1、第五章 新药研究概论Outline of Drug Research新药研究新药研究1 新药研发新药研发 R&D of New Drugs 新药新药 新药研发过程新药研发过程 新药研发涉及学科新药研发涉及学科 新药研发特点新药研发特点2 药物分子设计药物分子设计 Molecular Drug Design 概念及内容概念及内容3 先导化合物先导化合物 Lead Compound1.1 New Drugs 新药系指我国未生产过的药品。按审批管新药系指我国未生产过的药品。按审批管理的要求，新药分为中药、化学药品和生理的要求，新药分为中药、化学药品和生物药品（新药审批办法）物药品（新药审批办法） 新
2、化学实体新化学实体 NCE new chemical entities 首次成为药品的新化学结构首次成为药品的新化学结构1 新药研发新药研发 R&D of New Drugs1.2 新药研发过程1、制定研究计划，设计并实施实验方案，获、制定研究计划，设计并实施实验方案，获得潜在新化学实体（得潜在新化学实体（NCE）或新化合物）或新化合物2、临床前研究，获得在研新药、临床前研究，获得在研新药 IND（investigational new drug） 西药临床前西药临床前22项（新药证书，项（新药证书，25项）项） 中药临床前中药临床前19项（新药证书，项（新药证书，22项）项）1.2 新药研发
3、过程3、临床试验（或临床验证），获得新药批、临床试验（或临床验证），获得新药批件件 NDA（new drug approval） 药品注册管理办法药品注册管理办法 Phase I: 2030例健康受试者例健康受试者 Phase II: 不少于不少于100例典型患者例典型患者 Phase III: 不少于不少于300例患者例患者4、上市后研究，四期临床（临床药理）、上市后研究，四期临床（临床药理）一类试生产期，一类试生产期，Phase IV: 2000例例发现发现I 期期II 期期III 期期IV 期期政府审批政府审批临床前临床前研究研究临床实验临床实验平均约平均约1515年年Atorvasta
4、tinSimvastatinLansoprazoleErythropoietinOlanzapineErythropoietinSertralineCelecoxibGabapentinEsomeprazole 辛伐他汀辛伐他汀兰索拉唑兰索拉唑促红细胞生成素促红细胞生成素奧氮平奧氮平艾美拉唑艾美拉唑舍曲林舍曲林塞来考昔塞来考昔 关节炎关节炎加巴喷丁抗癫痫药加巴喷丁抗癫痫药 1.3 新药研发是一项系统工新药研发是一项系统工程，涉及多个学科程，涉及多个学科 分子生物学分子生物学 分子药理学分子药理学 生物信息学生物信息学 药物化学药物化学 计算机科学计算机科学 药物分析化学药物分析化学 药理学药理
5、学 毒理学毒理学 药剂学药剂学 制药工艺学制药工艺学1.4 新药研发特点 投资高 周期长 风险高 利润高 竞争激烈药物作用的三个重要相药物作用的三个重要相给药剂量给药剂量剂型崩解药物溶出剂型崩解药物溶出可被吸收的药物可被吸收的药物药物利用度药物利用度吸收、分布、代谢、排泄吸收、分布、代谢、排泄可产生作用的药物可产生作用的药物生物利用度生物利用度药物与靶点相互作用药物与靶点相互作用效应效应药剂相药剂相药代动力相药代动力相药效相药效相1.2 药物分子设计药物分子设计2 药物分子设计 药物的基本属性（药物的基本属性（安全性、有效性、稳定性、可安全性、有效性、稳定性、可控性控性），在一定意义上，由药物
6、的化学结构所决），在一定意义上，由药物的化学结构所决定定 药物分子设计是实现新药创制的主要途径和手段药物分子设计是实现新药创制的主要途径和手段 通过科学的构思和理论的规划，构建具有预期通过科学的构思和理论的规划，构建具有预期药理活性的新化学实体的分子操作。药理活性的新化学实体的分子操作。* 创制新药的四要素创制新药的四要素生物靶标的选择生物靶标的选择检测模型的确定检测模型的确定先导化合物的发现先导化合物的发现先导化合物的优化先导化合物的优化Molecular drug design 药物分子设计由多学科相互穿插，交替药物分子设计由多学科相互穿插，交替进行进行药物设计学药物设计学分子生物学分子生
