1、1 药物设计的基本原理和方法药物设计的基本原理和方法(Basic Principles of Drug Design )烟台大学药学院烟台大学药学院 毕毅毕毅2药物设计的基本原理和方法药物设计的基本原理和方法* 早期寻找新药的方法多是基于经验和尝试，通过大量化合物的筛早期寻找新药的方法多是基于经验和尝试，通过大量化合物的筛选与偶然发现。选与偶然发现。* 随着生命科学的相关学科在上世纪后半期的迅速发展，定量构效随着生命科学的相关学科在上世纪后半期的迅速发展，定量构效关系、合理药物设计、计算机辅助药物设计、组合化学、高通量关系、合理药物设计、计算机辅助药物设计、组合化学、高通量筛选等新技术、新方法
2、不断涌现，新药设计学也应运而生。筛选等新技术、新方法不断涌现，新药设计学也应运而生。 3人类基因组学与新药设计人类基因组学与新药设计 1990年年10月月1日，被誉为生命日，被誉为生命“登月计划登月计划”的的国际人类基因组计国际人类基因组计划划（human genome program）正式启动，我国作为六个参与国）正式启动，我国作为六个参与国家之一，承担了家之一，承担了1%的测序任务。的测序任务。 人类基因组计划旨在阐明人类基因组人类基因组计划旨在阐明人类基因组30亿个碱基对的序列，发亿个碱基对的序列，发现所有人类基因并搞清其在染色体上的位置，破译人类全部遗现所有人类基因并搞清其在染色体上的
3、位置，破译人类全部遗传信息。传信息。 4人类基因组学与新药设计人类基因组学与新药设计 2000年年6月月26日，参与人类基因组计划的美、英、日、法、德、日，参与人类基因组计划的美、英、日、法、德、中中6个国家个国家16个研究中心联合宣布人类基因组草图绘制完成。个研究中心联合宣布人类基因组草图绘制完成。 人类基因组草图是覆盖人的大部分基因组、准确率超过人类基因组草图是覆盖人的大部分基因组、准确率超过90%的的DNA序列图。序列图。 从这一时刻开始，人类第一次在分子水平上全面地认识了自己，从这一时刻开始，人类第一次在分子水平上全面地认识了自己，从此人类历史进入了一个崭新的时代从此人类历史进入了一个
4、崭新的时代后基因组时代后基因组时代。 517 MARCH 2000 VOL 287 SCIENCE, 1960治疗药物的作用靶点治疗药物的作用靶点DNA 2%核受体 2 %离子通道 5 %未知 7 %激素和细胞因子 1 1 %酶 28%受体 4 5%治疗药物的作用靶点总数治疗药物的作用靶点总数4834836药药 物物 靶靶 标标 据估计人类基因组计划为我们提供了大量潜在的蛋白质药物靶标，据估计人类基因组计划为我们提供了大量潜在的蛋白质药物靶标，其中至少有其中至少有1万个万个可以作为寻找新药的靶标。可以作为寻找新药的靶标。7药物设计方法药物设计方法 以受体为靶点，可分别设计受体的激动剂和拮抗剂以
5、受体为靶点，可分别设计受体的激动剂和拮抗剂 以酶为靶点，设计酶抑制剂以酶为靶点，设计酶抑制剂 以离子通道为靶点，则可分别设计钠、钾和钙离子通道的激活以离子通道为靶点，则可分别设计钠、钾和钙离子通道的激活剂（开放剂）或阻断剂（拮抗剂）。剂（开放剂）或阻断剂（拮抗剂）。 8药物设计的两个阶段药物设计的两个阶段 先导化合物的发现（先导化合物的发现（lead discovery） 先导化合物的优化（先导化合物的优化（lead optimization） 先导化合物（先导化合物（lead compound）简称先导物，又称原型物，是通过）简称先导物，又称原型物，是通过各种途径得到的具有一定生理活性的化学
