1、3D打印技术在药剂学领域的应用Applications on Three-dimensional (3D) Printing Technology in Pharmaceutics概述概述 美国麻省理工学院首先提出快速成形技术 依据“逐层打印，层层叠加”的理念 计算机辅助/控制绘图设计模型 具有特殊外型或复杂内部结构物体 有助于解决与制剂设计、释药机制、释药速率、药效评价相关问题。概述概述nhttp:/ 液体或粉末等“打印材料” 电脑控制层层叠加最终蓝图成实物n1993年麻省理工学院获3D印刷技术专利n1995年美国ZCorp公司开发3D打印机；10年后首台高清晰彩色3D打印机n2010.11
2、，3D打印而成的汽车问世；2011.7，首台3D巧克力打印机。n2011.8，南安普敦大学的工程学院首架3D打印的飞机。n3D打印技术在珠宝、鞋类、工业设计、建筑、工程和施工（AEC）、汽车，航空航天、牙科和医疗产业、教育、地理信息系统、土木工程、枪支以及其他领域都有所应用（更适合精细化、差异化更适合精细化、差异化）背景背景3D打印技术（医药领域）打印技术（医药领域）n2012年11月，苏格兰科学家利用人体细胞人体细胞首次3D打印出人造肝脏组织。n863计划3D打印血管项目n2015.10.26，中国研制出全球首台中国研制出全球首台3D血管打印机血管打印机 四川蓝光英诺生物科技股份有限公司n核
3、心：生物砖核心：生物砖仿生功能的干细胞培养体系n“生物墨汁生物墨汁”种子细胞、生长因子和营养成分n层层打印层层打印形成有生理功能的组织结构n2分钟造10厘米血管背景背景3D打印技术（医药领域）打印技术（医药领域）n血管通道的血管通道的3D3D打印工艺打印工艺 背景背景药物制剂新技术药物制剂新技术n20世纪 90年代以来，缓、控释制剂的研究n正在从传统的一级或零级释药系统n向更复杂的、对疾病发作更具针对性的n脉冲给药系统时辰生物学、时辰药理学、生物节律性n智能给药系统内微环境、体外刺激n个性化、精准化给药患者、疾病以及药物信息采集n而3D打印技术 真正实现需要药剂学提供新思路、新策略。 3D3D
4、打印技术打印技术优势优势n高度加工灵活性n无传统粉末加工成型中的各种工具n由繁化简于一台机器上不断重复粘结过程！由繁化简于一台机器上不断重复粘结过程！n易于设计研究，工业生产转化过程中不存在规模化问题？n能节约大量时间和资金，真正的体现快速成形技术的优势n在给药系统领域 3D打印使所制备的给药系统能够准确地控制药物释放的速率、起释时间、释药周期、释药量及体内释药位置等， 提高药物疗效、减少毒副作用、增加病人依从性效实现临床个性化治疗。3D3D打印技术打印技术限制因素限制因素n材料材料的限制的限制能打印出什么关键看耗材！能打印出什么关键看耗材！ n机器机器的限制的限制普通家庭难实现普通家庭难实现
5、 n知识产权知识产权的忧虑的忧虑随意复制、数量不限随意复制、数量不限 n道德道德的挑战的挑战生物器官活体组织生物器官活体组织 n费用费用的承担的承担3D3D打印技术打印技术一般工艺流程一般工艺流程n软件设计与模型n粉末床 铺层n固体粉末数字控制数字控制n喷涂粘结剂粉末粘结粉末粘结n2D层状片粉末床下降粉末床下降n重复铺层粘结n3D实体 + + 加工处理3D3D打印设备打印设备n3D打印设备关键部件n计算机终端（软件软件）n粉末（组分组分）处理系统（包括粉末喂料、铺层及回收）n喷头与粘接剂粘接剂供给装置n精密平台及移动装置组成。n粉末传输系统粉末传输系统n供粉漏槽供粉漏槽n打印头打印头n粉末床粉
6、末床n操作腔操作腔nZ轴柱塞杆轴柱塞杆3D3D打印流程打印流程n三控制位移、温度、压力3D3D打印常用技术打印常用技术n喷绘印刷n微挤出印刷n激光辅助印刷n加热蒸汽泡n压电制动器n气动n压塞n螺旋n能量吸收层n激光脉冲n供体滑板n材料粘度n胶化方法n制备时间n打印速度n分辨率或液滴尺寸n单元密度n打印成本3D3D打印常用技术对比打印常用技术对比3D3D打印衍生打印衍生技术技术熔融沉积成形熔融沉积成形n液化头液化头3D3D打印衍生技术打印衍生技术生物绘图打印生物绘图打印n生物墨汁生物墨汁：细胞外基质 海藻酸钠（水凝胶水凝胶） 细胞3D3D打印衍生技术打印衍生技术激光烧结激光烧结3D3D打印衍生技