7、物学结构生物学结构生物学基因组基因组生物信息学生物信息学数学数学统计学统计学药物化学药物化学有机药物化学有机药物化学计算机科学计算机科学计算化学计算化学分子药理学分子药理学一般药理学一般药理学先导化合物先导化合物 Lead compound概念：简称先导物（概念：简称先导物（Lead），是指新发现的对），是指新发现的对某种靶标和模型呈现明确药理活性的化合物。某种靶标和模型呈现明确药理活性的化合物。A lead is a representative of a compound series with sufficient potential (as measured by potency, s
8、electivity, pharmacokinetics, physicochemical properties, novelty, and absence of toxicity) to progress to a full drug development program. 应与应与 hit 相区别相区别药物分子设计的策略基础药物分子设计的策略基础 分子的多样性、互补性和相似性构成了设计方分子的多样性、互补性和相似性构成了设计方法的策略基础法的策略基础 分子的分子的多样性（多样性（diversity）是先导物发现的物质基是先导物发现的物质基础础 分子的分子的互补性（互补性（compleme
9、ntarity）是分子识别和是分子识别和受体受体-配体结合的基础和推动力配体结合的基础和推动力 分子的分子的相似性（相似性（similarity）在不同的层次上有不同在不同的层次上有不同的含义的含义先导物发现先导物发现先导物优化先导物优化互补性互补性相似性相似性多样性多样性包容性包容性反相似性反相似性不相似性不相似性Lead discovery分子的多样性分子的多样性天然生物活性物质天然生物活性物质组合化学组合化学组合生物合成和组合生物催化组合生物合成和组合生物催化基于临床副作用观察产生先导物基于临床副作用观察产生先导物虚拟筛选虚拟筛选分子的互补性分子的互补性基于生物大分子结构和作用机理的药物
10、基于生物大分子结构和作用机理的药物分子设计分子设计反义寡核苷酸反义寡核苷酸Lead discovery and optimization分子的相似性分子的相似性基于内源性配体分子的药物设计基于内源性配体分子的药物设计过渡态类似物过渡态类似物肽模拟物肽模拟物生物电子等排置换生物电子等排置换类似物变换类似物变换药物合成的中间体药物合成的中间体基于代谢转化基于代谢转化天然生物活性物质作为先导物 天然生物活性物质来源广泛天然生物活性物质来源广泛 植物植物 动物动物 微生物微生物 海洋生物海洋生物 矿物矿物天然生物活性物质作为先导物 天然生物活性物质的特点 新颖的结构类型（分子多样性） 独特的药理活性
11、资源有限及地域性差异 有效成分含量很低 大多数结构复杂，作用强度不同天然生物活性物质作为先导物 青蒿素青蒿素青蒿素Artemisinin黄花蒿黄花蒿Artemisia annula蒿甲醚蒿甲醚ArtemetherOOOOOOOOOOCH3生物利用度较低生物利用度较低复发率高复发率高天然生物活性物质作为先导物 喜树碱羟基喜树碱羟基喜树碱Hydroxycamptothecin喜树喜树Camptotheca acuminata拓扑替康拓扑替康TopotecanNNOOOOHHONNOOOOHHON(CH3)2水溶性较差，毒性大水溶性较差，毒性大组合化学Combinatorial chemistry
12、同时制备含众多分子的化合物库同时制备含众多分子的化合物库 以代数级数增加构建块的数目，库容量则以几以代数级数增加构建块的数目，库容量则以几何级数增加何级数增加 与高通量筛选（与高通量筛选（high-throughput screening, HTS）技术结合，可极大地加）技术结合，可极大地加快先导物发现和优化的速度快先导物发现和优化的速度组合合成Combinatorial synthesis 平行合成和混分合成平行合成和混分合成 固相合成和液相合成固相合成和液相合成 小分子组合合成小分子组合合成 计算机辅助设计及虚拟库合成计算机辅助设计及虚拟库合成 八学期选修课八学期选修课“组合化学与新药研究
13、组合化学与新药研究”组合生物合成Combinatorial biosynthesis 基本原理基本原理基因变异（混合、匹配、交换、突变等）基因变异（混合、匹配、交换、突变等）基因克隆基因克隆多种变异的酶系多种变异的酶系多种非天然的天然物质多种非天然的天然物质组合生物催化组合生物催化Combinatorial biocatalysis 基本原理基本原理变异酶系或微生物酶系变异酶系或微生物酶系催化小分子化合物转化催化小分子化合物转化多种人工的天然化合物多种人工的天然化合物岩白菜内酯的生物催化组合库岩白菜内酯的生物催化组合库 OOOHHOCH3OOHOHOHOOOOHHOCH3OOHOHOHOOHO
