1、1 第十七章第十七章病因研究与评价病因研究与评价2流行病学研究方法流行病学研究方法3前前 言言 有助于指导临床治疗有助于指导临床治疗 有助于预防与消灭疾病有助于预防与消灭疾病 对病因的探索需要多学科的综合研究对病因的探索需要多学科的综合研究 流行病学在病因研究中，起着重要的流行病学在病因研究中，起着重要的作用作用最终的病因的确定，必须由流行病学最终的病因的确定，必须由流行病学的实验研究结果来验证的实验研究结果来验证 4第一节第一节 病因的概念病因的概念第二节第二节 病因研究的主要方法病因研究的主要方法第三节第三节 病因的判断病因的判断5第一节第一节 病因的概念病因的概念 鬼神、上帝、天意鬼神、
2、上帝、天意人人金金木木水水火火土土气气人人活的传染物活的传染物人人病原物病原物环境环境宿主宿主生生物物社社会会物物质质机体机体迷信阶段迷信阶段朴素唯物主义朴素唯物主义生物学病因的萌芽生物学病因的萌芽轮状模式轮状模式三角模式三角模式一、病因概念的发展一、病因概念的发展Lilienfeld的病因定义的病因定义轻水所，多秃与瘿人，重水所，多足肿与腿瘸之人；甘水所，多好与美人；6二、现代流行病学的病因定义二、现代流行病学的病因定义 Lilienfeld： 那些能使人群发病概率升高的因素，就可认为是病因，其中某个或多个因素不存在时，人群疾病频率就会下降。 Lilienfeld AM.（1920-1984
3、1920-1984）约翰约翰. .霍普金斯大学霍普金斯大学 流行病学教授流行病学教授第一节第一节 病因的概念病因的概念7二、病因的分类二、病因的分类按作用程度按作用程度直接病因间接病因病因来源病因来源环境因素:自然环境和社会环境个人行为因素：吸烟、饮酒、不良饮食习惯卫生服务因素：抗生素滥用、公共卫生体系不健全遗传因素与疾病的逻辑关系与疾病的逻辑关系必要病因：导致某病发生必备的因素充分病因：当与某病发生相关的诸多因素同时存在时，必定导致该病发生。 （多因素的综合作用）8三、关于病因的几种假说三、关于病因的几种假说 关于致病因素如何导致人体发病是十分复杂的问题，由关于致病因素如何导致人体发病是十分
4、复杂的问题，由单一病因引起一种疾病，一种病因引起多种疾病，多种因单一病因引起一种疾病，一种病因引起多种疾病，多种因素引起一种疾病，几种因素引起多种疾病等素引起一种疾病，几种因素引起多种疾病等( (一一) )单一病因说单一病因说:19:19世纪生物医学时代，对传染病因世纪生物医学时代，对传染病因 果关系的假说果关系的假说( (二二) )多病因说多病因说病因协同作用病因协同作用几种因素同时具备才产生疾病反应几种因素同时具备才产生疾病反应因果关联引起某一疾病因果关联引起某一疾病( (三三) )多因多果说多因多果说: :多个病因与多个疾病相关联多个病因与多个疾病相关联9四、病因模型四、病因模型生态学模
5、型生态学模型 将机体与环境作为一个整体来考虑 分类 流行病学三角流行病学三角动因动因宿主宿主环境环境图图17-1 17-1 流行病学三角流行病学三角10 生生 物物 环环 境境遗传遗传内核内核 社社 会会 环环 境境宿主宿主 理理 化化 环环 境境 图图17-2 轮状模型轮状模型11 许多病因（危险因素）相互存在许多病因（危险因素）相互存在联系，串起来构成一条病因链，多个联系，串起来构成一条病因链，多个病因链交错联接起来就形成一张病因病因链交错联接起来就形成一张病因网，这就是病因网络模型网，这就是病因网络模型 。 病因网络模型病因网络模型12糙皮病病因网络模型糙皮病病因网络模型13第二节第二节