7、术打印衍生技术立体光刻立体光刻类型类型累积技术累积技术基本材料基本材料挤压挤压熔融沉积式熔融沉积式 (FDM）热塑性塑料热塑性塑料，共晶系统金属、可食，共晶系统金属、可食用材料用材料线线电子束自由成形制造电子束自由成形制造(EBF)几乎任何合金几乎任何合金粒状粒状直接金属激光烧结直接金属激光烧结（DMLS）几乎任何合金几乎任何合金电子束熔化成型（电子束熔化成型（EBM）钛合金钛合金选择性激光熔化成型选择性激光熔化成型(SLM)钛合金，钴铬合金，不锈钢，铝钛合金，钴铬合金，不锈钢，铝选择性热烧结（选择性热烧结（SHS）热塑性粉末热塑性粉末选择性激光烧结（选择性激光烧结（SLS） 热塑性塑料、金属
8、粉末、陶瓷粉末热塑性塑料、金属粉末、陶瓷粉末粉末层喷头粉末层喷头3D打印打印 石膏石膏3D打印打印 (PP)石膏石膏层压层压分层实体制造（分层实体制造（LOM）纸、金属膜、塑料薄膜纸、金属膜、塑料薄膜光聚合光聚合立体平板印刷（立体平板印刷（SLA）光硬化树脂光硬化树脂数字光处理数字光处理 (DLP)光硬化树脂光硬化树脂6 3D3D打印其他技术打印其他技术3D3D打印技术打印技术医药领域医药领域直面问题直面问题n3D3D打印技术于医药领域的研究仍处于初级阶段打印技术于医药领域的研究仍处于初级阶段n各种疾病的深入了解，病情解剖；药物载入方式、工艺参数操作控制、剂型设计和构建等各方面都有待深入并拓宽
9、研究范畴n为了进一步增加载药剂量、充分发挥3D打印的工艺灵活性、获取更精确、更具针对性的释药特征n3D3D打印技术将会为药剂学的进一步发展提供新的技术支打印技术将会为药剂学的进一步发展提供新的技术支持和研究思路持和研究思路。3D3D打印打印技术技术医药领域应用医药领域应用现状现状n 与传统方法相比，3D打印制备给药系统具有巨大技术优势： 药物精确可控、药物精确可控、 制备工艺自动化高制备工艺自动化高。n 固态给药设备与给药系统：口服制剂、植入制剂等。 除此之外，基于细胞、DNA、蛋白质、生长因子、药物和支架基质等生物材料的3D生物打印技术在释药支架及体内外药效评价的研发领域表现也趋于活跃。n
10、3D打印药物实际上是一种制剂加工技术制剂加工技术将液体制剂的灵活性与片状制剂的准确性结合形成3D打印药片，能够更易实现精准化、个体化治疗左乙拉西坦左乙拉西坦速溶片速溶片（ZipdoseZipdose）n今年8月首款由Aprecia制药公司n采用3D打印技术制备的SPRITAM（左乙拉西坦速溶片）得到FDA上市批准并将于2016年正式售卖n该速释口服剂型不仅具有快速溶解、分解、融化和分裂的特性，尤其对于吞咽性障碍的患者具有明显帮助n意味着3D打印继人体器官复制后进一步向制药工业领域迈进。nhttp:/ 中枢神经的药物剂量都很大， 这些药物过大或过多都会给患者或家属造成不便。n新型的ZipDose
11、速溶片则可以解决上面的问题。 4秒的时候ZipDose速溶片在水中的扩散程度要明显大于传统的片剂，且分散程度较高； ZipDose速溶片只需要一小口水即可溶化，而且不再需要每次量体积，非常方便，预计到2016年第1季度可能开始销售。程序可控化胶囊程序可控化胶囊n Maneesh K.等人利用3D打印技术制备环境响应型的高度单分散核壳结构胶囊 （水凝胶核心+PLGA外壳）n 凝胶基质控制药物多梯度释放，实现核心可控特性、触发释放动力学、粒子分布于三维结构基质中，为后续相关药物的个性化胶囊研究奠定基础。n核心打印n外壳涂层n可控破裂程序可控化胶囊程序可控化胶囊n影响程序化可控胶囊的成形及质量因素：
12、 液滴大小（精细程度、剂量控制）、 程序可控化打印（药物多梯度可控释放）n当高浓度的PLGA溶液打印壳结构，包裹程度高，从而最小限度地被释放（下张可见）n推测，高浓度PLGA在应激性释放研究中最有可能用作壳结构材料，且对程序可控化胶囊的应激响应性提高敏感度。程序可控化胶囊程序可控化胶囊n溶出定性、定量实验溶出定性、定量实验双层控释片双层控释片nShaban A.愈创甘油醚愈创甘油醚GBT（双层片）（双层片）n采用浓度均为1%的羟丙甲基纤维素2910和2208n分别作为速释层和缓释层基质n基质形成双层控释片双层控释片n选用羟基乙酸淀粉钠、微晶纤维素和聚丙烯酸分别作为速释层和缓释层崩解剂n通过通过