6、物质。各种途径得到的具有一定生理活性的化学物质。9 由于先导化合物存在着某些缺陷，如活性不够高，化学结构不稳由于先导化合物存在着某些缺陷，如活性不够高，化学结构不稳定，毒性较大，选择性不好，药代动力学性质不合理等等，需要定，毒性较大，选择性不好，药代动力学性质不合理等等，需要对其进行化学修饰，进一步优化使之发展为理想的药物，这一过对其进行化学修饰，进一步优化使之发展为理想的药物，这一过程称为程称为先导化合物的优化先导化合物的优化。 10第一节第一节 先导化合物发现的方法和途径先导化合物发现的方法和途径Approaches for lead discovery11一、从天然药物的活性成分中获得一
7、、从天然药物的活性成分中获得 ( (From Active Component of Natural Resources) （1）植物来源）植物来源 青蒿素：来自于中药黄花蒿，以此为先导青蒿素：来自于中药黄花蒿，以此为先导 物，发现蒿甲醚、青蒿琥酯等；物，发现蒿甲醚、青蒿琥酯等； 紫杉醇：来自于红豆杉树皮，以此为先导紫杉醇：来自于红豆杉树皮，以此为先导 物，发现多西他赛等。物，发现多西他赛等。12青蒿素系列青蒿素系列OC H3HOOHHC H3HH3COOOC H3HOHHC H3HH3COOO C H3OC H3HOHHC H3HH3COOO C O C H2C H2C O O H青青 蒿蒿
8、 素素 蒿蒿 甲甲 醚醚 青青 蒿蒿 琥琥 酯酯13（2）微生物来源）微生物来源 美伐他汀和洛伐他汀，来源于青霉菌属、红美伐他汀和洛伐他汀，来源于青霉菌属、红 曲霉菌和土曲霉菌，羟甲戊二酰辅酶曲霉菌和土曲霉菌，羟甲戊二酰辅酶A还原还原 酶抑制剂的酶抑制剂的Lead Compound。后开发了人工合成的阿托伐他汀。后开发了人工合成的阿托伐他汀（No. 1）HOHC H3OHH OOOH3CH3CH3COHC H3OHH OOOH3CH3C美美 伐伐 他他 汀汀1367洛洛 伐伐 他他 汀汀14（3）动物来源）动物来源 九肽替普罗肽（九肽替普罗肽（谷谷-色色-脯脯-精精-脯脯-谷谷-亮亮-脯脯-脯
9、脯）：来源于巴西毒蛇，以）：来源于巴西毒蛇，以此为先导物，发现了此为先导物，发现了ACE抑制剂卡托普利，开创了一类新的影响重大抑制剂卡托普利，开创了一类新的影响重大的抗高血压药物。的抗高血压药物。NOH SC O O H卡卡 托托 普普 利利C H315（4）海洋生物来源海洋生物来源 海葵毒素：来自于海葵，为肽类毒素，具有强心作用，以此为先导海葵毒素：来自于海葵，为肽类毒素，具有强心作用，以此为先导物，得到一些重组蛋白。物，得到一些重组蛋白。16二、通过分子生物学途径获得二、通过分子生物学途径获得（From Molecular Biology Research)From Molecular B
10、iology Research) 生物化学、分子生物学和药理学的发展，为寻找具有生物活性的先生物化学、分子生物学和药理学的发展，为寻找具有生物活性的先导化合物开辟了广阔的领域，为药物分子设计提供了新的靶点和先导化合物开辟了广阔的领域，为药物分子设计提供了新的靶点和先导物。如酶、受体、离子通道的发现为新药的设计提供了基础。导物。如酶、受体、离子通道的发现为新药的设计提供了基础。 又称：又称：基于结构的药物设计基于结构的药物设计17 组胺：体内生物活性物质，以此为先导物，发现了替丁类抗溃疡组胺：体内生物活性物质，以此为先导物，发现了替丁类抗溃疡药物。药物。NHNC H2SC H2C H2N HC
11、H3CN C NN H C H3西西 咪咪 替替 丁丁NHNC H2C H2N H2组组 胺胺18三、通过随机机遇发现三、通过随机机遇发现 (From Accidentally discover )1、 1929年青霉素的发现年青霉素的发现2 2、异丙肾上腺素：、异丙肾上腺素：-受体激动剂，结构改造，发现受体激动剂，结构改造，发现-受体阻断受体阻断剂剂-普萘洛尔，普萘洛尔， H OH OHNO HC H3C H3OO HNHC H3C H3异异 丙丙 肾肾 上上 腺腺 素素 普普 萘萘 洛洛 尔尔结结 构构 改改 造造19四、从药物代谢产物中发现四、从药物代谢产物中发现 ( From Meta