6、 病因研究的主要方法病因研究的主要方法一、病因学研究的基本步骤一、病因学研究的基本步骤 观察现象观察现象 提出假设提出假设 验证假设验证假设 导出结论导出结论14（一）观察现象（一）观察现象n应用描述性研究观察疾病在人群中发生发展的特点、规律以及与疾病发生可能有关的因素，为进一步深入研究提供线索。现况调查历史回顾性调查观察临床特殊病例特点疾病监测15（二）建立假设（二）建立假设求同法求同法求异法求异法共变法共变法排除法排除法类推法类推法161.1.求同法求同法（method of agreement） 如果多种不同情况与某种疾病的存在如果多种不同情况与某种疾病的存在有联系，而在这多种情况中均有
7、一个共有联系，而在这多种情况中均有一个共同的因素，则这个因素很可能为该病的同的因素，则这个因素很可能为该病的病因。病因。 如，放身科医生、铀矿工人，孕期接如，放身科医生、铀矿工人，孕期接受受X X线辐射的婴儿均为白血病的高发人线辐射的婴儿均为白血病的高发人群。群。 共同点：放射线共同点：放射线172.2.求异法（求异法（method of differencemethod of difference） 如果两组人群发病率有明显差异，而两组如果两组人群发病率有明显差异，而两组人群在某种因素上也有区别，则该因素很可人群在某种因素上也有区别，则该因素很可能是病因。能是病因。 如，察布查尔疾病如，察布
8、查尔疾病 锡伯族，维吾尔族和哈萨克族锡伯族，维吾尔族和哈萨克族 发病发病 均不发病均不发病 不同点：饮食习惯不同不同点：饮食习惯不同183.3.共变法共变法（method of concomitant variation） 当某个因素出现的频度或强度发生变化时，该当某个因素出现的频度或强度发生变化时，该病发生的频率与强度也变化，则该因素很可能是病发生的频率与强度也变化，则该因素很可能是该病的病因。该病的病因。 如如温州散发性脑炎的调查表明，这种散发性脑温州散发性脑炎的调查表明，这种散发性脑炎的发生率与该地咪唑类驱虫药驱虫净炎的发生率与该地咪唑类驱虫药驱虫净(TMS)(TMS)的销的销售情况一致
9、。因而提出这种驱虫药可能与这种脑售情况一致。因而提出这种驱虫药可能与这种脑炎有关。炎有关。194.4.排除法（排除法（method of residuesmethod of residues） 采用逐一排除的方法，在几个可疑因素中，采用逐一排除的方法，在几个可疑因素中，排除不可能的因素，再进行逻辑推论，有助排除不可能的因素，再进行逻辑推论，有助于形成病因假设。于形成病因假设。 例如，某学校发生一起以消化道症状为主例如，某学校发生一起以消化道症状为主要表现的疾病爆发，以学生中高发。要表现的疾病爆发，以学生中高发。 有两种可能原因：水源污染和食物污染有两种可能原因：水源污染和食物污染 一食堂就餐者
10、发病，二食堂就餐者未发病一食堂就餐者发病，二食堂就餐者未发病 可排除水源污染可排除水源污染205.5.类推法（类推法（method of analogymethod of analogy） 当一种疾病的分布与另外一种病因已清当一种疾病的分布与另外一种病因已清楚的疾病的分布相似时，则这两种可能有楚的疾病的分布相似时，则这两种可能有共同的病因。共同的病因。 如如克汀病与地方性甲状腺肿分布一致，克汀病与地方性甲状腺肿分布一致，从而推测该病的病因也是碘缺乏。再如非从而推测该病的病因也是碘缺乏。再如非洲的洲的BurkittBurkitt淋巴瘤的分布与黄热病的分布淋巴瘤的分布与黄热病的分布相一致，因而推测