14、OOHHOCH3OOHOHOHOClOOHOHOHHOOOOOHHOCH3OOHOHO脂肪酶酰化糖苷化糖苷酶氧化卤过氧化酶氯代首轮衍生物20个酰化：酯，酰胺碳酸酯氨甲酸酯糖苷化：糖苷氨基糖苷糖酸苷氧化还原：羟基化氧化脱甲基化卤化：氯代溴代碘代第二轮衍生物共600个岩白菜内酯OOOHHOCH3OOCOR1OCOR2OCOR3O基于临床副作用观察产生的先导物 作用与作用的分离HOHOCHOHCH2NHRRHCH3CH2CH3CH(CH3)2C(CH3)2CH2Ph receptor activity receptor activity100200600.2510010002000400065000
15、 blocking异丙嗪的镇静作用 NSCH2CH(CH3)N+(CH3)3NSCH2CH2CH2N(CH3)2ClNSCH2CH(CH3)N(CH3)2Promethazine异丙嗪（抗过敏药）异丙嗪（抗过敏药）Chlorpromazine氯丙嗪（安定）氯丙嗪（安定）Thiazinamium噻丙胺（支气管扩张）噻丙胺（支气管扩张）磺胺家族的发展Mafenide(antiinfectious)Tolbutamide (antidiabetic)SNChlorothiazide (saluretic)Cycloguanil (antimalarial)Methylthiouracil(antit
16、hyroid)DDS (antileprosy)ClNNNCH3H3CNH2H2NNHNOCH3HSNH2SOOH2NCH2SOOH2NNH2SNHNClSH2NOOOOCH3SOONHCONHC4H9NH2SOOH2N筛选发现先导物 随机与非随机筛选随机与非随机筛选 Random/nonrandom screening 高通量筛选高通量筛选 High-throughput screening (HTS) 虚拟筛选虚拟筛选 Virtual screeningVirtual screening 用计算机筛选的方法称为虚拟筛选，或称用计算机筛选的方法称为虚拟筛选，或称in silico筛选筛选 ，
17、成为，成为in silico-in vitro-in vivo模式模式 。 用一系列用一系列“基于知识的滤片基于知识的滤片”对虚拟库对虚拟库“筛选筛选”，以以“浓缩浓缩”出能够满足预定标准的化合物。出能够满足预定标准的化合物。 这些滤片包括类药性这些滤片包括类药性( (drug like) )，药代动力学性，药代动力学性质，毒性，知识产权问题以及与受体的互补性或质，毒性，知识产权问题以及与受体的互补性或与配体的相似性等，是通过数据库搜寻和计算化与配体的相似性等，是通过数据库搜寻和计算化学实现的。学实现的。 Virtual screening虚虚拟拟库库专专利利指指导导设设计计库库类类药药原原则
18、则药药代代性性质质潜潜在在毒毒性性受受体体结结构构里宾斯基提出的里宾斯基提出的类药性用于筛选类药性用于筛选leadlead Lipinski归纳的归纳的“类药类药5 5规则规则”( (Rule of Five) )，概括了类，概括了类药的最低标准：药的最低标准：化合物的分子量小于化合物的分子量小于500道尔顿；化合物道尔顿；化合物结构中的氢键给体结构中的氢键给体 (包括羟基、氨基等包括羟基、氨基等)的数量不超过的数量不超过5个；个；化合物中氢键受体的数量不超过化合物中氢键受体的数量不超过10个；化合物的脂水分配个；化合物的脂水分配系数的对数值系数的对数值 (logP)在在-2到到5之间；化合物
19、中可旋转键的之间；化合物中可旋转键的数量不超过数量不超过10个。个。 简化后的四规则去掉了关于可旋转键的数量限制；三规则简化后的四规则去掉了关于可旋转键的数量限制；三规则进一步去掉了对氢键受体数量的限制。进一步去掉了对氢键受体数量的限制。 上述原则只限于化合物经被动扩散机理的吸收。上述原则只限于化合物经被动扩散机理的吸收。 化合物的柔性不宜过强。否则会存在许多种构象化合物的柔性不宜过强。否则会存在许多种构象 化合物不得含有重金属和反应活性基团。化合物不得含有重金属和反应活性基团。药代动力学性质药代动力学性质 临床试验被终止淘汰的候选药物临床试验被终止淘汰的候选药物40%40%是由于药代动是由于
