1、 第一节 卫生的基本概念 第二节 卫生管理 第三节 环境卫生 第四节 工艺卫生 第五节 人员卫生 药品是用来预防、治疗疾病和恢复、调节机体功能的一种特殊商品。药品质量的优劣直接影响到人民的身体健康和生命安全。 药品的卫生状况对于患者来说是十分重要的，例如：注射用药品，是通过人体皮肤进入肌肉和静脉血管，如果药品中存在未杀灭的细菌毒素等，则可以随药物进入患者体内，导致病情的复杂或者引起新的感染和毒害作用，甚至导致死亡。如眼用制剂，由于作用于眼粘膜，这类药物污染了细菌（金葡菌、绿脓杆菌等）可以造成感染甚至可能造成失明。所以在制药生产的全过程必须采取各种措施，严格控制各种可能影响药品质量的因素。而其中
2、最重要的措施之一，就是采取必要的卫生措施，以防药品受微生物的污染及其他杂质的污染。在制药工业的历史上，由于不注意加强卫生管理而发生污染药品的事故是不胜枚举的。 GMP对药品生产企业的环境卫生、厂房卫生、人员卫生等方面作了明确详细的规定。 药品管理法第五条规定开办药品生产企业的条件之二是“具有与生产药品相适应的厂房、设施和卫生环境”。 药品管理法第九条规定药品生产企业必须按照国务院卫生行政部门制定的GMP的要求，制定和执行保证药品质量的规章制度和卫生要求，强调了卫生是开办药厂的必要条件。 根据GMP要求药品生产企业应有防止污染的卫生措施，制定各项卫生管理制度，并由专人负责。药品生产应按照产品品种
3、，生产步骤的要求在各种不同的卫生区域内进行。在生产过程中的各个环节仅划分卫生区域级别是不够的，生产过程中污染的各种因素依然存在，因此严格制定卫生管理标准及制度，对厂房、设备、生产介质、工艺、人员等方面实行卫生监督是十分重要的。卫生监测的任何一个结果，都能对生产过程起到指导作用，对药品质量起着重要的作用。 生产卫生监督应包括微生物检测以及可能影响生产工艺的各种因素的监测：（1）洁净区域进气过滤；（2）空气分布和空气交换频率；（3）相邻洁净区的压差；（4）厂房的布局和人流、物流；（5）物料和人员的缓冲；（6）人员防护和人员的卫生规程；（7）厂房和设备的清洁、消毒规程。 1、非活性粒子计数 洁净区内
4、非活性粒子计数，不论是工作状态还是非工作状态时都可以进行。如果是在工作状态下进行测试，其计数点应是产品暴露污染最大的地方。有些操作（如粉末处理）会产生粒子，可能使所在区域的卫生与相应等级发生偏离，这时可以待粉末处理结束以后进行测试计数。 2、活性粒子计数 （1）空气的活性粒子计数一般使用空气取样法，亦可用琼脂接触法和棉球擦痕法。 （2）对与产品直接接触的人员要做琼脂手指检测。 （3）培养基灌封工序中，粒子计数是无菌生产过程验证的重要部分。 生产卫生检测结果是药品生产过程中产生的重要数据之一，它直接反映了药品生产环境的卫生状况，是药品批生产记录的重要组成部分，生产卫生的检测对于注射剂是很重要的，
5、是药品质量的重要依据。 生产卫生检测结果是：一方面对无菌生产过程起指导作用，另一方面根据在生产过程中每一个环节的检测结果可以及时地发现存在的问题以便及时进行处理，保证药品的质量。卫生在GMP中是指：环境卫生、工艺卫生和人员卫生。 环境卫生指：生产区、生产厂房及其周围的卫生要求。 工艺卫生指：对所有使用的物料、生产过程及设备等的卫生要求。 人员卫生指：对生产现场人员卫生的要求。 一、卫生管理： 二、卫生标准的实施。 三、卫生标准的监控 四、卫生培训1、公司根据GMP的要求，建立生产区域、环境、设备、个人的清洁卫生规程。举例：设备清洁操作规程的主要内容（一）清洁工作范围、内容；（二）具体而完整的清