11、相一致，因而推测BurkittBurkitt淋巴瘤可能也是淋巴瘤可能也是一种由埃及伊蚊传播的病毒性疾病。一种由埃及伊蚊传播的病毒性疾病。21（三）验证病因假设（三）验证病因假设n病例对照研究病例对照研究n队列研究队列研究n实验性研究实验性研究（四）导出结论（四）导出结论根据验证假设过程所得结论，运用综根据验证假设过程所得结论，运用综合分析方法，说明所提出的假设病因合分析方法，说明所提出的假设病因是否为真正的病因。是否为真正的病因。22病因研究步骤总结病因研究步骤总结分析性研究分析性研究描述性研究描述性研究病因推断病因推断验证病因假设验证病因假设提出病因线索提出病因线索形成病因假设形成病因假设推
12、断暴露和疾病推断暴露和疾病之间的因果关系之间的因果关系队列研究队列研究流行病学实验流行病学实验病例对照研究病例对照研究横断面研究横断面研究纵向研究纵向研究疾病监测疾病监测生态学研究生态学研究23二、流行病学研究病因的特点二、流行病学研究病因的特点n从群体出发，以分布为起点n用定量的方法，概率论的观点n多因性综合探讨疾病的病因n应用广泛24第三节第三节 病因的判断病因的判断一、事物间联系的种类一、事物间联系的种类二、因果关系判断步骤二、因果关系判断步骤三、评价因果联系的标准三、评价因果联系的标准25一、一、 联系与因果联系联系与因果联系 流行病学任务之一就是研究某暴露因与流行病学任务之一就是研究
13、某暴露因与疾病的原因联系（因果联系）。疾病的原因联系（因果联系）。 暴露因素与疾病是否有联系暴露因素与疾病是否有联系? ? 联系是流行病学的术语，是指两个变量联系是流行病学的术语，是指两个变量之间有密切的数量关系。之间有密切的数量关系。 联系需用统计学判断。联系需用统计学判断。26二、事物间联系的种类二、事物间联系的种类1.1.虚假联系虚假联系2.2.间接联系间接联系3.3.偶然联系偶然联系4.4.因果联系因果联系271.虚假的联系虚假的联系n虚假的联系是由研究过程中研究者虚假的联系是由研究过程中研究者有意或无意所造成的各种偏倚所引有意或无意所造成的各种偏倚所引起的。起的。n常见于研究设计的缺
14、陷、（不设对常见于研究设计的缺陷、（不设对照组或对照组不恰当），或调查方照组或对照组不恰当），或调查方法的错误等等，使实际上不存在的法的错误等等，使实际上不存在的联系表现出虚假关联来。联系表现出虚假关联来。282.间接的联系间接的联系n当两种疾病（当两种疾病（A A、B B）都与某因素（）都与某因素（C C）有联系，则这两种）有联系，则这两种疾病即存在统计学上的联系，这种联系称间接的联系（见疾病即存在统计学上的联系，这种联系称间接的联系（见图图4 4）。）。n如如白发发生率与年龄白发发生率与年龄有关，有关，胃癌发病率也随年龄而增加胃癌发病率也随年龄而增加，于是就出现于是就出现白发者比非白发者胃
15、癌的发病率高白发者比非白发者胃癌的发病率高，并且有统，并且有统计学显著性意义。但是，白发与胃癌计学显著性意义。但是，白发与胃癌并非因果联系并非因果联系，治疗，治疗白发不会白发不会减少胃癌减少胃癌的发病率。再如的发病率。再如冠心病与肺癌都与吸烟冠心病与肺癌都与吸烟有关，于是有关，于是冠心病与肺癌的发病率冠心病与肺癌的发病率也出现了相关。也出现了相关。 直接联系 C 间接联系 B 图 4 间接联系示意 A293.偶然联系偶然联系 由于病因假设不对，设计不合理，使毫不由于病因假设不对，设计不合理，使毫不相干的事物发生联系。相干的事物发生联系。 如：古书中说如：古书中说“蛙鸣而燕至蛙鸣而燕至”，两者本