20、药代动力学不合理造成的力学不合理造成的 决定药物能够穿越细胞膜并在胞浆中转运的性质决定药物能够穿越细胞膜并在胞浆中转运的性质是分子的化学结构，表现在分子量，离解常数，是分子的化学结构，表现在分子量，离解常数，亲脂性，极性表面积，以及形成氢键的数目等亲脂性，极性表面积，以及形成氢键的数目等 药物的代谢转化主要在肝脏中发生。将细胞色素药物的代谢转化主要在肝脏中发生。将细胞色素P450 2D6P450 2D6和和3A43A4催化中心的三维结构作为药效团，催化中心的三维结构作为药效团，可用于预测未知化合物的代谢命运。通过分析化可用于预测未知化合物的代谢命运。通过分析化合物的三维结构与半衰期的相关性，可
21、以来预测合物的三维结构与半衰期的相关性，可以来预测未知物的代谢模式未知物的代谢模式 毒性的预测 基于已有化合物的毒性和结构特征，经线性判别基于已有化合物的毒性和结构特征，经线性判别分析和多重回归分析得到的模型，可用来预测未分析和多重回归分析得到的模型，可用来预测未知物的毒性。知物的毒性。 基于知识的专家系统基于知识的专家系统( (knowledge-based system) )的软件如的软件如DEREKDEREK，可批处理化合物的致癌性、致畸，可批处理化合物的致癌性、致畸性、致突变性、刺激性、皮肤敏感性、急性毒性性、致突变性、刺激性、皮肤敏感性、急性毒性和神经毒等。另一个基于知识的专家系统是
22、和神经毒等。另一个基于知识的专家系统是HazardExpertHazardExpert程序，通过输入化合物名称、给药程序，通过输入化合物名称、给药途径、剂量和用药时程，程序可给出结果。途径、剂量和用药时程，程序可给出结果。基于结构的设计 在受体结构信息已知的情况下，可根据结在受体结构信息已知的情况下，可根据结合部位的三维结构信息，用分子对接方法，合部位的三维结构信息，用分子对接方法，对互补性好、评分高的化合物，可预计有对互补性好、评分高的化合物，可预计有较强的亲和力。若不知受体的三维结构，较强的亲和力。若不知受体的三维结构，可根据药效团特征筛选虚拟库，并以不同可根据药效团特征筛选虚拟库，并以不
23、同程度的限制条件，程度的限制条件，“滤除滤除”与药效团无相与药效团无相似性的分子。似性的分子。 知识产权的预测 化合物具备自主的知识产权和专利保护的化合物具备自主的知识产权和专利保护的前景，是开发决策的重要指标，筛选虚拟前景，是开发决策的重要指标，筛选虚拟库和组合库时要剔除已被其它专利覆盖或库和组合库时要剔除已被其它专利覆盖或有可能侵权的化合物。所以，完备的化合有可能侵权的化合物。所以，完备的化合物检索查新系统可确保化合物结构的新颖物检索查新系统可确保化合物结构的新颖性。性。 基于生物大分子结构和作用机理设计先导物 合理药物设计合理药物设计 Rational drug design合理药物设计
24、即以药物作用靶点的三维结构合理药物设计即以药物作用靶点的三维结构和生物化学作用机制为基础进行药物设计的和生物化学作用机制为基础进行药物设计的方法方法 Structure-based drug design Mechanism-based drug designStructure-based drug design 了解生物大分子（受体）的三维结构，特别是了解生物大分子（受体）的三维结构，特别是与配体分子形成的复合物的三维结构，是前提与配体分子形成的复合物的三维结构，是前提 大分子与小分子的结合模式是基础大分子与小分子的结合模式是基础 多种方法并用多种方法并用 数据库搜寻数据库搜寻 分子碎片连接
25、分子碎片连接 从头构建从头构建HIV proteaseComplex of HIV protease and its inhibitorACEACE抑制剂抑制剂ACEACE的功能的功能羧肽酶羧肽酶A A的作用模式的作用模式肽类抑制剂的结合模式肽类抑制剂的结合模式羧烷基脯氨酸羧烷基脯氨酸卡托普利卡托普利依那普利等依那普利等Mechanism-based drug design GABA转氨酶抑制剂氨己烯酸转氨酶抑制剂氨己烯酸 酶的过渡态类似物抑制剂酶的过渡态类似物抑制剂GABA aminotransferase inhibitor-VigabatrinH2NCOOHCOOHH2NCOOHCOOH