6、洁方法、程序；（三）清洁用设备或工具，清消剂名称及配制方法；（四）去除前一批次标识的方法；（五）保护已清洁设备在使用前免受污染的方法；（六）已清洁设备最长的保存时间；（七）使用前检查设备清洁状况的方法；（八）清洁工作频次；（九）清洁卫生检查及评价。 2、卫生管理标准包括：环境卫生、工艺卫生及人员卫生等。 3、一般生产区、洁净区（按不同空气洁净度级别分别制定）、储存区、取样间、休息室、更衣室、实验室等均应制定相应的卫生管理规程。 4、各项卫生管理规程一经颁布执行，即为卫生管理的基准性文件，是制定清洁操作规程的依据和准则，是各部门实施卫生管理，实施卫生监督控制的依据和准则。 5、各项卫生措施、其核
7、心是防止污染及交叉污染。 1、清洁操作规程的建立，为确保卫生管理规程的实施。生产部门组织各有关部门制定各个相应的清洁操作规程（或程序）如厂房、设施、设备、工具、清洁工具等的清洁操作规程。 2、生产过程中，涉及到人、机、料、法、环每一个细节均应有相应的卫生规程。 3、应规定生产区不得存放非生产物品和个人杂物，生产中废弃物应及时处理。 4、生产前和生产进行中必须保持同样的符合标准的卫生状态。生产结束时应马上挂上黄色“未清洁”或“待清洁”的状态牌。 5、下达生产指令的同时，必须同时下达有关的清洁指令。 6、设备的清洗要进行验证。 1、生产过程中卫生措施的实施和结果，由质量管理部门的质管员按照卫生监控
8、标准进行监控，分别采用各个相应的清洁评价标准去监控检查。 2、清洁状态标记要严格按照“卫生状态标记管理规程”进行。每次生产前应由质量管理部门授权人确认各项卫生要求已达到，生产准备工作已符合要求发给“准予生产”的合格证，才可开工生产。 3、对有特殊要求的清洁过程应采用验证的方法进行监控。 1、卫生管理规程、卫生操作规程批准颁发后，执行之前，必须对有关员工进行培训，考核合格后上岗。 2、定期对洁净室（区）内的工作人员包括维修、辅助人员进行卫生和微生物学基础知识，洁净作业等方面的培训及考核。 药品生产环境是指与药品生产相关的空气、水源、地面、生产车间、设备、空气处理系统、生产介质和人等几方面的卫生。
9、GMP规定：药品生产企业有整洁的生产环境、厂区的地面、路面及运输等不应对药品的生产造成污染；生产、行政、生活和辅助区的总体布局应合理，不得相互妨碍。环境卫生包括厂区环境卫生、厂房环境卫生和仓储区环境卫生等。 一、厂区环境 二、厂房环境卫生 三、仓储区环境卫生 1、厂址与环境的要求 2、厂区环境的绿化3、厂区物品的存放 4、废弃物及垃圾处理 5、厂区内施工 GMP规定药品生产企业所处环境的空气、场地、水质应符合生产要求。生产厂房及周围应无污染源。废料及垃圾转运站应运离生产区”。也就是说：药厂的厂址选择要注意到周围环境卫生条件，如空气、土壤和水源有无污染，有无生活垃圾堆和污物站，特别要注意到有无化
10、工、生产厂区和居民生活密集区。大气污染情况对药品生产的环境卫生影响很大。生产环境的空气尘粒，浓度越低，对空气的净化处理越有利。根据有关资料统计表明：农村空气污染程度较低于城市，更低于城市工业区，所以药厂厂址最好选择在远离城市的非工业区，郊外或农村为好。 GMP规定：“厂区的地面，路面及运输等不应对药品生产造成污染”。因此要求药品生产区有比较高的绿化区，绿化面积应达到50%70%。绿化区内不应种植观赏花木，高大乔木及产生花粉、绒毛、花絮等对空气有影响的树种。 厂区内的车辆及其他产品必须放在定置图规定的区域内；定置、定量、按要求放置。 （1）废弃物及垃圾必须放在密闭的容器或袋内，及时送到规定的堆放