12、bolites ) 药物在体内经过生物转化后，有些药物代谢产物降低或失去了活性，药物在体内经过生物转化后，有些药物代谢产物降低或失去了活性，称为称为代谢失活代谢失活；有些药物的代谢产物正好相反，可能使活性升高，称；有些药物的代谢产物正好相反，可能使活性升高，称为为代谢活化代谢活化。代谢活化得到的药物代谢产物，可直接作为药物使用，。代谢活化得到的药物代谢产物，可直接作为药物使用，也可作为先导化合物，进行进一步的结构修饰和优化。也可作为先导化合物，进行进一步的结构修饰和优化。20 例如百浪多息例如百浪多息磺胺，再以磺胺为先导物开发了大量的磺胺类药磺胺，再以磺胺为先导物开发了大量的磺胺类药物。物。H
13、2NN =NN H2S O2N H2S O2N H2H2NS O2N HH2NNOC H3百百 浪浪 多多 息息 体体 外外 无无 抗抗 菌菌 活活 性性体体 内内 抑抑 制制 葡葡 萄萄 球球 菌菌活活 性性 代代 谢谢 产产 物物 - - - -磺磺 胺胺先先 导导 化化 合合 物物磺磺 胺胺 甲甲 恶恶 唑唑磺磺 胺胺 类类 抗抗 菌菌 药药21从代谢产物开发的新药从代谢产物开发的新药:（1）非索那定）非索那定（2）诺阿司咪唑）诺阿司咪唑（3）地氯雷他定）地氯雷他定22五、从临床药物的副作用或者老药新用中发五、从临床药物的副作用或者老药新用中发( (From Side-From Side
14、-Effect or New Purpose of Medicine)Effect or New Purpose of Medicine) 异烟肼异烟肼: : 抗结核药物抗结核药物, ,服用后情绪高涨服用后情绪高涨抑制单胺氧化酶抑制单胺氧化酶抗抑郁抗抑郁先导物先导物结构优化结构优化异烟肼类抗抑郁药异烟肼类抗抑郁药NC O N H N H2NC O N H N HCHC H3C H3异异 烟烟 肼肼 （ 抗抗 结结 核核 药药 ）单单 胺胺 氧氧 化化 酶酶 抑抑 制制 剂剂 类类 抗抗 抑抑 郁郁 药药可可 抑抑 制制 单单 胺胺 氧氧 化化 酶酶异异 丙丙 烟烟 肼肼 （ 抗抗 抑抑 郁郁
15、药药 ）23 又如：又如：（1）异丙嗪异丙嗪是抗过敏药，但有严重的镇静和是抗过敏药，但有严重的镇静和 安定作用，安定作用，SAR研究，发现了抗精神病研究，发现了抗精神病 药物药物氯丙嗪氯丙嗪。（2）西地那非西地那非-一种磷酸二酯酶抑制剂类药物。最初作为心血管疾一种磷酸二酯酶抑制剂类药物。最初作为心血管疾病药物投入临床，后来发现它的副作用大于治疗作用，于是决定终病药物投入临床，后来发现它的副作用大于治疗作用，于是决定终止临床试验、收回药品。结果，不少试用者拒绝交回，止临床试验、收回药品。结果，不少试用者拒绝交回，24六、从药物合成的中间体中发现六、从药物合成的中间体中发现 (From Synth
16、etic Intermediates) 一些药物合成的中间体，由于与目的化合物结构上有相似性，一些药物合成的中间体，由于与目的化合物结构上有相似性，经过筛选也可发现先导化合物。经过筛选也可发现先导化合物。 阿糖胞苷阿糖胞苷 环胞苷环胞苷( (中间体中间体) ) 25 安西他滨安西他滨（环胞苷）是阿糖胞苷的中间体，后发现安西他滨不仅具（环胞苷）是阿糖胞苷的中间体，后发现安西他滨不仅具有抗肿瘤作用，且副作用轻，体内代谢比阿糖胞苷慢，故作用时间有抗肿瘤作用，且副作用轻，体内代谢比阿糖胞苷慢，故作用时间长，治疗各种白血病。长，治疗各种白血病。C H OH OO HO HC H2O HNNN HOOH