16、毫，两者本毫不相干，由于观察比较发生联系不相干，由于观察比较发生联系。 304.因果联系因果联系 指某因素是某病的真正病因。指某因素是某病的真正病因。因果联系因果联系必必须是在须是在有统计学联系有统计学联系的基础上，的基础上，排除排除虚假虚假联系、间接联系和偶然联系联系、间接联系和偶然联系，并依据评价，并依据评价因果联系的标准做出综合判定。因果联系的标准做出综合判定。31有统计关联否有统计关联否有偏倚否有偏倚否导出结论导出结论三、因果关系判断步骤三、因果关系判断步骤提出假设提出假设排除偶然排除偶然排除虚假和排除虚假和间接关联间接关联病因判断病因判断标准标准E与与D32四、评价因果联系的标准四、
17、评价因果联系的标准联系强度；联系强度；联系的时间性；联系的时间性；联系的特异性；联系的特异性；联系的一致性；联系的一致性；剂量剂量- -反应关系反应关系分布的一致性；分布的一致性； 实验证据；实验证据；联系的合理性。联系的合理性。331、联系强度、联系强度 联系强度联系强度（strength of associationstrength of association）以）以RRRR值或值或OROR值来测量。值来测量。 一般而言，关联的强度越大，该关联存在因一般而言，关联的强度越大，该关联存在因果关系的可能性就越大，偏倚所致的可能性就越果关系的可能性就越大，偏倚所致的可能性就越小。若小。若RRR
18、R3 3或或RR0.3RR0.3时，则暴露因素与疾病的时，则暴露因素与疾病的联系就不大可能完全由偏倚所致；若联系就不大可能完全由偏倚所致；若RRRR1010或或RR0.1RR0.1，则暴露因素与疾病的联系就由偏倚所，则暴露因素与疾病的联系就由偏倚所致的可能极小。致的可能极小。342 2、联系的时间性、联系的时间性 关联的时间性关联的时间性 (temporality of association) 有因才有果，有因才有果，“因因”一定一定先于先于“果果”，因必先于果，致病可疑因，因必先于果，致病可疑因素应出现在前，发病、死亡在后，这是素应出现在前，发病、死亡在后，这是因果关系推断成立的惟一必要条
19、件。因果关系推断成立的惟一必要条件。35注意事项注意事项 当当因素与结局因素与结局的时间顺序关系判的时间顺序关系判定定有困难或不明确有困难或不明确时，时，推断其因果推断其因果关系应慎重从事关系应慎重从事。363 3、联系的特异性、联系的特异性n如果某因素仅与某病有关，这种因素与疾病如果某因素仅与某病有关，这种因素与疾病的特异关系称联系的特异性。这种情况在传的特异关系称联系的特异性。这种情况在传染病与职业病中比较明显。染病与职业病中比较明显。n联系的特异性所包含的另一个意思是某因素联系的特异性所包含的另一个意思是某因素与某病的联系只是引起该病某些型别的高发与某病的联系只是引起该病某些型别的高发或
20、是在特定时间的暴露才导致疾病发生。或是在特定时间的暴露才导致疾病发生。n例如：吸烟只引起肺癌中的支气管鳞状上皮例如：吸烟只引起肺癌中的支气管鳞状上皮细胞癌，而与肺部腺癌无关联细胞癌，而与肺部腺癌无关联374 4、联系的一致性、联系的一致性 联系的一致性联系的一致性 (consistency of (consistency of association)association)某因素与某病的关联在某因素与某病的关联在不不同的人群、不同的地区和不同的时间重同的人群、不同的地区和不同的时间重复研究复研究，或，或应用不同的设计方案均得到应用不同的设计方案均得到一致结果一致结果，这在确定因果关系上是非常