26、HOHOOCCOOHL-Glutamic acidL-glutamic acid decarboxylase Aminobutyric acid (GABA) GABA aminotransferase (GABA-T)Succinic semialdehyde (SSA) SSA dehydrogenase (SSADH)Succinic acid反义核苷酸Antisense oligonucleotides 反义寡核苷酸的分子大小是设计的重要环节反义寡核苷酸的分子大小是设计的重要环节 1225范围，范围，1520较佳较佳 反义核苷酸的类似物反义核苷酸的类似物 局部修饰（碱基杂环、硫代、甲基
27、磷酸酯等）局部修饰（碱基杂环、硫代、甲基磷酸酯等） 骨架类似物（骨架类似物（PNA等）等）Lead discovery and optimization分子的相似性分子的相似性基于内源性配体分子的药物设计基于内源性配体分子的药物设计过渡态类似物过渡态类似物肽模拟物肽模拟物生物电子等排置换生物电子等排置换类似物变换类似物变换药物合成的中间体药物合成的中间体基于代谢转化基于代谢转化从内源性活性物质发现先导物 酶反应过程：酶抑制剂酶反应过程：酶抑制剂 酶结构酶结构 底物、过渡态、产物结构底物、过渡态、产物结构 ACEI、COX-2、GABA-T、MAO抑制剂等抑制剂等 抗代谢物：酶抑制剂，致死合成抗
28、代谢物：酶抑制剂，致死合成 与受体作用过程：激动剂或拮抗剂与受体作用过程：激动剂或拮抗剂 受体结构受体结构 配体结构配体结构 肾上腺素能药物、胆碱能药物、甾体药物等肾上腺素能药物、胆碱能药物、甾体药物等5羟色胺受体激动剂NHCH2CH2NR1R2RNHCH2CH2N(CH3)2H3CNHSO2CH2脑内脑内5-HT水平降水平降低会引起偏头痛低会引起偏头痛变换结构以提高对变换结构以提高对5-HT1受体选择性受体选择性激动活性激动活性5-HT1激动剂舒马普激动剂舒马普坦（坦（Sumatriptan）用于治疗偏头痛用于治疗偏头痛NHCH2CH2NH2HO3 先导化合物的优化先导化合物的优化 生物电子
29、等排生物电子等排 Bioisosterism 类似物变化的一般方法类似物变化的一般方法 前药软药前药软药 大分子药物大分子药物 孪药孪药生物电子等排 Bioisosterism 1919, Langmuir，无机化学，无机化学 原子总数相同，电子总数相同，电子的排列状态原子总数相同，电子总数相同，电子的排列状态相同的分子或原子团，叫做电子等排体相同的分子或原子团，叫做电子等排体 Isosteres，或译同电异素物，或译同电异素物 同电异素物的物理性质有惊人的相似之处同电异素物的物理性质有惊人的相似之处 N2CO, N2OCO2, NO3-CO32- 生物电子等排生物电子等排 Bioisoste
30、rism 1921, Hckle 1925, Grimm，有机化学，有机化学 具有同数的价电子的分子或原子团，不论是否包含同数的原具有同数的价电子的分子或原子团，不论是否包含同数的原子或总数相同的电子，都叫做电子等排体子或总数相同的电子，都叫做电子等排体 1932, Erlenmeyer，药物化学，药物化学 原子团中只有原子团中只有边界电子边界电子 boundary electrons 或或外围电子外围电子 outer electrons 的数目是决定电子等排体的条件的数目是决定电子等排体的条件 用电子等排体性质相似的原理研究药理作用与化学结构用电子等排体性质相似的原理研究药理作用与化学结构的
31、关系的关系50 Friedman, 生物电子等排生物电子等排 外围电子数目相同或排列相似，具有相同生物活性或拮抗外围电子数目相同或排列相似，具有相同生物活性或拮抗生物活性的原子、基团或部分结构，即生物电子等排体生物活性的原子、基团或部分结构，即生物电子等排体Friedmans Bioisosteres I: F Cl Br I; OH SH SeH; NH2; CH3 II: O S Se Te; NH; CH2 III: N P As Sb Bi; CH IV: C Si N+ P+ As+ Sb+ (S+) V: -CH=CH- -S- -O- -NH- (in aromatic ring