11、地点。 （2）厂区邻近的废弃物、垃圾站必须与厂区之间采取有效的隔离措施和消毒措施，专人定时、及时清洁，并处理干净容器及消毒。 厂区内施工时必须采取有效的隔离措施，将施工现场与厂区周围环境隔离。应有明显的施工标志，不得对厂区环境、物料运输和药品的生产产生污染。 1、一般生产区环境卫生要求 2、洁净区环境卫生要求 3、仓储区环境卫生要求 （1）厂房内表面窗明壁净见本色、无霉斑、无渗漏、无不清洁死角，灯与管线无积尘。 （2）地面光滑，平整、清洁、无积水、无杂物；地漏干净无积垢。 （3）厂房严密，设置有防止昆虫和其他动物进入的措施；生产区内无动物及昆虫。（五防：防尘、防蚊、防蝇、防虫、防鼠）。 （4）
12、物料、中间产品定置放置，码放整齐，有遮盖防尘措施，明显状态标志。 （5）一切非生产物品及个人物品不得带入和存放于生产区。不得在生产区内从事与生产无关的活动。 （6）楼道、走廊、电梯间清洁和畅通，不得堆放任何东西。 （7）人流、物流分开，有明显标记。人、物分别在规定通道出入 ，不得穿行。 （8）同一操作间内或相邻操作间的操作安排要合理，避免交叉污染。 （9）生产中的废弃物装在密闭容器内，每天及时清理到规定的废弃物堆放处，并立即清洗干净容器，车辆、工具并消毒。 （10）生产区内应设置洁具清洗间，清洁工具齐全，洗涤、消毒措施完备。清洗间通风良好，清洁；清洁卫生完成后，应及时清洗及消毒清洁工具，并于清
13、洗间内整齐放置。 （11）物料定置码放整齐，标志明显；操作台、地面无洒落物，无污物。 （12）工作台表面应平整，不易产生脱落物。 （1）门窗、各种管道、灯具、风口及其它公用设施，墙壁与地面的交界处等应保持洁净，无浮尘。 （2）地漏干净，定期消毒，并保持液封状态，盖严上盖。 （3）洗手池、工具清洗池等设施，里外应保持洁净，无浮尘、垢斑和水迹。 （4）缓冲室、传递柜、传递窗等缓冲设施，两门不能同时打开。在不工作时，注意关闭传递柜（窗）的门。 （5）严格控制进入洁净室的人数，仅限于该区域生产操作人员及经批准的人员进入；工作时应关闭操作间的门，并尽量减少出入次数。对临时外来人员应进行指导和监督。对进入
14、洁净室人员实行登记制。 （6）洁净区内操作时，动作要稳、轻、少，不做与操作无关的动作及不必要交谈。 （7）洁净区内所有的物品应定数、定量、定置，无不必要的物品。 （8）洁净区所用的各种器具、容器、设备、工具、台、椅、清洁工具等均应选用无脱落物，易清洗、易消毒、不生锈、不长霉的材质，不宜使用竹、木、陶瓷、铁等材质。不宜使用不易清洗，凹陷或凸出的架子、柜和设备。 （9）清洁工具用后要及时清洗干净，消毒并及时干燥，置于通风良好的洁具清洗间内规定的位置。用前，用后要检查拖布、抹布是否会脱落纤维。不同空气洁净度级别的生产区使用不同的清洁工具，二者不能互用。进入无菌室的清洁工具需先进行灭菌。清洁剂、消毒剂
15、要定期交替使用。 （10）文件、笔等须经洁净处理，进入无菌室的物品还须经灭菌处理。 （11）生产过程中的废弃物应及时装入洁净的不产尘的容器或口袋中，密闭放在指定地点，并按规定，在生产结束时及时清除出洁净区。所用的容器或口袋宜是一次性的。 （12）在含有霍乱、鼠疫、HIV（human Immuno Deficiency Virus. 人免疫缺陷病毒）、乙肝病毒等高危病原体的生产操作结束后，对可疑的污染物品应在原位消毒，并单独灭菌后，方可移出工作区。 （13）洁净室不得安排三班生产。每天应留足够的时间用于清洁与消毒。更换品种时要保证有足够的间歇，清场与消毒。 （14）必须定期监控洁净室的环境。监测