17、OH O.H C lNNN H2OH OH OH O.H C lOD D- -阿阿 拉拉 伯伯 糖糖 安安 西西 他他 滨滨 阿阿 糖糖 胞胞 苷苷N H3.H2OM eO H26七、通过计算机辅助药物筛选寻找七、通过计算机辅助药物筛选寻找（By Virtual ScreeningBy Virtual Screening） 利用计算机对虚拟化合物库进行筛选有可能发现先导化合物。包括：利用计算机对虚拟化合物库进行筛选有可能发现先导化合物。包括：（1）类药筛选）类药筛选 类药五规则（类药五规则（Role of five， Lipinski规则规则）是指如果一个化合物违）是指如果一个化合物违背了下列
18、规则中的任意两条就很难被生物体吸收：分子量在背了下列规则中的任意两条就很难被生物体吸收：分子量在500以下，以下，分配系数分配系数ClogP值小于值小于5，氢键的给体不超过，氢键的给体不超过5个，氢键的接受体不超个，氢键的接受体不超过过10个。个。27（2）ADMET(吸收吸收-分布分布-代谢代谢-排泄排泄-毒性毒性)（3）毒性筛选）毒性筛选（4）结构新颖性筛选）结构新颖性筛选（5）与受体对接的研究）与受体对接的研究28八、通过组合化学获得八、通过组合化学获得（By Combinatorial Chemistry） 组合化学组合化学是利用一些基本的小分子单元如氨基酸、单核苷酸、单糖及各是利用一
19、些基本的小分子单元如氨基酸、单核苷酸、单糖及各种各样的有机小分子化合物通过化学或生物合成的方法，系统地反复以种各样的有机小分子化合物通过化学或生物合成的方法，系统地反复以共价键装配成不同的组合，构建具有结构多样性的化合物库。共价键装配成不同的组合，构建具有结构多样性的化合物库。 组合化学能高效、大批量合成化合物，配合组合化学能高效、大批量合成化合物，配合高通量筛选高通量筛选，大大地加速了，大大地加速了先导化合物发现的速度。先导化合物发现的速度。29九、其他新发展的方法九、其他新发展的方法 (New Methods for drug discover ) 1、反义寡核苷酸、反义寡核苷酸 2 2、
20、综合技术平台、综合技术平台 30 对先导化合物进行合理的结构修饰，这种过程和方法称对先导化合物进行合理的结构修饰，这种过程和方法称为为先导化合物的优化先导化合物的优化（Lead OptimizationLead Optimization）。）。第二节第二节 先导化合物的优化先导化合物的优化（Lead Optimization）31 先导化合物的优化可分为：先导化合物的优化可分为：（1）传统的化学方法）传统的化学方法（2）现代的方法）现代的方法: 包括包括CADD和和3D- QSAR32先导化合物优化的一般方法一、一、烷基链或环的结构改造烷基链或环的结构改造 二、生物电子等排原理二、生物电子等排
21、原理三、前药原理三、前药原理四、软药四、软药五、硬药五、硬药六、孪药六、孪药七、七、定量构效关系研究定量构效关系研究33一、烷基链或环的结构改造一、烷基链或环的结构改造1、成环或开环、成环或开环 镇痛药吗啡镇痛药吗啡哌替啶哌替啶34吗吗 啡啡ONC H3H OHO HEABCD破破 D 环环吗吗 啡啡 喃喃 类类NC H3HH O左左 啡啡 诺诺破破 C ,D 环环破破 C 环环 喷喷 他他 佐佐 辛辛NH OC H3C H3C H3C H3NC H3H结结 构构 修修 饰饰苯苯 并并 吗吗 喃喃 类类NC H3结结 构构 修修 饰饰破破 B ,C ,D 环环破破 B 环环NC H3结结 构构