32、)生物电子等排生物电子等排 Bioisosterism 70 Burger classical isosteres nonclassical isosteres1. Univalent atoms and groupsa. CH3 NH2 OH Fb. Cl PH2 SHc. Br i-Prd. I t-Bu2. Bivalent atoms and groupsa. -CH2- -NH- -O- -S- -Se-b. -COCH2R -CONHR -CO2R -COSR3. Trivalent atoms and groupsa. -CH= -N= b. -P= -As=4. Tetrava
33、lent atomsa. CSi b. =C= =N+= =P+=5. Ring equivalentsa. -CH=CH- -S- b. -CH= -N=c. -O- -S- -CH2- -NH-Classical Isosteresnonclassical isosteres1. Hydroxy group OH NHCOR NHSO2R CH2OH NHCONH2 NHCN CH(CN)22. HalogenF Cl Br I CF3 CN N(CN)2 C(CN)33. Ether -O- -S- 4. Carbonyl groupCNNCNC CNC OC CCNCNS OSOOSO
34、2NRCONRCHCNnonclassical isosteres5. Carboxylic acid group6. Thiourea7. Spacer group OOOHNHNOOONNOHCH3NOOHNNNNHCOOH SO2NHR SO3H PO(OH)NH2 PO(OH)OC2H5 CONHCNNHCNH2CHNO2NHCNH2NCNNHCNH2Snonclassical isosteres8. Catechol9. Pyridine10. HydrogenHNNNOHONROHOOOHOHOHON+R3N+RNO2NH F类似物变化的一般方法类似物变化的一般方法 剖裂物剖裂物
35、同系物同系物 引入烯键引入烯键 合环和开环合环和开环 大基团的引入、去除或置换大基团的引入、去除或置换 改变基团的电性改变基团的电性 生物电子等排生物电子等排 孪药孪药 A-(CH2)n-B 彼此互为同系物彼此互为同系物 同系物的理化性质及生物活性的同系物的理化性质及生物活性的变化无统一规律变化无统一规律 递变递变 gradation 交替交替 alternation 翻转翻转 inversion同系物变换同系物变换abcdea. 溶解度溶解度 mol 106/lb. 对伤寒杆菌的毒性对伤寒杆菌的毒性 浓度倒数浓度倒数 l/mol 106c. 降低水表面张力降低水表面张力 至至50达因达因/c
36、m2的的 浓度浓度 mol 106/ld. 25 C时蒸汽压时蒸汽压 mm 104 e. 水水/棉子油中的棉子油中的 分配系数分配系数 103正第一醇正第一醇123 456787.06.66.25.85.45.04.64.23.83.43.02.6logAnumber of carbon atoms 合环和开环 合环使构象固定，影响药效学性质 药效不变 药效增强 药效降低 产生新药效 活性构象的研究 改变药动学性质，可用于设计前药合环和开环氧氟沙星 Ofloxacin培氟沙星 PefloxacinNOCOOHFNNH3COCH3NOCOOHFNNH3C作用增强作用增强大基团的引入、去除或置换
37、引入大基团往往造成生物活性很大变化引入大基团往往造成生物活性很大变化, 甚至甚至造成作用翻转造成作用翻转 在易变结构附近引入障碍基团，可稳定易变部在易变结构附近引入障碍基团，可稳定易变部位位 将稳定基团换以易变基团，可使作用限于局部将稳定基团换以易变基团，可使作用限于局部或迅速代谢失活，减轻副作用或迅速代谢失活，减轻副作用 引入极性或离子性基团，可限制药物分布引入极性或离子性基团，可限制药物分布改变基团的电性改变基团的电性 诱导效应诱导效应: 由于元素电负性的不同，由于元素电负性的不同，分子内电荷沿着单键移动所产生的静分子内电荷沿着单键移动所产生的静电引力电引力 共轭效应共轭效应: 分子中存在
38、的分子中存在的 共轭或共轭或p 共轭，由于电子的离域化而导致共轭，由于电子的离域化而导致电荷的流动电荷的流动负诱导效应的吸电子性强弱顺序负诱导效应的吸电子性强弱顺序 -NH3+, -NR3+, -NO2, -CN, -COOH, -COOR, -CHO, -COR, -F, -Cl, -Br, -OH, -OR, -SH, -SR, -CH=CH2, -CR=CR2, -C CH正诱导效应的推电子性正诱导效应的推电子性强弱顺序强弱顺序-CH3, -CH2R, -CHR2, -CR3, -COO-诱导效应（诱导效应（+I/-I）Inductive effect共轭效应（共轭效应（+R/-R）Re