16、频率及项目应依据验证结果制定洁净室（区）环境监测表。 （15）定期清洗初、中效空气过滤器及更换高效空气过滤器。空气洁净度级别，初效空气过滤器更换周期表（二班生产情况下） 空气洁净度级别 初效空气过滤器 中效空气过滤器 A级 每周每月 C级 每周每二个月 D级 每周每三个月 发现下列情况应更换： （1）气流速度降到最低限度，更换初、中效也不显效； （2）出风量为原风量70%； （3）出现无法修补的渗漏； （4）一般情况下1-2年更换一次。 （1）仓储区周围环境整洁，无粉尘、有害气体、垃圾及污水等严重污染源；地面平坦、整洁、无积水，沟渠畅通，地势干燥。 （2）库房内表面光洁、平整、无积尘、无霉斑、
17、无渗漏、无不清洁死角，做到窗明壁净。 （3）库房内地面光滑、无缝隙、清洁干净、无积水、无杂物。 （4）库房内门窗结构严密，设置能有效地防止昆虫、鸟类、鼠类等动物进入的设施。如房门口设置防昆虫的灯，库房的通风窗上安装纱网，设置防鼠器具，防蚊蝇的风幕、风帘等。 （5）仓储区应划分办公区及库房。办公区整齐、清洁，库房实行定置管理、仓库内所有物品包括：物资、运输工具、衡器等，均按定置要求，定位、定量码放整齐。库内所有物品应清洁，无积尘、无油污。 一、物料卫生 二、生产过程卫生要求 三、设备卫生 四、消毒与消毒剂 （1）投入生产的物料必须符合质量标准并有合格证；包装要求完好，无受潮、混杂、变质、发霉、虫
18、蛀、鼠咬等。 （2）物料进入生产区前，应在外包装清洁处理间（准备室）脱去外包装；若不能脱去外包装的应对外包装抹擦，吸尘等洁净处理，保证清洁、无尘，进入无菌室物料还需灭菌。物料在生产区内应整齐码放于规定位置。 （3）工作结束后应及时结料、退料。生产区内不能存放多余的物料。 （4）与药品直接接触的干燥用空气，压缩空气和惰性气体应经净化处理，符合生产要求。（1）各车间、工序、岗位、容器、工具、地漏、更衣室、缓冲室、设备等均应按规定和空气洁净度级别的要求制定相应的清洁操作规程，主要内容有：清洁的范围、清洁工具、方法，程序、间隔时间、清洁剂名称、浓度、配制方法；消毒的方法、间隔时间、消毒剂名称、浓度、配
19、制方法；清洁工具的清洁方法、存放地点；清洁与消毒结果评价等。（2）各车间、工序、岗位均应制定定置图，实行定置管理，保持在生产过程有良好的生产秩序。（3）生产中使用的各种器具、容器应清洁，表面不得有异物、遗留物。容器具等使用后应立即按清洁规程清洗干净，必要时进行消毒，不得有遗留及清洁剂、消毒剂的残留物。（4）生产工作间、流水线、设备、容器等均应有卫生状态标志。（5）每批生产结束时，应按规定进行清场。（6）洁净区的生产必须在净化空调系统运行达到自净以后才能开始。（7）洁净区每日生产结束后或更换品种必须对洁净区内表面（包括天棚、地面、门窗）、台椅、洗手池、地漏、更衣柜、更衣室、缓冲室、鞋柜等清洁干净
20、并消毒。 （1）应采取措施避免物料、容器和设备最终清洗后的二次污染，措施有：照紫外线灯、遮盖等。 （2）直接接触药品的包装材料、设备和其他物品的清洗，干燥、灭菌到使用时间的间隔应有规定；如从灭菌到使用应在4小时内。 （3）药液从配制到灭菌或除菌过滤的时间间隔应有规定。如药液从配制结束到过滤结束不超过6小时，灌封开始到灭菌开始不超过6小时。 （4）物料、容器、设备或其它物品需进入无菌作业区时，应经过消毒或无菌处理。（5）非无菌药品的液体制剂的配制、过滤、灌封、灭菌等过程应在规定时间内完成。如药液配制结束至过滤结束6个小时内完成，灌封开始至消毒开始6个小时内。（6）原料药生产时，物料、中间产品、原
