少容积血浆的药物被清除干净。浆的药物被清除干净。 CL=Ke Vd四、药动学参数及其意义四、药动学参数及其意义 (五五)达峰时间与达峰浓度达峰时间与达峰浓度四、药动学参数及其意义四、药动学参数及
25、其意义达峰时间：达峰时间：药物在吸收过程中出现最大血药物在吸收过程中出现最大血药浓度的时间。药浓度的时间。达峰浓度：达峰浓度：药物在吸收过程中的最大浓度药物在吸收过程中的最大浓度(六六)曲线下面积曲线下面积(area under the curve，AUC)：由：由时时-量曲线与坐标横量曲线与坐标横轴围成的面积，它轴围成的面积，它与药物吸收的总量与药物吸收的总量成正比。成正比。 时间时间血药浓度血药浓度(mg/L)(mg/L)四、药动学参数及其意义四、药动学参数及其意义绝对生物利用度绝对生物利用度相对生物利用度相对生物利用度%100tan dardstestAUCAUCF(七七)生物利用度生物
26、利用度(bioavailability，F) 是是指药物经血管外指药物经血管外 (extravascular, ev) 给药给药后其中能被吸收进入血液循环的药物相后其中能被吸收进入血液循环的药物相对分量或百分数。对分量或百分数。 四、药动学参数及其意义四、药动学参数及其意义ct Css.max Css.mint1/2t1/2t1/2t1/2t1/20)41211(C 0)814121(C 0)8141211(C 0)161814121(C 0)1618141211(C 0)321161814121(C 五、多次给药的药五、多次给药的药-时曲线和稳态血药浓度时曲线和稳态血药浓度 当需要立即达到有
27、效血药浓度时可当需要立即达到有效血药浓度时可采用采用首剂加倍首剂加倍以恒速恒量给药，经过以恒速恒量给药，经过5 5个半衰期后，此个半衰期后，此时消除速度与给药速度相等，血药浓度可时消除速度与给药速度相等，血药浓度可出现一个稳态水平，即称稳态血药浓度出现一个稳态水平，即称稳态血药浓度(Css)负荷剂量：负荷剂量：凡使首次剂量达到稳态水平的凡使首次剂量达到稳态水平的剂量剂量ct(css)max(css)minMEC MTC 首剂给负首剂给负荷剂量荷剂量 体液体液pHpH值对弱酸性或弱碱性药物转运的影响。值对弱酸性或弱碱性药物转运的影响。 肝药酶诱导剂和肝药酶抑制剂对药物作用有何肝药酶诱导剂和肝药酶抑制剂对药物作用有何影响？影响？ 一级速率和零级速率的概念和特点一级速率和零级速率的概念和特点 首过消除、首过消除、t t1/21/2、生物利用度、生物利用度、V Vd d 、CssCss的概念的概念学习参考学习参考