13、3D3D打印技术制备双层控释片打印技术制备双层控释片, ,从而实现更具针对性从而实现更具针对性的药物释放特性的药物释放特性溶出 俯视 侧面 底部双层控释片双层控释片熔融纤维熔融纤维3D3D打印片打印片nMakerware v2.2.2 (CAD)n聚乙烯醇纤维+荧光素（loading）nFinal drug-loading of 0.29% w/w荧光素均匀分散于载体材料中荧光素均匀分散于载体材料中熔融纤维熔融纤维3D3D打印片打印片n设计填充率为10%、50%和90%的载荧光素打印片熔融纤维熔融纤维3D3D打印片打印片nDissolution time (2, 4, 6 and 8 h)n机
14、械强度高n无光解反应n通过填充率控制药物释放行为植入制剂植入制剂n植入制剂是由药物与赋形剂（或不加赋形剂）经一定的工艺制备而成的一种供腔道、组织或皮下植入用的无菌固体控制释放制剂。n经手术植入或者经针头导入的控制释药系统n植入制剂在国外早已广泛用于避孕、治疗肿瘤、胰岛素给药、心血管疾病的治疗、眼部用药及抗成瘾性等多种医疗用途。n优势：长效左氧氟沙星植入剂左氧氟沙星植入剂nHuang等人以聚乳酸为基质材料采用3D打印技术制备结构和外观复杂的左氧氟沙星植入剂，n释放特性复杂，同时具有脉冲释放和和稳定释放双重释放特性。n体外释放试验中，分别采用了传统技术和3D技术制备出不同结构的植入剂a、b、c、d
15、，对药物的释放性能进行评价。na：左氧氟沙星均匀分布在聚乳酸基质中nb：以3D技术将左氧氟沙星与单一聚乳酸基质均匀分散中nc：以3D技术将含左氧氟沙星的胶囊核分布于聚乳酸基质中nd：上部结构中包含左氧氟沙星和聚乳酸的均匀混合物，下部结构3D打印载有左氧氟沙星的聚乳酸基质左氧氟沙星植入剂左氧氟沙星植入剂左氧氟沙星植入剂左氧氟沙星植入剂n研究结果表明，四种不同结构的植入剂都会陆续释放左氧氟沙星，但其非线性动力学特征各不相同，可能与聚合物基质的溶蚀和被动扩散机制有关n由此可见，植入剂结构的复杂程度与释放特性的复杂性是成正比n因此，3D打印技术有利于更复杂、更高级释放机制的实现。控释型多药物植入剂控释
16、型多药物植入剂nWu等人利用3D打印技术制备控释型多药物植入剂用于治疗骨结核n植入剂分为四层结构，从外到内依次分布着异烟肼和利福平两种治疗药物，实现多种药物联合治疗n有效管控药物的释放，促进骨细胞相容性过程无副作用产生。 控释型多药物植入剂控释型多药物植入剂n异烟肼和利福平两种药物的体外释放呈鲜明的控释特性n由外至内按照特定的释放顺序释放药物，类似于脉冲式的释药特性n这种特点有利于两种药物在给药40天后的时间段里药物浓度相对稳定（2gml1），从而达到长效控释的作用。n溶出实验控释型多药物植入剂控释型多药物植入剂n异烟肼和利福平两种药物在骨组织中的体内释放浓度交替出现峰值，而血药浓度始终很低（
17、0.5 g/ml），有效实现两种药物的释放具有持续性、稳定性（2.8 g/g）。n骨组织、血药浓度曲线醋酸泼尼松龙醋酸泼尼松龙个性化个性化缓释片缓释片nJustyna等人通过熔融沉积成形熔融沉积成形打印技术制备醋酸泼尼松龙个性化缓释片，为病人定制化药物的生产提供了一个安全、有效、可控式、可调节的数字控制平台。n研究表明，释放速度与负载药物量密切相关，载药量与药物释放速度成反比。3D3D打印其他应用打印其他应用抗肿瘤抗肿瘤1、肿瘤模型3D打印模拟病灶微环境2、肿瘤靶向递释系统3D打印肿瘤微环境信息采集后n粘液、成纤维细胞、间质细胞、免疫细胞、低pH、活性酶等n相邻微血管相连形成血管网络n心血管疾
18、病药物的3D打印n3D打印评价抗血栓药效 3D3D打印其他应用打印其他应用抗血栓抗血栓n抗血栓模型血管通道构建http:/ nS1：成像信息采集；S2：设计方案（仿生、自组装、微组织）nS3：材料选择； S4：细胞筛选； S5：生物打印； S6：治疗应用3D3D打印技术展望打印技术展望 n 3D打印技术在工业药剂领域的应用有效地推动了打印技术在工业药剂领域的应用有效地推动了特殊给药系特殊给药系统统的发展，必将成为未来研究的的发展，必将成为未来研究的重要推力重要推力。n虽然当前的技术水平还不能完全地模拟出给药环境的真实情况。 仅可通过X-射线、CT影像或核磁共振成像等成像技术获取更多患者的个人化数据，更加针对性地采用3D打印等前沿技术精确模拟出患者机体的具体情形。n 提高完善提高完善3D打印技术，实现临床个性化、精准化给药！打印技术，实现临床个性化、精准化给药！n 提升制药行业提升制药行业“智能化制造智能化制造”水平！提升临床给药水平！水平！提升临床给药水平！ 3D打印技术在药剂学领域的应用谢谢！谢谢！