22、 修修 饰饰4-苯苯 基基 哌哌 啶啶 类类NC H3OOC H3哌哌 替替 啶啶352、插烯原理、插烯原理（vinylogues）（烷基链局部减少双键或引入双键）（烷基链局部减少双键或引入双键） 抗癫痫药胡椒碱抗癫痫药胡椒碱桂皮酰胺类的衍生物桂皮酰胺类的衍生物3、烃链的同系化原理烃链的同系化原理 利福平（甲基哌嗪）利福平（甲基哌嗪）利福喷汀（环戊基哌嗪）利福喷汀（环戊基哌嗪）OONO胡胡 椒椒 碱碱N H ROX桂桂 皮皮 酰酰 胺胺 衍衍 生生 物物36 电子等排体电子等排体(Isostere)是指具有相同数目的原子、相同的电子总数、是指具有相同数目的原子、相同的电子总数、相同的电子排列的
23、分子或原子团，因而又称同电异素体相同的电子排列的分子或原子团，因而又称同电异素体. 凡具有相似的物理和化学性质，又能产生相似或相反生物活性的基凡具有相似的物理和化学性质，又能产生相似或相反生物活性的基团或分子都称为团或分子都称为“生物电子等排体生物电子等排体”。 生物电子等排可分为经典电子等排和非经典电子等排。生物电子等排可分为经典电子等排和非经典电子等排。二、生物电子等排二、生物电子等排（Bioisosteris）37表表2-1 经典的电子等排体经典的电子等排体 一价一价 二价二价 三价三价 四价四价 环内等排体环内等排体 F,OH,NH2,CH3-O-N=C=-CH=CH-Cl,SH,PH
24、2-S-P=N+=-S-Br-Se-As=P+=-O-I-Te-Sb=As+=-NH-CH=Sb+=38 非经典的电子等排体范围较广，包括非经典的电子等排体范围较广，包括（1）能产生相似或相拮抗生理作用的生物电子等排体；）能产生相似或相拮抗生理作用的生物电子等排体；（2）疏水性、电性和空间效应等重要参数类似的电子等排体。）疏水性、电性和空间效应等重要参数类似的电子等排体。39羟羟 基基 ：O OH HN H C O R ,N H SO2R ,C H2O H ,N H C O N H2,N H C N ,C H (C N )2卤卤 素素 ：F ,C l,B r,IC F3,C N ,N (C N
25、 )2,C (C N )3醚醚 键键 ：-O -,-S -NC N ,CC NC N羰羰 基基 ：COCC NC NSOSOOSNOOCONC H N，羧羧 基基 ：C O O HSHNOO，RSO3HPO (O H )N H2PO (O H )O E tNNHNNONO HOOO HNON HOO，40硫硫 脲脲 基基 ：HNCSN H2HNCC H N O2N H2HNCN C NN H2，邻邻 酚酚 羟羟 基基 ：O OH HO OH HN NH HN NO OO OO OH HN NO OO O H HR RN NO OO OH H，吡吡 啶啶 环环 ：NN+HN O2N+F3，41可
26、达到四个目的可达到四个目的（1）用生物电子等排体替代时，得到相似的药理活性。）用生物电子等排体替代时，得到相似的药理活性。 N H2SO2N H C O N H C4H9C H3SO2N H C O N H C4H9C lSO2N H C O N H C3H7氨氨 磺磺 丁丁 脲脲 甲甲 苯苯 磺磺 丁丁 脲脲 氯氯 磺磺 丙丙 脲脲降降 血血 糖糖 降降 糖糖 活活 性性 增增 强强 1 1/ /2 2延延 长长 ， 毒毒 性性 下下 降降42（2）用生物电子等排体替代时，可能产生拮抗的作用。）用生物电子等排体替代时，可能产生拮抗的作用。 如果替代如果替代H的的F原子在生物反应中最终要除去的
27、话，则可能产生拮原子在生物反应中最终要除去的话，则可能产生拮抗作用。这是因为抗作用。这是因为C-F键相当稳定，在生理条件下不易断裂，能在分键相当稳定，在生理条件下不易断裂，能在分子水平代替正常代谢物欺骗性地掺入生物大分子。结果导致子水平代替正常代谢物欺骗性地掺入生物大分子。结果导致致死合致死合成成. 43（3）用生物电子等排体替代时，毒性可能会比原药降低。）用生物电子等排体替代时，毒性可能会比原药降低。 如：钙敏化如：钙敏化药伊索马唑药伊索马唑H NNHOHOH NNHOFO尿尿 嘧嘧 啶啶 氟氟 尿尿 嘧嘧 啶啶NNHNSOC H3H3C ONHNSOC H3H3C O硫硫 马马 唑唑 伊伊