39、sonance Effect 同时具有同时具有-R和和-I的基团的基团 -NO2, -CN, -CHO, -COR, -COOH, -COOR, -CONH2, -CF3 同时具有同时具有+R和和+I的基团的基团 -O-, -S-, -CH3, -CR3 同时具有同时具有+R和和-I的基团的基团 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OR, -OCOR, -SH, -SR, -NH2, -NR2, -NHCOR孪药孪药 Twin drugs 拼合原理拼合原理 Association principle 药理作用的类型药理作用的类型 拼合结构的专属性拼合结构的专属性 有效剂量有效剂量
40、拼合的方式拼合的方式 孪药孪药 两个相同的或不同的先导物或药物经共价键连接，两个相同的或不同的先导物或药物经共价键连接，缀合成新的分子，称作孪药。缀合成新的分子，称作孪药。双分子孪药BDHPNitrendipineNO2HNCOO(CH2)4OOCH3CCOOC2H5CH3H3CC2H5OOCCH3NHNO2NO2NHCOOCH3CH3C2H5OOCH3C基于生物转化发现先导物 磺胺的发现百浪多息 ProntosilH2NNNSO2NH2NH2磺胺 SulfonilamideH2NSO2NH2磺酰胺类药物前药的概念 前药（前药（prodrug）泛指一类体外活性较小或无活）泛指一类体外活性较小或
41、无活性，在体内经酶或非酶作用，释出活性物质而发性，在体内经酶或非酶作用，释出活性物质而发挥药理作用的化合物。挥药理作用的化合物。 生物前体（生物前体（bioprecursor） 载体连接前药（载体连接前药（carrier-linked prodrug） 前药特指将活性药物（原药）与某种化学基团、前药特指将活性药物（原药）与某种化学基团、片段或分子（或称暂时转运基团）经共价键连接，片段或分子（或称暂时转运基团）经共价键连接，生成的新化学实体。生成的新化学实体。前药概念的提出 Albert, A. (1958) Chemical aspects of selective toxicity. Nat
42、ure (London) 1958; 182: 421-423. 提出前药概念，描述经过生物转化后才显示出药提出前药概念，描述经过生物转化后才显示出药理作用的任何化合物理作用的任何化合物 Harper, N. J. Drug latentiation. J. Med. Pharm. Chem. 1959; 1: 467-500. 提出药效潜伏化概念，通过对生物活性化合物的提出药效潜伏化概念，通过对生物活性化合物的化学修饰形成新的化合物，后者在体内酶的作用化学修饰形成新的化合物，后者在体内酶的作用下释放出母体化合物而发挥作用。下释放出母体化合物而发挥作用。生物前体（bioprecursor）SH
43、3COHCH3COOHFin vivoSH3CHCH3COOHF非甾抗炎药舒林酸（非甾抗炎药舒林酸（sulindac）的还原性生物活化）的还原性生物活化载体连接前药NH2OHNNOSOOOONH2OHNNOSOOOOONH2OHNNOSOHOOHO+HCHO+in vivoin vivoCO2H3CCHOCH3CH2OH+匹氨西林Pivampicillin巴氨西林Bacampicillin氨苄西林Ampicillin口服氨苄西林前药 氨苄西林的口服吸收率为40，其前药几乎可以定量吸收（9899%） 前药在血液中释放氨苄西林的速度快（不 超过15 min） 巴氨西林释放出的载体是体内存在的物质，
44、所以巴氨西林的耐受性比匹氨西林更好 口服巴氨西林后与肌注等摩尔氨苄西林的血药浓度相当 前药用量（0.8-1.0g/d）比氨苄西林用量（2.0g/d）少得多 匹氨西林和巴氨西林在体外无抗菌活性，只有在体内释放出氨苄西林后才表现出活性前药的特征 原药与载体一般以共价键连接 前药可在体内断裂形成原药，为可逆性或生物可逆性药物 前药应无活性或活性低于原药 前药与载体分子应无毒性 前药在体内产生原药的速率应是快速动力学过程，以保障原药在作用部位快速释放，有足够的药物浓度，并应尽量减低前药的直接代谢。制备前药的一般方法 醇类：酯、缩醛或缩酮 羧酸类：酯、伯酰胺、酸酐 胺类：酰胺、亚胺、偶氮 脒类：氨基甲酸