21、，这在确定因果关系上是非常重要的，因为重要的，因为所有研究得出同样错误的所有研究得出同样错误的可能性极小可能性极小。38实例实例吸烟与肺癌关系的研究吸烟与肺癌关系的研究 吸烟与肺癌的关联，不同国家吸烟与肺癌的关联，不同国家的研究人员在的研究人员在2929次次病例对照研究中病例对照研究中2828次次获得吸烟是肺癌重要危险因素获得吸烟是肺癌重要危险因素的一致结论，在的一致结论，在7 7次著名的队列研次著名的队列研究究中均得出同样的一致结论。中均得出同样的一致结论。395 5、剂量、剂量- -反应关系反应关系 如果所研究的因素可以定量，随着该因素如果所研究的因素可以定量，随着该因素量的变化人群中某病
22、发生的频率也相应变量的变化人群中某病发生的频率也相应变化，则称该因素与疾病间存在剂量化，则称该因素与疾病间存在剂量- -反应关反应关系，例如：每日平均吸烟量越大，肺癌的系，例如：每日平均吸烟量越大，肺癌的发生概率也就越大，且戒烟时间越长，死发生概率也就越大，且戒烟时间越长，死于肺癌的概率越小。于肺癌的概率越小。406 6、分布的一致性、分布的一致性 所研究疾病的时间、地区分布应与假设所研究疾病的时间、地区分布应与假设病因的分布基本一致，才可能是因果联病因的分布基本一致，才可能是因果联系。否则，因果联系不成立。系。否则，因果联系不成立。n例如：传播疟疾的按蚊地区分布与疟疾患者的地区例如：传播疟疾
23、的按蚊地区分布与疟疾患者的地区分布基本一致。分布基本一致。417 7、实验证据、实验证据 实验证据实验证据 (experimental evidence)(experimental evidence)即即观察到的两事件之间的联系可得到实验流观察到的两事件之间的联系可得到实验流行病学或实验室研究的支持。行病学或实验室研究的支持。 42实例实例（1 1）存在实验室证据支持）存在实验室证据支持 病例对照研究发现进食霉变花生与肝癌存在关联。同时在实验室研究中从霉变花生分离到黄曲霉毒素B1，而实验室研究表明黄曲霉毒素B1具有强致癌性。这就有助于论证食霉变花生与肝癌发病的因果关系。（2 2）对某可疑因素干
24、预后研究疾病的发）对某可疑因素干预后研究疾病的发病率下降病率下降 戒烟后肺癌死亡率下降。高血压病人减少食盐摄入量（每天少于5克）后，血压就下降，恢复平时摄入量（每天大于10克），血压值又回升。438 8、联系的合理性、联系的合理性 关联的合理性关联的合理性(plausibility of (plausibility of association)association)即医学上言之有理，对于关即医学上言之有理，对于关联的解释与理论知识不矛盾，该关联与疾联的解释与理论知识不矛盾，该关联与疾病的自然史、生物学、实验室发现、作用病的自然史、生物学、实验室发现、作用机制等其它理论知识或证据相符，则为因
25、机制等其它理论知识或证据相符，则为因果关系的可能性就大一些。果关系的可能性就大一些。44实例实例（1 1）食用鱼露）食用鱼露( (虾油虾油) )与长乐胃癌关系的病例与长乐胃癌关系的病例对照研究对照研究 病例对照研究发现食用鱼露与长乐胃癌存在强联系。后病例对照研究发现食用鱼露与长乐胃癌存在强联系。后来实验研究发现鱼露含有亚硝胺且具有致突变、致畸和致来实验研究发现鱼露含有亚硝胺且具有致突变、致畸和致癌作用，因此，食用鱼露导致长乐胃癌就言之有理了。癌作用，因此，食用鱼露导致长乐胃癌就言之有理了。（2 2）吸烟与肺癌关系的病例对照研究）吸烟与肺癌关系的病例对照研究 病例对照研究发现吸烟与肺癌存在强联系