21、料药在厂房或厂房间流转时应有避免混淆与污染的措施；如明显标记、分隔放置、容器加盖等。（7）含有毒性药材的药品生产操作，应有防止交叉污染的特殊措施；如专用衡器、容器、设备、工具或彻底清洗，每次清洗后要检查残留量等。（8）生物制品生产过程无关的人员不得进入疫苗类生产控制区。进入时，应穿无菌防护服。 GMP规定“与药品直接接触的设备表面应当光滑、平整、易清洗或消毒、耐腐蚀，不得与药品发生化学反应、吸附药品或向药品中释放物质。”主要设备的清洁、消毒或灭菌应建立相应的制度和规程，并应有操作记录及检查、验收或验证记录。以保证设备清洗的可靠性。 1、每一批产品生产结束，每一天生产结束，必须按标准操作程序来清
22、洁设备。清洁要求做到设备主体清洁、无跑、冒、滴、漏，轴见光，沟见底，设备见本色；设备周围无油垢，无污水、无杂物；与物料、产品直接接触部位无物料或产品的残留物痕迹。洁净区使用的设备、容器、管道在进行清洁以后，还必须用纯水或注射用水冲洗干净，并进行有效的消毒；生产无菌药品的设备、容器、管道，清洁后还要灭菌。A级、C级洁净区用的清洁用水应经过过滤。 2、难以清洗干净的设备、容器、工具、管道，应按品种专用。 3、原料药的生产设备、更换品种时，必须以设备进行彻底的清洁。难以清洁的特定类型的设备可专用于特定的中间产品，原料药的生产或储存。 4、经常使用的工具、零配件等应存放于指定的工具柜内。整齐码放，专人
23、保管。洁净室内的工具、模具、零配件等应按物料规定从物流通道进入，并按规定定置，整齐地码放于符合洁净室要求的架内。 5、洁净室内的清扫工具宜采用真空清扫设备，如吸尘机。 6、按标准操作程序的要求清理捕尘装置、管道系统和集尘器内的粉尘，注意动作要轻，避免扬起灰尘。 1、消毒是指用物理或化学等方法杀灭物体上或介质中的病原微生物的繁殖体，但不能完全杀死芽孢。 2、消毒剂：凡用于消毒的化学药品称为消毒剂。 3、物理消毒方法，常用紫外线照射法。 4、影响化学消毒剂作用的因素 （1）消毒剂的化学结构、浓度、消毒能力、协同作用和拮抗作用，接触时间； （2）微生物的类型、数量和环境； （3）溶液的氢离子浓度、表
24、面张力、有机物或其他钝化剂的存在； （4）被消毒物表面的性质是光滑还是多孔粗糙等。 5、选择消毒剂原则 （1）在使用条件下高效、低毒、无腐蚀性、无特殊的嗅味和颜色，不对设备、物料、产品产生污染。 （2）在有效抗菌浓度时，易溶或混溶于水，与其他消毒剂无配伍禁忌。 （3）对大幅度温度变化显示长效稳定性，贮存过程中稳定。 （4）价格便宜。 6、常用消毒剂举例，来苏（甲酚皂），乙醇，甲醛等。 7、消毒剂品种应定期更换，防止产生耐药菌株。 8、生产生物制品的洁净区和需要消毒的区域，应选择一种以上的消毒剂定期轮换使用，并进行检测，以防止产生耐药菌株。 9、灭菌设备在清洗后应标明“已清洁过”等状态标志，如果
25、灭菌设备的放置时间有规定，则超过放置的时间应重新对设备进行灭菌处理。 GMP对人员的工作服的选择式样及穿着方式有明确的规定；对人员的化妆和佩带装饰物有明确规定；对从事药品生产人员的健康状况等有所规定。由于在药品生产过程中始终有人的操作活动，所以说人是药品生产过程中的最大的污染源之一。 1、必须定期对操作人员进行体检，一般生产区每一年体检一次，有洁净级别的区域每半年体检一次。 2、直接接触药物的操作人员不得患有传染性疾病或带菌（如皮癣、灰指甲等）否则应及时调离原岗位。 3、因病暂时离开岗位的人员，康复后必须持盖有医院印章的医生开具的健康合格证明。 1、生产操作人员的工作服装是指工作服、帽子、手套