45、酯 羰基类：缩醛或缩酮、噁唑啉、噻唑啉、亚胺、肟NOOHO前药的应用 增加脂溶性以改善吸收和分布 提高作用部位特异性 提高化学稳定性 消除不适宜的制剂性质 延长作用时间 增加水溶性 提高作用部位特异性 部位指向性药物输送 Site-directed drug delivery 能增加或选择性转运原药到达作用部位的前药 部位特异性药物释放 Site-specific drug release 虽然全身分布，但只在靶器官才产生作用的前药Site-directed drug delivery异丙酰肼中酰基对选择性转运的影响异丙酰肼单胺的增加率（）心脏 大脑比率异烟肼100 1001.0L-谷氨酰异丙
46、肼75 2503.3棕榈酰异丙肼145 600.4NNHOHNNHOHNNH2HOOCH3-(CH2)14NHOHNSite-directed drug delivery 由于胆酸药物复合体可被胆酸转运系统识别，故胆酸可用于肝脏特异性靶向给药NHO(CH2)n-OOHOHCO2HDrug Site-specific drug releaseOOOOHOHOOHOOOHOHOOHOOHCortisone 可的松葡糖苷糖苷酶大肠HOCCC2H5C2H5OHNaO3POCCC2H5C2H5OPO3NaDiethylstilbestrol 己烯雌酚磷酸酯酶前列腺细菌细菌大肠抗炎大肠抗炎 Site-sp
47、ecific drug releaseHNCO2H OHOHOCOOHNH2NH2HOHODopamine 多巴胺谷胺酰左旋多巴肾脏谷胺酰转肽酶脱羧酶HN(CH3)3CCOO(CH3)3CCOONCH3ON+CH3(CH3)3CCOO(CH3)3CCOOHNO酶促氧化中枢酶促水解中枢BBB三节前药 Tripartate prodrugCarrierLinkerDrugenzymeCarrierLinkerDrug+spontaneouslyLinkerDrug+协同前药 Mutual prodrugSultamicillin 舒他西林NSOHNONH2OOOOSNOOO大分子药物载体系统聚合物
48、前药Polymer chainSolubilizerSpacerDrugHomingdevice大分子药物载体系统聚合物前药IgzyxNHCHCONHCHCNHCHCOOO-NHNHOOONClCl抗体导向酶催化前药Antibody-Directed Enzyme Prodrug Therapy, ADEPTTarget 表面抗原表面抗原单克隆抗体单克隆抗体 酶酶前药前药原药原药软药 Soft drug 软药是指一类本身有治疗效用或生物活性软药是指一类本身有治疗效用或生物活性的化学实体，当在体内起作用后，经预料的化学实体，当在体内起作用后，经预料的和可控的、通常为一步反应的代谢作用，的和可控的
49、、通常为一步反应的代谢作用，转变成无活性和无毒性的化合物。转变成无活性和无毒性的化合物。 硬药的软性类似物硬药的软性类似物 以无活性代谢物为线索设计软药以无活性代谢物为线索设计软药软药 Soft drug 与已知硬药的结构很相似与已知硬药的结构很相似 在非必须结构部位有易变结构在非必须结构部位有易变结构 主要或唯一的代谢途径是可预知的主要或唯一的代谢途径是可预知的 通过结构修饰可以调控代谢速率通过结构修饰可以调控代谢速率 代谢产物的毒性和活性极低代谢产物的毒性和活性极低 只需简单的代谢反应，不需只需简单的代谢反应，不需P450参与的酶参与的酶促过程促过程硬药的软性类似物氯化十六烷基吡啶氯化十六
50、烷基吡啶鎓鎓抗真菌药抗真菌药LDLD5050 = 103 mg/kg = 103 mg/kgSoft analogSoft analogLDLD5050 = 4110 mg/kg = 4110 mg/kgN + HCHON+CH2OH.Cl- + CH3(CH2)12COOHesteraseN+CH2OC(CH2)12CH3.Cl-ON+CH2CH2CH2(CH2)12CH3.Cl-硬药的软性类似物N+CH3OONCH3CH3溴吡斯的明 Pyridostigmine降低低密度脂蛋白所需剂量下毒性太大N+CH2OCOC(CH3)3OONCH3CH3NOONCH3CH3+ (CH3)3C-CO2H