26、。由于曾经在病例对照研究发现吸烟与肺癌存在强联系。由于曾经在香烟的烟或焦油里证实有苯并芘、砷及一氧化碳等多种化香烟的烟或焦油里证实有苯并芘、砷及一氧化碳等多种化学致癌物，因此，吸烟致肺癌是言之有理的。学致癌物，因此，吸烟致肺癌是言之有理的。45 对确定某种联系是否为病因，对确定某种联系是否为病因，目前尚无完全可靠的标准。病因推目前尚无完全可靠的标准。病因推导通常是推测的过程，且必须根据导通常是推测的过程，且必须根据现有的资料证据做出判断。现有的资料证据做出判断。 正确的时间顺序是必需的，其正确的时间顺序是必需的，其次应当给关联的强度、合理性和可次应当给关联的强度、合理性和可重复性以最大的权重。
27、重复性以最大的权重。46四、病因研究与疾病预防四、病因研究与疾病预防n病因明确是疾病防治的必要条件n病因研究过程中就可对疾病进行预防 饮水污染 霍乱病原体 霍乱 注射器污染 HBV 黄疸n疾病防治是验证病因的有效手段n病因研究推动疾病防治措施的探讨47实例分析实例分析 不明原因脑炎病因流行病学研究不明原因脑炎病因流行病学研究48观察现象观察现象20世纪70年代，我国出现了一类不明原因的脑炎，其临床表现不同于那些病因明确、表现典型的病毒性脑炎。病例遍布全国各地，散在了生，病例数逐年增多，至1986年全国报告病例数已逾2万。临床特征：临床特征：急性或亚急性起病首发症状为头昏、乏力、呆滞、头痛、少数
28、伴有发热早期精神障碍突出进展期有失语、脑神经麻痹、偏瘫或双侧瘫、双侧病理征(+)、平衡共济失调、癫痫发作早期脑电图呈中度至高度弥漫性异常脑脊液半数正常，或压力增高，轻度炎性改变伴有IgG增高脑CT异常率85%以上49描述性分析描述性分析（一）时间分布（一）时间分布有两个发病高峰年段，分别是19771982和1985199019831984年有一个发病低谷（二）人群分布（二）人群分布15-44岁的病例占总病例的91.1%；发病与性别、职业无关。（三）地区分布（三）地区分布市区、郊区和农村均有散发，未见区域性流行，无家庭内传播。70年代末，浙江医科大学朱雏等首先报告2例“脑炎”病人病前服用过驱虫净
29、(四咪唑，TMS);随后郑荣远等对温州的病例作了系列分析，发现病前相关事件的暴露率分别为：服驱虫药47.3%,病毒感染22.8%，毒物接触5.7%，精神刺激4.9%.50建立假设建立假设服驱虫药服驱虫药病毒感染病毒感染毒物接触毒物接触精神刺激精神刺激51n验证假设验证假设 （一）病例对照研究结果（一）病例对照研究结果52n1988年58月，在浙江省南部农村选定10个乡为调查区域，其中六个乡进行肠道寄生虫病普查普治，给自愿接受驱蛔治疗者分发左旋咪唑（LSM），将接受治疗的10911人列为暴露组，未接受治疗的37990人列为非暴露组，另外4个邻近乡的43445人列为第二非暴露组。追踪观察三个月，各组脑炎发病情况为准实验研究验证假设准实验研究验证假设531976 1978 1980 1982 1984 1986 198854时间顺序:先暴露后发病关联强度：OR=7.25重复性：不同研究者，不同设计方案结果 均一致。分布一致:结论：该散发性脑炎由服用TMS和LSM有关因果推断因果推断55小小 结结1.1.掌握病因的概念掌握病因的概念2.2.掌握病因评价标准掌握病因评价标准