28、 索索 马马 唑唑44（4）用生物电子等排体替代时，还能改善原药的药代动力学性质。）用生物电子等排体替代时，还能改善原药的药代动力学性质。 血药浓度增加血药浓度增加,作用时间延长作用时间延长.NXOR2C O O HO C H3C lR1R2X头头 孢孢 西西 丁丁氯氯 碳碳 头头 孢孢拉拉 氧氧 头头 孢孢SOC H2NHR1OSON H2OC O O HNNNNSC H3N H2H O453. 3. 生物电子等排体设计的主要方法生物电子等排体设计的主要方法（1）经典的生物电子等排体：）经典的生物电子等排体：见各章见各章 （2）环等当体（）环等当体（ring equivalents）。）。
29、一些不同的芳香环和杂环相互替一些不同的芳香环和杂环相互替代后，可产生相似的生物活性，这些环被称为环等当体。代后，可产生相似的生物活性，这些环被称为环等当体。H NNNHNNH NNC H3N组组 胺胺N H2N H2N H2N H2吡吡 唑唑三三 氮氮 唑唑吡吡 啶啶46 环等当体的替换适用于任何可能的环系统之间，例如环等当体的替换适用于任何可能的环系统之间，例如H2受体拮抗剂：受体拮抗剂： 西米替丁西米替丁 雷尼替丁雷尼替丁 法莫替丁法莫替丁 罗沙替丁罗沙替丁 47（3）环与非环的等排体）环与非环的等排体 以下化合物均具有抗炎活性以下化合物均具有抗炎活性：NCO C H3ONC H3C H3
30、NNORN N- -甲甲 基基 四四 氢氢 吡吡 啶啶甲甲 酸酸 甲甲 酯酯1 1, ,2 2, ,4 4- -噁噁 二二 唑唑 - -5 5- -( (N N- -甲甲 基基四四 氢氢 吡吡 啶啶 ) )衍衍 生生 物物48（4）极性效果相似的基团）极性效果相似的基团 羧基是酸性的极性基团，在结构修饰中，常以羧基是酸性的极性基团，在结构修饰中，常以异羟肟酸异羟肟酸、磺酰氨、磺酰氨基以及一些酸性的杂环如四唑、羟基噻唑等替代。基以及一些酸性的杂环如四唑、羟基噻唑等替代。 C H3H3CC H3OHNO HC O O HC H3H3CC H3布布 洛洛 芬芬 异异 丁丁 普普 生生又如又如: 氯沙
31、坦氯沙坦- 替米沙坦替米沙坦 p24649（5）官能团的反转）官能团的反转 (p138-139) NC H3OC H3NC H3OOC H3O哌哌 替替 啶啶 阿阿 法法 罗罗 定定酯酯 基基 反反 转转50三、前药原理 前药前药（Prodrug）是指一类在体外无活性或活性较小，在体内经酶）是指一类在体外无活性或活性较小，在体内经酶或非酶作用，释放出活性物质而产生药理作用的化合物。或非酶作用，释放出活性物质而产生药理作用的化合物。 在体内起作用的药物称为原药。在体内起作用的药物称为原药。 前药修饰是药物潜伏化方法的一种。前药修饰是药物潜伏化方法的一种。 51前药设计的目的前药设计的目的1提高药
32、物的选择性提高药物的选择性2. 增加药物的化学稳定性增加药物的化学稳定性3. 延长药物的作用时间延长药物的作用时间4. 改善药物的吸收，改善药物的吸收，提高生物利用度提高生物利用度 5. 改善药物的溶解性改善药物的溶解性 6. 降低药物的毒副作用降低药物的毒副作用 7. 消除药物不适宜的性质（如苦味），使病人容易接受消除药物不适宜的性质（如苦味），使病人容易接受52前药修饰的方法前药修饰的方法1形成酯基的前药修饰形成酯基的前药修饰 含有醇羟基、酚羟基或羧酸基团的药物含有醇羟基、酚羟基或羧酸基团的药物2形成酰胺的前药修饰形成酰胺的前药修饰 胺类、胺类、羧酸类羧酸类药物药物3形成亚胺或其它活性基团