26、、口罩、袜子、鞋和护目镜等，其作用以保证产品质量，保证安全生产为主。 2、选材：工作服的材质要发尘量少，不脱落纤维和颗粒性物质，不起球、不断丝、质地光滑、不易产生静电、不粘附粒子，洗涤后平整、柔软、穿着舒适；洁净室的工作服材质还需要具有良好的过滤性，保证人体和内衣的尘粒不透过；同时耐腐蚀，对洗涤和消毒处理及蒸汽加热灭菌有耐久性，如：一般生产区用纯棉或棉涤；洁净区用抗静电长丝涤纶等。 3、式样及颜色 （1）各区域的工作服式样，颜色分明，易于识别，有个人编号；不同空气洁净级别的工作服不能混用。 （2）式样及颜色企业自定“以线条简洁，色彩淡雅，洁净为宜。 （3）洁净服要求线条简洁，不设口袋，接缝处无
27、外露纤维，领口、袖口、裤口、要加松紧口，不应用纽扣。 （4）无菌工作服必须包盖全部头发，胡须及脚部，并能阻留人体脱落物。 （5）防护服还应考虑保护操作人员不受药物的影响。 （6）生产人员与非生产人员、维修人员，质管人员参观人员的服装式样和颜色应有所区别。 4、穿戴 （1）应根据各生产区域的规定穿戴工作服装，并遵守净化程序。 （2）穿戴工作服装后要对着镜子检查穿戴工作服装的情况，要求：帽子要包住全部头发，口罩要罩住口鼻，衣服要扣（拉）好，鞋子要穿好等。 （3）离开生产场地时，必须脱掉所有工作服装。 （4）工作服装应编号，专人专用。 5、清洗周期（1）一般生产区的工作服在冬季及空调环境下，至少每周
28、洗二次，在夏季无空调环境下及粉尘大的工序，每天至少换洗一次。更换品种时，必须洗工作服。 工作鞋每周至少洗一次。 （2）在D级洁净区工作，至少每两天清洗一次，洁净衣裤、帽和口罩；工作鞋每班消毒一次。 C级每天更换一次、灭菌。 （3）洁净工作服装及无菌工作服装的清洗周期应经验证。 1、 不同空气洁净度级别使用的工作服应分别清洗、整理，必要时还要消毒或灭菌。 各洁净区域的工作服应在洁净室（区）内分别洗涤、干燥、整理，必要时应按要求灭菌成无菌工作服。 2、工作服洗涤、灭菌时不应带入附加的颗粒物质。例如 （1）一般生产区、D级洁净区的工作服，使用经过滤的饮用水洗涤。 （2）A级、C级洁净区的工作服初洗时
29、用经过过滤的纯化水洗涤，最后洗涤用经过过滤的注射用水。 （3）干燥后的工作服要逐套装入衣物袋内灭菌。 （4）采用经过过滤的蒸汽对工作服进行灭菌。 （5）应采用洗衣液作为洗涤剂，宜对某一品牌的洗涤剂进行验证。 （6）应验证工作服灭菌效果。 3、清洗管理 （1）工作服应有专人负责洗涤，专人保管，专人发放并登记。 （2）更换下来的工作服应分区域集中，装入专用容器中，标记明显。 （3）干净的工作服应于与使用工作服洁净级别一致的保管室中保管。 （4）已清洗与待清洗的工作服应由不同通道出入。 （5）洁净工作服与无菌工作服应逐套分别装入衣袋中，袋上明显标上工作服编号。 （6）工作服洗涤前及整理时，要注意检查
30、工作服有无破损，拉练损坏，掉钮扣，缝线脱落等。使用前检查工作服是否符合要求，发现污染及破损应及时报告更换。 （7）无菌工作服灭菌后两日内使用，否则要重新灭菌。 （8）凡有粉尘、高致敏物质、激素类、抗肿瘤类、避孕药、有毒、有害物质等工作岗位的工作服应分别存放，洗涤、干燥、灭菌。生物制品中涉及到有活菌操作的，应先经原位消毒。 1、随时注意保持个人清洁卫生，做到“四勤”：勤剪指甲、勤理发、剃胡须、勤换衣服、勤洗澡。 2、工作前洗干净手、不涂抹化妆品，上岗时不佩带饰物、手表。 3、离开工作场地，必须脱掉工作服。 4、不携带个人物品进入生产区，不在生产区内吃东西。生产区内的饮水间要干净、整齐、对生产不造成污染。 5、洁净室内随时注意保证手的清洁，注意消毒。手在消毒以后，不再接触与工作无关的物品，不裸手直接接触药品。 6、无菌室内应特别注意手的消毒，不得裸手操作。