33、的活性形成亚胺或其它活性基团的活性 结构中含有氨基或羰基的药物可以形成亚胺结构中含有氨基或羰基的药物可以形成亚胺羰基类羰基类可以形成可以形成Schiffs碱、肟、缩醛或缩酮等碱、肟、缩醛或缩酮等531. 提高药物的选择性提高药物的选择性 5-氨基水杨酸是溃疡性结肠炎的常用药，口服后，在小肠完全吸氨基水杨酸是溃疡性结肠炎的常用药，口服后，在小肠完全吸收，到达有效作用部位结肠的药量极少。做成前药收，到达有效作用部位结肠的药量极少。做成前药5-氨基水杨酰甘氨基水杨酰甘氨酸，在胃和小肠不易吸收，到结肠后被相应的水解酶催化水解，氨酸，在胃和小肠不易吸收，到结肠后被相应的水解酶催化水解，释放出释放出5-氨
34、基水杨酸。氨基水杨酸。 H2NC O O HO HH2NO HHNC O O HO5 5- -氨氨 基基 水水 杨杨 酸酸 5 5- -氨氨 基基 水水 杨杨 酰酰 甘甘 氨氨 酸酸542. 增加药物的稳定性增加药物的稳定性 前列腺素前列腺素E2的化学性质不稳定，做成前药，稳定性增加。的化学性质不稳定，做成前药，稳定性增加。OH OC O O HC H3H OH OC O O HC H3H OP G E 2缩缩 酮酮 前前 药药OO159553. 延长药物的作用时间延长药物的作用时间 氟奋乃静作用时间仅一天。制成癸酸酯可持续氟奋乃静作用时间仅一天。制成癸酸酯可持续24周，适用于需要周，适用于需
35、要长期用药及不合作的精神分裂症患者。长期用药及不合作的精神分裂症患者。SNC H2C H2C H2C CF3NNC H2C H2O HSNC H2C H2C H2C CF3NNC H2C H2O C O C9H19氟氟 奋奋 乃乃 静静氟氟 奋奋 乃乃 静静 葵葵 酸酸 酯酯564. 改善药物的吸收，改善药物的吸收，提高生物利用度提高生物利用度 又如：氨苄西林又如：氨苄西林 匹氨西林，仑氨西林（匹氨西林，仑氨西林（p33)p33)NC O O HHNC H3C O O HP hONC O O HHNC H3C O O C H2C H3PhO雷雷 米米 普普 利利 拉拉雷雷 米米 普普 利利57
36、5. 改善药物的溶解性改善药物的溶解性 扑热息痛，解热镇痛药，水溶性小，只能口服。扑热息痛，解热镇痛药，水溶性小，只能口服。 盐酸丙帕他莫，水溶性好，可制成注射剂。治疗手术疼痛和癌症疼盐酸丙帕他莫，水溶性好，可制成注射剂。治疗手术疼痛和癌症疼痛效果好。痛效果好。H ON H C O C H3ON H C O C H3COH2CNC2H5C2H5H C l盐盐 酸酸 丙丙 帕帕 他他 莫莫扑扑 热热 息息 痛痛586. 降低药物的毒副作用降低药物的毒副作用 减小对胃肠道制激性减小对胃肠道制激性 又如抗肿瘤药：美法仑又如抗肿瘤药：美法仑 氮甲氮甲 O C O C H3C O O HO C O C
37、H3COOC HC H2O C O (C H2)nC H3C H2O C O (C H2)nC H3A spirin 酯酯 类类 前前 药药597. 消除药物不适宜的性质（如苦味），使病人容易接受消除药物不适宜的性质（如苦味），使病人容易接受O2NCO HCN H C O C H C l2C H2O HHHO2NCO HCN H C O C H C l2C H2O C O (C H2)14C H3HH生生 成成 棕棕 榈榈 酸酸 酯酯 氯氯 霉霉 素素（ C hlo ram phenico l）无无 味味 氯氯 霉霉 素素60 四、软药和硬药四、软药和硬药 软药软药是一类本身具有治疗作用的药物
38、，在体内作用后，经预料是一类本身具有治疗作用的药物，在体内作用后，经预料的和可控制的代谢作用，转变成无活性和无毒性的化合物。的和可控制的代谢作用，转变成无活性和无毒性的化合物。 软药的设计可以减少药物的毒性代谢产物，提高治疗指数；可软药的设计可以减少药物的毒性代谢产物，提高治疗指数；可以避免体内产生活性的代谢产物；减少药物的相互作用；可以以避免体内产生活性的代谢产物；减少药物的相互作用；可以使药代动力学问题得到简化。使药代动力学问题得到简化。61软药的实例软药的实例(H3C )3NN (C H3)3十十 烃烃 季季 铵铵C H2C O O HC H2C O O H2H O C H2C H2N
39、(C H3)3+氯氯 琥琥 珀珀 胆胆 碱碱N (C H3)3OO(H3C )3NOO2B r2C l肌肌 松松 时时 间间 太太 长长软软 药药 ， 易易 代代 谢谢代代 谢谢62 硬药硬药是指是指在体内不能被代谢，直接从胆汁或者肾排泄的药物，或者在体内不能被代谢，直接从胆汁或者肾排泄的药物，或者是不易代谢，需经过多步氧化或其它反应而失活的药物。是不易代谢，需经过多步氧化或其它反应而失活的药物。 由于硬药不能发生代谢失活，因此很难从生物体内消除。由于硬药不能发生代谢失活，因此很难从生物体内消除。63硬药的实例硬药的实例 前列地尔，前列地尔，15羟基易在体内氧化成酮基而失活。羟基易在体内氧化成
40、酮基而失活。 将将C15羟基移到羟基移到C16，又引入甲基，使羟基成为叔羟基，不易受酶的影响而氧化，得到米又引入甲基，使羟基成为叔羟基，不易受酶的影响而氧化，得到米索前列醇。作用时间延长，而且口服有效。索前列醇。作用时间延长，而且口服有效。 OO C H3OC H3H OH3CO HOO HOC H3H OO H前前 列列 地地 尔尔 米米 索索 前前 列列 醇醇151664前药和软药的区别？前药和软药的区别？前药前药：本身无活性，代谢成母药发挥疗效。：本身无活性，代谢成母药发挥疗效。软药软药：本身有活性，代谢后失活，迅速排出：本身有活性，代谢后失活，迅速排出 提体外。提体外。65五、孪药（五
41、、孪药（Twin Drug Twin Drug ） 孪药孪药（twin drug）是指将两个相同或不同的先导化合物或药物）是指将两个相同或不同的先导化合物或药物经共价键连接，缀合成的新分子，在体内代谢生成以上两种药经共价键连接，缀合成的新分子，在体内代谢生成以上两种药物而产生协同作用，增强活性或产生新的药理活性，或者提高物而产生协同作用，增强活性或产生新的药理活性，或者提高作用的选择性。作用的选择性。 常常应用拼合原理进行孪药设计，经拼合原理设计的孪药，实常常应用拼合原理进行孪药设计，经拼合原理设计的孪药，实际上也是一种前药。际上也是一种前药。 66 阿司匹林阿司匹林对乙酰氨基酚的拼合对乙酰氨
42、基酚的拼合阿阿 司司 匹匹 林林扑扑 热热 息息 痛痛拼拼 合合酯酯 化化 物物口口 服服 对对 胃胃 无无 刺刺 激激体体 内内 酯酯 酶酶 水水 解解阿阿 司司 匹匹 林林扑扑 热热 息息 痛痛共共 同同 发发 挥挥 作作 用用相相 对对 于于 各各 自自 的的 给给 药药 剂剂 量量 都都 减减 少少两两 者者 的的 毒毒 副副 作作 用用 均均 降降 低低（ 贝贝 诺诺 酯酯 ）OOC H3OHNC H3OO贝贝 诺诺 酯酯67氨苄西林舒巴坦的拼合1271357NSHHONHOC H3C H3N H2NSHOH3CH3COOOOOO舒舒 他他 西西 林林氨氨 苄苄 西西 林林舒舒 巴巴 坦坦通通 过过 次次 甲甲 基基 拼拼 合合 双双 酯酯（ 舒舒 他他 西西 林林S Su ul lt t a am mi ic ci il ll li i n n) )口口 服服 吸吸 收收 良良 好好在在 作作 用用 部部 位位 分分 解解 出出舒舒 巴巴 坦坦 和和 氨氨 苄苄 西西 林林具具 有有 抗抗 菌菌 和和 抑抑 制制 - -内内 酰酰 胺胺 酶酶双双 重重 作作 用用
